ACS合并慢性肾功能不全时血栓风险及抗凝药物

0.05
血栓风险
出血风险
目前临床应用的抗凝药物
➢间接凝血酶抑制剂（肝素类药物）
– 普通肝素 – 低分子量肝素 – 戊糖
➢直接凝血酶抑制剂
– 胃肠外
• 比伐卢定 • 阿加曲班
– 口服
• 达比加群
➢直接Ⅹ抑制剂
– 利伐沙班
肝素类的作用机制及特点
肝素与凝血因子的作用
• AT-III结合
催化灭活含丝氨酸基团凝血因子IIa、IXa、Xa、Ⅺa 和 XIIa 。
• 肝素对血管内皮的作用．
促进内皮细胞释放TFPI 灭活 组织因子+VIIa复合物 增加内皮细胞表面负电性，抑制血小板及凝血因子的聚集
• 肝素辅助因子II结合
直接催化灭活IIa因子，此效应需要高浓度的肝素,对 X a无作用
肝素作用机制
REFERENCE
肝素的清除机制
➢ UFH清除机制 ✓ 饱和机制：经与内皮细胞结合后由网状内皮系统清除 ✓ 不饱和机制：部分由肾脏排出 ✓ 两种机制对UFH都很重要
Enoxaparin
0.08
0.06
Cumulative Hazard
0.04
Fondaparinux
HR 0.812 95% CI 0.734-0.8990
P<0.001
0.02
0.0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9
Days
累计风险比 0.0 0.02 0.04 0.06 0.08 0.10 0.12
死亡/心梗/难治性缺血/严重出血： 第30天
破骨细胞活化减低
骨质减少发生率较低
急性冠脉综合征抗凝治疗
–NSTE ACS抗凝治疗 –STE ACS 溶栓辅助抗凝 –介入治疗后的抗凝治疗
2004 年ACCP 指南
抗凝治疗
NSTE ACS急性期,在合并应用抗血小板治疗的基础上,推荐:
▪ 普通肝素(UFH)优于不用肝素（ IA） ▪ 根据体重调节UFH量, 使APTT维持50~75s (IC+) ▪ 急性期治疗, LMWH 优于UFH (IB)
依诺肝素
磺达肝癸钠
风险比 0.83 95% CI 0.76-0.90
p<<0.00001
0
3
6
9
12 15 18 21 24 27 30
天数
0.15
6个月时的联合终点 死亡、心梗、顽固性缺血或严重出血
依诺肝素
磺达肝癸钠
风险比 0.87 95% CI 0.81-0.93
p<<0.00001
0.10
累计风险比
Mechanism of action of TFPI
Baidu NhomakorabeaCS合并CKD出血及血栓风险
➢一项入选 3 万多例患者的荟萃分析显示, A CS 患者如果发生出血并发症其 35 天病死 率将较未发生出血的患者增加 3～5 倍。
➢临床医生也可能因为安全考虑而不恰当的 终止肾功能不全患者的抗凝治疗,从而增加 血栓事件的风险。
CHEST 中文版 2004 126(3);SUPPL
2007 ACC/AHA GUIDELINE
Recommend for Heparins in NSTEACS
Dalteparin (Fragmin) 120 IU/kg subcutaneously every 12h (maximum 10,000 IU twice daily)
➢ LMWH主要经肾脏清除
肝素的饱和清除机制
低分子肝素的优点
结合靶点 凝血酶 蛋白 巨噬细胞 血小板
成骨细胞
生物学效应
临床意义
抗Xa / IIa 比率增加 抗凝效应预测性更高
未知 无需监测抗凝效应
通过肾脏机制清除
受PF4影响小，肝素依 赖性抗体发生率较低
血浆半寿期较长，皮下 注射 每日1-2次 HIT发生率较低
随机分组 结果
依诺肝素组 1mg/kg SC BID
•主要终点: 疗效：9天时死亡、心梗、难治性缺血 安全性：严重出血 危险收益：死亡、心梗、难治性缺血、严重出血
•次要终点：30天及180天时上述各项指标（特别是死亡） • 预期：首先检验非劣效性，然后检验其优效性
Efficacy-Safety Balance Death/MI/RI/Maj Bleed: Day 9
ACS合并慢性肾功能不全时 血栓风险及抗凝药物
解放军总医院南楼心血管二科 张丽萍
凝血与抗凝系统
内源性凝血系统
抗凝血酶
XIIa XIa IXa
Va
Xa
蛋白C/蛋白S
外源性凝血系统
VIIa-III
组织因子 途径抑制物
VIIIa
IIa
纤维蛋白原
纤维蛋白
Protein C anticoagulant pathway
Enoxaparin (Lovenox) 1 mg/kg subcutaneously every 12 h; the first dose may be preceded by a 30mg IV bolus
Fondaparinux
2.5mg/d SC
Heparin (UFH)
Bolus 60 U/kg (maximum 4000U) I V followed by infusion of12 U / kg/ h (maximum 1000 U/h) titrated to APTT 1.5–2.0 times control
患者中戊糖清除延长。 ♥ 固定剂量（2.5mg/d SC)，不需要检测
磺达肝葵钠NSTEACS应用OASIS-5
20,000例患有非ST段抬高的急性冠状动脉综合征患者 2/3：年龄大于60岁，ST Δ，心肌标志物阳性
阿司匹林，氯吡格雷，静脉注射GP IIb/IIIa
磺达肝癸钠组 2.5 mg SC OD
Braunwald et al. 2007ACC/AHA Practice Guidelines
磺达肝葵钠(戊糖、Fondaparinux、Arixtra)
♥ 戊糖（分子量为1728d）是一种合成戊糖，可以 促进抗凝血酶（间接的）介导的因子Xa（选择性） 的抑制。
♥ 皮下注射应用后3小时内达高峰。 ♥ 血浆半衰期为17-21小时 ♥ 肾脏是该药物唯一的清除途径，在肾脏功能受损
CKD出血多于血栓
凝血功能↑ ➢ Fbg↑ ➢ ⅦR:Ag ↑
凝血功能↓
➢ PAgT ↓血小板数量减 少及功能异常（MPV ↓ PCT ↓ CD62 ↓ CD63 ↓ ）
➢ AT-Ⅲ ↑ 凝血因子功能 ↓
➢ 贫血、 低蛋白血症、 营养不良等导致的组 织修复功能差
肾功能受损患者的抗凝治疗 平衡患者的血栓风险和出血风险