药物对神经系统毒性

5、神经元再生能力差
·一般认为成人的神经元不再进行细胞分 裂；
·功能的恢复依赖于受损神经分支的再生 长和存活细胞的再连接。
6、轴突的再生能力
·中枢神经系统中，受外源性化学物质 损害的轴突再生效果很差；
·外周神经系统中，轴突的再生也非常 缓慢，且再生后功能也不完全。
7、长神经干的再生需要较长时间 修复需要轴浆运输，需要较长时间
第二节 神经毒性作用机制
突触的传递过程
（1）抵达的动作电位引起突触前膜释放神经递质； （2）递质与突触后膜受体结合； （3）化学信号输入，变成电信号或调解其他化学过程 （突触后过程）。
突触是神经毒作用的靶位点；受损伤后有代偿 （受体数目和酶活性）。
一、神经递质和神经毒性
脑内的主要神经递质
（一）神经递质代谢的改变 • 可卡因：抑制突触前膜摄取单胺类神经递质的酶，增加 突触间隙多巴胺/去甲肾上腺素的浓度引起中毒。
·神经系统新陈代谢快； 重量占体重的2.5%、 耗氧量占 20%、 供血量占15%
·神经系统不仅受外源化合物的直接作用， 也因缺氧、缺血和低血糖而间接受损。
4、基本的生命活性物质常是 神经毒作用的靶部位
·递质的前体 ·合成酶 ·储存囊泡 ·摄取及释放递 质的相关因子 ·受体 ·递质的灭活和 降解酶 ·递质分解产物
传出神经
成
运动神经系统 （支配
骨骼肌）
植物神经系统
（支配平滑肌、 心脏、腺体）
交感神经
副交感神经
神经系统的细胞组成
神经细胞（神经元） 神经胶质细胞
• 神经细胞体
•星型胶质细胞
• 神经突起（轴突和树突） •少突胶质细胞
•小胶质细胞
•雪旺氏细胞
靶部位
星型胶质细胞
神经元
少突胶质细胞
神经系统的信息传导机制
·突触 ·神经递质 ·受体 ·细胞内信号传递
靶分子
一、神经毒性及神经毒理学
神经毒性：外源化合物引起神经系统功能和结构损伤的能力
神经毒理学：神经科学和毒理学的交叉学科。主要研究外 源化合物对神经系统作用引起的功能性或器质性损害、损 害类型和特点、损害作用机制
铅
甲基汞
饮酒
海洛因
二、神经损害的特点
G蛋白介导的受体
G蛋白（G protein）：在细胞内信号传导途径中起着重要 作用的GTP结合蛋白，由α ，β ，γ 三个不同亚基组成。 G蛋白系统是许多信号传递途径的中心环节，是众多药物和 毒素攻击的靶位点。市面上的很多药物，如克敏能 （Claritin）和百忧解（Prozac），以及大量滥用的毒品： 可卡因，海洛因，大麻等，通过与G蛋白偶联进入细胞发挥 其药性。
直捷通路：受体→G蛋白→离子通道 •乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道
离子通道偶连的门控受体
•存在于神经细胞和其他可兴奋细胞间的突触信号传递， 神经递质通过与受体的结合而改变通道蛋白的构型， 导致离子通道的开或关，改变细胞膜的离子通透性， 把胞外化学信号转换为电信号。
如烟碱样乙酰胆碱受体(nAchR)、γ-氨基丁酸受体 (GABAR)和甘氨酸受体等。
烟碱性乙酰胆碱受体
中枢神经的受体和离子通道 及相应的传导机制
第五章 药物对神经系统的毒性
第一节 概述
• 神经系统的功能： 1、接受外界环境刺激，并作出相应的反应； 2、协调机体的神经行为活动； 3、调节其他器官系统的活动。
• 神经系统的损伤是许多毒物或药物的中毒表现之一。
神
脑
脊髓
中枢神经系统
经
系
脑神经（12对））
脊髓神经（31对）
统 的
外周神经系统
组
传入神经
天然毒素常见的有： （1）动物毒素
眼镜蛇毒素(cobratoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
银环蛇毒素(bungarotoxin): N型乙酰胆碱受体阻滞剂
河豚毒素(tetrodotoxin): 钠通道阻断剂 石房蛤毒素(saxitoxin): 钠通道阻断剂 蛙毒素(batrachotoxin): 钠通道阻断剂
三、神经毒物（药物）
影响神经系统的药物，主要的有：
（1）麻醉药： 乙醚、氟烷、氯胺酮、硫喷妥纳、 普鲁卡因； （2）中枢神经兴奋药：苯丙胺、戊四氮、士的 宁； （3）中枢神经抑制药：巴比妥类、水合氯醛、 安眠酮、利眠宁、安定；
（4）抗癫痫药：苯妥英钠、扑痫酮； （5）抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、 丙咪嗪、三氟拉嗪、异唑肼、碳酸锂； （6）镇痛药：吗啡、哌替啶； （7）致幻药： （8）自主神经系统药：乙酰胆碱、毒扁豆碱、烟碱、阿托 品、琥珀胆碱、筒剑毒、肾上腺素、去甲肾上腺素、普乃 洛尔 （9）其他：长春碱、异烟肼、利血平、奎尼丁、地高辛、 水杨酸等
（2）植物毒素: 曼陀罗、莨菪、天仙子、乌头、 木薯、苦杏仁、箭毒；
（3）真蕈毒素： 毒伞、白毒伞、毒蝇伞、
（4）细菌毒素 肉毒杆菌毒素（botulism toxin）： 抑制神经肌肉接头处突触前膜释放乙酰胆碱。
纯化结晶的肉毒毒素1mg能杀死2亿只小鼠 。
破伤风毒素（tetanus toxin） ： 阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。
去甲肾上腺素 可卡因或 安非他明
多巴胺
（二）干扰神经递质的储存和/或释放 • 利血平：干扰储存→递质耗竭 • 麻黄碱：促进递质释放（奥委会禁止兴奋剂） •肉毒杆菌毒素：抑制神经肌肉接头处突触前膜释 放乙酰胆碱。 •破伤风毒素：阻断抑制性神经元释放氨基酸递质。
二、受体与神经毒性
中枢神经递质的受体有四种： （1）G蛋白介导的受体； （2）离子通道偶连的门控受体； （3）别构位点电压门控受体； （4）细胞内甾体受体；
G蛋白介导的受体
1、直捷通路：受体→G蛋白→离子通道
•乙酰胆碱M受体→G蛋白→钾离子通道 • GABHale Waihona Puke BaiduB受体→G蛋白→钾离子通道
2、G蛋白活化酶第二信使通路：
• 去甲肾上腺素b受体→Gs蛋白→cAMP • 阿片受体→Gi/o蛋白→cAMP • 受体→G蛋白→磷脂酶C →DAG/IP3 →蛋 白激酶C/钙离子
1、受损表现出现早
临床表现有： ·综合功能紊乱：精神活动和行为异常；
·传导功能紊乱：感觉过敏或迟钝、 麻痹、运动失调、 异常姿态、异常动作；
2、发育中的神经系统对某些类型的损伤非常 敏感；
·神经毒性可发生在生命周期中的任何阶段；
·对发育中神经系统的损害，后果可能在发育 成熟以后才表现出来。
3、直接和间接损害