肠道病毒71型病毒学及致病机制研究进展

·综 述·
肠道病毒７１型病毒学及致病机制研究进展＊
毛 莉 ห้องสมุดไป่ตู้ 综 述 ；章 幼 奕 审 校
（南 通 大 学 附 属 南 通 第 三 医 院 感 染 病 科 ，南 通 ２２６００６）
摘要：肠道病毒７１型（ｅｎｔｅｒｏｖｉｒｕｓ ７１，ＥＶ７１）属小 ＲＮＡ 病毒科、肠道 病 毒 属 Ａ 组，是 一 种 新 型 嗜 神 经 组 织 性 肠 道 病 毒 。 ＥＶ７１引起的重症手足口病患儿病情进展迅速，若未及时治疗可 并 发 脑 干 脑 炎、致 死 性 肺 出 血 和 肺 水 肿，危 及 患 儿 生 命。 本文就 ＥＶ７１的病毒学特性、致病机制及检测方法对重症手足 口 病 的 早 期 诊 断 及 其 并 发 症 的 预 防 治 疗 研 究 进 展 作 一 综 述。 关 键 词 ：手 足 口 病 ；肠 道 病 毒 ７１ 型 ；病 毒 学 特 性
２０１３，２８（４）：５８３－５９３． ［１１］ 伍敏，刘必成．慢性肾 脏 病 血 管 钙 化 机 制 的 研 究 进 展 ［Ｊ］．中 华
医 学 杂 志 ，２０１３，９３（３４）：１－３． ［１２］ Ｒａｎｇｒｅｚ ＡＹ，ＭＢａｙａ－Ｍｏｕｔｏｕｌａ Ｅ，Ｍｅｔｚｉｎｇｅｒ－Ｌｅ Ｍｅｕｔｈ Ｖ，ｅｔ
中 华 实 用 诊 断 与 治 疗 杂 志 ２０１４ 年 １１ 月 第 ２８ 卷 第 １１ 期 Ｊ Ｃｈｉｎ Ｐｒａｃｔ Ｄｉａｇｎ Ｔｈｅｒ，Ｎｏｖｅｍｂｅｒ ２０１４，Ｖｏｌ．２８，Ｎｏ．１１
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ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１，２６（６）：１９４８－ １９５５． ［７］ Ｖｏｏｒｍｏｌｅｎ Ｎ， Ｎｏｏｒｄｚｉｊ Ｍ，Ｇｒｏｏｔｅｎｄｏｒｓｔ ＤＣ，ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ ｐｌａｓｍａ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｓ ａ ｒｉｓｋ ｆａｃｔｏｒ ｆｏｒ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｏｒｔａｌｉｔｙ ｉｎ ｐｒｅ－ｄｉａｌｙｓｉｓ ｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ， ２００７，２２（１０）：２９０９－２９１６． ［８］ Ｃｈｕｅ ＣＤ，Ｅｄｗａｒｄｓ ＮＣ，Ｄａｖｉｓ ＬＪ，ｅｔ ａｌ．Ｓｅｒｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｕｌｓｅ ｗａｖｅ ｖｅｌｏｃｉｔｙ ｐｒｅｄｉｃｔｓ ｄｅｃｌｉｎｅ ｉｎ ｒｅｎａｌ ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅａｒｌｙ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］． Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１１，２６（８）：２５７６－２５８２． ［９］ Ｓｅｋｉｇｕｃｈｉ Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ Ａ，Ａｓａｎｏ Ｓ，ｅｔ ａｌ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｏｖｅｒｌｏａｄ ｉｎｄｕｃｅｓ ｐｏｄｏｃｙｔｅ ｉｎｊｕｒｙ ｖｉａ ｔｙｐｅ Ⅲ Ｎａ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｒｅｎａｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ，２０１１，３００（４）： Ｆ８４８－８５６． ［１０］ Ｓｈｒｏｆｆ Ｒ．Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｓ ａ ｖａｓｃｕｌａｒ ｔｏｘｉｎ［Ｊ］．Ｐｅｄｉａｔｒ Ｎｅｐｈｒｏｌ，
ｄｏｉ：１０．１３５０７／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－３４７４．２０１４．１１．００２ ＊ 基 金 项 目 ：江 苏 省 预 防 医 学 科 学 研 究 课 题 （Ｙ２０１２０７６）。 通 讯 作 者 ：章 幼 奕 ，Ｅ－ｍａｉｌ：ｙｏｕｙｉｚｈａｎｇ＠ｈｏｔｍａｉｌ．ｃｏｍ。
性 脑 膜 炎 、病 毒 性 脑 炎 、急 性 弛 缓 性 麻 痹 、脑 干 脑 炎 等 ， 个 别 重 症 患 者 病 情 进 展 快 ，出 现 神 经 源 性 肺 水 肿 、肺 出 血、呼 吸 循 环 衰 竭 等 并 发 症 导 致 死 亡 。 ［１］ 本 文 就 ＥＶ７１的病毒学 特 性、致 病 机 制 及 检 测 方 法 对 重 症 手 足口病的早期诊断及其并发症的预防治疗研究进展综 述如下。 １ ＥＶ７１ 病 毒 生 物 学 特 性
单股正链 ＲＮＡ，全长约为 ７．４ｋｂ，仅 由 １ 个 开 放 读 码 框 构 成 ，编 码 ２ １９４ 个 氨 基 酸 的 多 聚 蛋 白 ，可 进 一 步 水 解 为 Ｐ１、Ｐ２和 Ｐ３ ３个前体蛋白，Ｐ１蛋白水解为 ＶＰ１、 ＶＰ２、ＶＰ３和 ＶＰ４ 这 ４ 种 外 壳 蛋 白，４ 种 衣 壳 蛋 白 形 成五聚体 结 构。 人 类 是 肠 道 病 毒 唯 一 已 知 的 自 然 宿 主［２］。ＥＶ７１病毒复制周 期 与 其 他 肠 道 病 毒 如 脊 髓 灰 质炎病毒相似。病毒进入易感宿主细胞依赖于特异性 受体。清道夫受体 Ｂ２ 和 人 类 Ｐ－选 择 素 糖 蛋 白 配 体－１ 已被证实为 宿 主 细 胞 ＥＶ７１ 受 体 。 ［３］ 在 感 染 初 期，病 毒颗粒附着 于 宿 主 细 胞 的 特 异 性 受 体，将 病 毒 ＲＮＡ 释放到宿主细胞的细胞质 中。 病 毒 ＲＮＡ 具 有 一 个 内 部核糖体 进 入 位 点 和 多 聚 腺 苷 酸 聚 合 尾。 一 旦 病 毒 ＲＮＡ 进 入 宿 主 细 胞，受 核 糖 体 进 入 位 点 调 控，作 为 ｍＲＮＡ 通过一 个 独 立 的 机 制 进 行 翻 译 。 ［３］ 此 时 一 个 独立的大多肽最先被合成，通过病毒蛋白酶 ２Ａ、３Ｃ 介 导迅速裂解为成熟的结构和非结构蛋白。细胞核中存 在大量 ｍＲＮＡ（ｈｎＲＮＡ Ａ１），可 与 ＥＶ７１ 的 内 部 核 糖 体进入核糖体位点 交 互 作 用，调 节 病 毒 复 制。 核 糖 体 进入位 点 则 可 调 节 病 毒 ｍＲＮＡ 复 制 和 肠 道 病 毒 增 殖［４］。病毒 ＲＮＡ 基 因 组 不 仅 用 于 病 毒 ｍＲＮＡ 蛋 白 质的翻译，也可通过病毒编码 ＲＮＡ 依赖的 ＲＮＡ 聚合 酶作为复制模板，ＲＮＡ 聚 合 酶 也 称 为 ３Ｄ 蛋 白。 病 毒 ＲＮＡ 的复制发生在 受 感 染 细 胞 的 细 胞 质 囊 泡 膜 结 构 内。不同于３Ｄ 蛋白，２Ｃ 蛋 白 在 人 类 肠 道 病 毒 中 处 于 高度保守，被证实作 为 病 毒 复 制 的 一 部 分 在 细 胞 质 囊 泡膜内合成 。 ［４］ 正链病毒 ＲＮＡ 复 制 出 来 的 后 代 被 病 毒衣壳蛋白包裹形成一个新的感染病毒颗粒。最终通 过２Ａ 和３Ｃ（特 异 性 蛋 白 水 解 酶）蛋 白 启 动 细 胞 凋 亡 通路，裂解被感染 的 细 胞。 新 产 生 的 病 毒 颗 粒 通 过 裂 解细胞被释放出来。 ２ ＥＶ７１ 病 毒 致 病 机 制 ２．１ ＥＶ７１病毒的病理生理学特点 ＥＶ７１病毒主要 通过粪－口途径传 播，也 可 通 过 接 触 病 毒 进 行 传 播，如 口腔分泌物、泡状液 体、表 面 污 染 物 和 呼 吸 道 飞 沫 等。 ＥＶ７１病毒进入机体后首 先 在 小 肠 远 端 形 成 原 发 感 染 灶 ，病 毒 侵 入 肠 壁 固 有 层 集 合 淋 巴 结 后 大 量 复 制 ，约 第 ３天即有少量病毒进入血流进行播散，即“局 部 病 毒 血 症 ”，遍 及 网 状 内 皮 系 统 和 其 他 靶 组 织 。 多 数 感 染 者 由 于机体免疫防御机制可控制病毒感染而使病毒在体内 播散停止，成为无 症 状 感 染。 少 数 感 染 者 病 毒 在 网 状 内皮系统（肝、脾、骨髓 和 淋 巴 结）中 继 续 复 制，约 在 第 ５天出现持续性重度病毒血症，大量病 毒 播 散 至 脑 膜、 脑、脊髓、心脏、皮肤、黏 膜 等 靶 组 织 并 继 续 复 制，引 发 炎症性病变，成为“全 身 病 毒 血 症”患 者。 其 中 多 数 患 者亦可在自身免疫防 御 机 制 作 用 下 迅 速 中 止 “全 身 病
ａｌ．Ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ｔｈｅ ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅｌｌｓ：ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｔｈｅ ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｍｉＲ－２２３ ［Ｊ］．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１２，７（１０）：ｅ４７８０７． ［１３］ Ｃｉｃｅｒｉ Ｐ，Ｅｌｌｉ Ｆ，Ｂｒｅｎｎａ Ｉ，ｅｔ ａｌ．Ｌａｎｔｈａｎｕｍ ｐｒｅｖｅｎｔｓ ｈｉｇｈ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ－ｉｎｄｕｃｅｄ ｖａｓｃｕｌａｒ ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｂｙ ｐｒｅｓｅｒｖｉｎｇ ｖａｓｃｕｌａｒ ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｌｉｎｅａｇｅ ｍａｒｋｅｒｓ［Ｊ］．Ｃａｌｃｉｆ Ｔｉｓｓｕｅ Ｉｎｔ，２０１３，９２ （６）：５２１－５３０． ［１４］ Ｂｕｒｇｅｒ Ｄ， Ｌｅｖｉｎ Ａ． “Ｓｈｅｄｄｉｎｇ”ｌｉｇｈｔ ｏｎ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ
ｈｙｐｅｒｐｈｏｓｐｈａｔｅｍｉｃ ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｔ，２０１３， ８３（２）：１８７－１８９． ［１５］ 丁士新，曹慧霞，闫磊，等．慢性肾病成 纤 维 细 胞 生 长 因 子－２３与 左 心 室 肥 大 关 系 研 究 ［Ｊ］．中 华 实 用 诊 断 与 治 疗 杂 志，２０１１，２５ （６）：６１６－６１８． ［１６］ Ｓｉｌｖｅｒ Ｊ， Ｎａｖｅｈ－Ｍａｎｙ Ｔ． ＦＧＦ－２３ ａｎｄ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ｈｙｐｅｒｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄｉｓｍ ｉｎ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１３，９（１１）：６４１－６４９． ［１７］ Ｍａｃ Ｗａｙ Ｆ，Ｌｅｓｓａｒｄ Ｍ，Ｌａｆａｇｅ－Ｐｒｏｕｓｔ ＭＨ．Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ－ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ ｂｏｎｅ ｄｉｓｏｒｄｅｒ［Ｊ］．Ｊｏｉｎｔ Ｂｏｎｅ Ｓｐｉｎｅ，２０１２，７９（６）：５４４－５４９． ［１８］ Ｚｈａｎｇ Ｑ，Ｑｉｕ Ｊ，Ｌｉ Ｈ，ｅｔ ａｌ．Ｃｙｃｌｏｏｘｙｇｅｎａｓｅ ２ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｐａｒａｔｈｙｒｏｉｄ ｈｙｐｅｒｐｌａｓｉａ ｉｎ ＥＳＲＤ［Ｊ］．Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ，２０１１， ２２（４）：６６４－６７２． ［１９］ Ｌａｕ ＷＬ，Ｌｉｎｎｅｓ Ｍ，Ｃｈｕ ＥＹ，ｅｔ ａｌ．Ｈｉｇｈ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｆｅｅｄｉｎｇ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｍｉｎｅｒａｌ ａｎｄ ｂｏｎｅ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｉｅｓ ｉｎ ｍｉｃｅ ｗｉｔｈ ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｄｉａｌ Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ，２０１３，２８（１）：６２－ ６９． ［２０］ 刘利，马玉英，刘南方．低钙透析液 对 钙 磷 代 谢 及 甲 状 旁 腺 素 的 影 响 ［Ｊ］．中 华 实 用 诊 断 与 治 疗 杂 志 ，２００８，２２（１２）：１６７４－３４７４． ［２１］ Ｏｈｎｉｓｈｉ Ｍ，Ｒａｚｚａｑｕｅ ＭＳ．Ｄｉｅｔａｒｙ ａｎｄ ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｆｏｒ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ａｃｃｅｌｅｒａｔｉｎｇ ｍａｍｍａｌｉａｎ ａｇｉｎｇ［Ｊ］．ＦＡＳＥＢ Ｊ，２０１０，２４（９）：３５６２－３５７１． ［２２］ Ｊｉｎ Ｈ， Ｘｕ ＣＸ，Ｌｉｍ ＨＴ，ｅｔ ａｌ． Ｈｉｇｈ ｄｉｅｔａｒｙ ｉｎｏｒｇａｎｉｃ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｉｎｃｒｅａｓｅｓ ｌｕｎｇ ｔｕｍｏｒｉｇｅｎｅｓｉｓ ａｎｄ ａｌｔｅｒｓ Ａｋｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｒｉｔ Ｃａｒｅ Ｍｅｄ，２００９，１７９（１）：５９－６８． 收 稿 日 期 ：２０１４－０５－１２ 修 回 日 期 ：２０１４－０８－０７ 本 文 编 辑 ：王 君 秋