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背景介绍
但是，自这篇文章发表后不久后就有人 发现，肿瘤里的癌细胞不都是来自同一个克 隆，而是包含各种不同种类的癌细胞。这些 癌细胞除了源于基因突变以外，还包括基因 重组、片段缺失和 DNA 甲基化等各种方式。 更重要的是，肿瘤当中甚至不光有癌细胞， 还混有大量健康细胞，所有这些细胞一起构 成了一个复杂的微环境，甚至体内的微生物 也会参与进来，共同构建了一个适合肿瘤生 长的复杂的信号网络。
2. 检查点阻断（Checkpoint Blockade） ? 1996年，美国免疫学家 James Allison 教授发现CTLA-4 蛋白和其他免疫活性分子
不一样，被激活后反而抑制了 T 细胞的活性。（ 1996，science） ? 日本京都大学的本庶佑教授于 1992 年在 T 细胞表面发现了另一个具有刹车的蛋
A. shows peak levels of interleukin-6 in the first 28 days after infusion of CTL019 cells in patients with severe cytokine-release syndrome as compared with patients with cytokine-release syndrome that was not severe. B. shows the severity of cytokine-release syndrome according to the baseline disease burden in bone marrow after chemotherapy and before infusion (in the pediatric trial only).
免疫治疗（利用人体 自身的免疫系统去对
付癌细胞）
抗癌靶向药物
? 从1970 年起，第一个致癌基因（Oncogene）被科学家发现。这个基 因一旦被激活，就会让正常细胞的分裂失去控制，成为癌细胞。
? 在1984 年，第一个肿瘤抑制基因（Tumor Suppressor Gene）被科 学家发现。
自从找到了致癌基因和肿瘤抑制基因， 就相当于找到了癌细胞和健康细胞的 不同之处。这对开发出只针对癌细胞， 同时又不会伤害健康细胞的抗癌靶向药 物奠定了基础。
C. shows measurements of CTL019 gene-modified T cells in peripheral blood as assessed by means of quantitative real-time polymerase-chain-reaction (PCR) assay.
文献结论
1.嵌合抗原受体-抗CD19修饰的T细胞疗法对治疗复发和难治型 ALL 有效。 研究中30位接受此类治疗的急性淋巴细胞白血病病人中，有27位病人其癌症迹 象消失，完全缓解率达到90%，多数持续性长达24个月，6个月无症状生存率为 67%。
2. CTL019细胞治疗与高缓解率有关，即使对干细胞移植失败的患者也有效 。
CIK 是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子 (抗CD3mcAb. IL-2, IFN- γ, IL-1a等)共同培养一段时间后获得的一群异质细胞。其中 CD3+ 和CD56+ 细胞是 CIK细 胞群体中主要的效应细胞，被称为 NK样T淋巴细胞，兼具有 T淋巴细胞强大的抗瘤活 性和NK细胞的非 MHC(主要组织相容性复合体 )限制性杀瘤优点。
A. shows the results of testing to detect the percentage of CD19-positive lymphocytes in peripheral-blood samples by means of flow cytometry. B. shows a Kaplan–Meier curve of the time to either CD19 positivity or relapse.
? 与传统的T细胞识别抗原相比，经CAR识别肿瘤抗原无须主要组织相容性
复合体限制，同时CAR可以通过增加共刺激分子信号从而增强T细胞抗肿瘤 的杀伤性，因此CAR-T细胞可以克服肿瘤细胞下调主要组织相容性复合体分 子和减少共刺激分子表达等免疫逃逸机制。 CAR-T细胞技术已经发展出4代， 第1代CAR在胞内只有１个Ｔ细胞CD3ζ受体的信号区；在此基础上第2代增加 了1个共刺激分子信号；第3代增加了2个共刺激分子信号。
1.如何将免疫治疗与靶向药物优化运用？
2.如何找到一个特殊的生物标记物，来 快速挑选出最适合接受免疫治疗的病人？
b.特异性过继免疫治疗
? 包括肿瘤浸润性淋巴细胞（ tumor infiltratinglymphocytes ，TIL）治疗，T细 胞受体（ Tcell receptor ，TCR）基因治疗，嵌合抗原受体治疗（ chimeric antigen receptor ，CAR）等。
TIL治百度文库：是从肿瘤组织中分离出来的淋巴细胞，经离体培养，由 IL-2诱导而 成，具有特异性肿瘤杀伤活性
? Coussens L M, Werb Z. Inflammation and cancer. Nature, 2002，420:960-867 ? Wang Y, Li G, Zheng G G, et al. Detection and sequencing analysis
of IL-18 expression in J6-1 leukemic cells. Leuk Res. 2001, 25:273-.274
断地重复，癌细胞逐渐获得了一个又一个独特的性状，数量越来越多，肿瘤
。 越长越大，就像某个物种被大自然选择一样
? 对抗癌症方法层出不穷
癌症治疗发展史
早期凭经验做手术切 除癌组织（只能用于 尚未扩散的实体肿瘤）
放疗、化疗（见效快、 杀敌一千自损八百）
抗癌靶向药物（作用 位点专一，但造价高、 适应症窄、耐药性）
白质，取名为 PD-1。之后，美籍华裔科学家陈列平教授于 1999 年发现了和 PD1 配对的受体蛋白，取名 PD-L1。发现当 PD-1 和 PD-L1 发生特异性结合后， T 细胞便会启动自杀程序。
? 药物研发： 虽然黑色素瘤病人极少，但名为 Ipilimumab 的 CTLA-4 抗体作为 当时治疗黑色素瘤晚期唯一有效药，在 2013 年一年的销售额高达 9.6 亿美元。 另外一些制药厂也把注意力放到了 PD-1 / PD-L1 通路上，至少有几十种针对这一 通路的单抗药物正在研发的过程中。（ 2013 年底出版的《 science》将这类基于 「检查点阻断」的肿瘤免疫治疗药物评为年度十大科学突破的首位，引起了广泛 关注。 ）
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将自体T细胞结合CD19靶向的嵌合抗原受体慢病毒 载体(CTL019) 注 入
复发或难治性ALL 患者(30名患者) (0.76 X 10^6~20.6 X 10^6 CTL019 Cells/kg ）
检 测 CTL019 T cells
免疫应答 毒性效应 扩增数 持久性
Figure 2.Ashows the results of detection of CTL019-positive T cells detected by means of flow cytometry in peripheral-blood samples. B. shows the Kaplan–Meier curve of the time to the first confirmed negative measurement in peripheral blood and bone marrow.
? 3.过继免疫疗法
1.细胞因子治疗
? 背景：1984 年，美国科学家Steve Rosenberg曾用高剂量的白细胞介素激活 病人的免疫系统，在一部分癌症病人身上获得了成功。与此同时也有人尝试 用干扰素来激活免疫系统，同样有少数癌症病人获益。从此基础学家进行了 各种大量实验，发现了很多与癌症相关的细胞因子，为癌症与免疫之间的联 系奠定了基础。
癌症治疗发展史
早期凭经验做手术切 除癌组织（只能用于 尚未扩散的实体肿瘤）
放疗、化疗（见效快、 杀敌一千自损八百）
抗癌靶向药物（作用 位点专一，但造价高、 适应症窄、耐药性）
免疫治疗（利用人体 自身的免疫系统去对
付癌细胞）
免疫治疗方法
? 1.细胞因子治疗（白介素、干扰素、 肿瘤坏死因子等）
? 2. 检查点阻断法（Checkpoint Blockade ）
? 包括淋巴因子激活的杀伤细胞（ lymphokine activated killer ，LAK ）疗法和细胞 因子介导的杀伤细胞（ cytokine induced killer ，CIK）疗法。
LAK 疗法是利用白细胞介素 2（IL-2）刺激外周血淋巴细胞免疫活性细胞，这些细 胞主要是由很多种淋巴细胞组成的混合体，包括 NK细胞和 T淋巴细胞，在体外对肿瘤 具有HLA（human leukocyteantigen ，人类白细胞抗原）非依赖型的杀伤作用。
TCR治疗：利用分子生物学的手段克隆肿瘤特异性 T细胞的TCR，并通过构 建含TCR的病毒载体，把 TCR转入正常的T细胞中，使这些 T细胞因携带肿瘤特 异性TCR而成为特异性肿瘤杀伤细胞。
CAR-T 细胞治疗：主要特点是通过基因修饰获得携带识别肿瘤抗原特异性受 体T细胞的个性化治疗方法。
CAR-T 细胞治疗
癌症治疗发展史
及最新进展
主讲：赵昕 20160517
背景介绍
癌症领域的两位顶尖人物Douglas Hanahan教授和Robert Weinberg教授在 2000 年出版的《Cell》杂志上联名发表了一篇综述文章《癌症的标志》 （Hallmarks of Cancer），提出了癌症的单克隆理论。这篇文章认为，所有恶性 肿瘤均开始于一个「叛逆细胞」（Renegade Cell），这个细胞因为基因突变而 具备了 6 大特征，分别是刺激自己无限生长、不理会其他禁令、逃避细胞自杀机 制、躲过染色体端粒长度对细胞分裂次数的限制、发展出一套血液供应系统以维 持自己的生长，以及具备入侵到其他组织中去的能力。
“聪明的”癌细胞
?
在此基础上有人提出，肿瘤的发生和成长完全符合达尔文提出的自然选
择理论，是一个不断进化的过程。具体来说，人体内的所有细胞就像是一个
个单独的生命，随时发生各种基因变异，这些变异赋予这些细胞不同的性状，
这些性状在体内被选择，分裂速度越快，同时又越善于逃避免疫监督的细胞
便越有机会活下来，最终成为癌细胞。与“进化论”如出一辙，这个过程不
3.肿瘤过继免疫疗法
? 原理：adoptive cell transfer therapy （ACT），是指从肿瘤患者中分离免疫活 性细胞，在体外进行修饰、扩增和功能鉴 定，然后向患者转输，从而直接杀伤肿瘤 或激发机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。
a.非特异性过继免疫治疗 b.特异性过继免疫治疗
a.非特异性过继免疫治疗
需要改善：
? 目前，CAR-T 细胞治疗最大的副作用是发生细胞因子释放综 合征，被注入的T 细胞释放大量细胞因子，可能导致危险的 高热和急剧的血压下降，一些患者可能需要采取额外的处理 措施。
? 过继免疫细胞疗法具有高度的肿瘤抗原特异性，但这类疗法 也面临着一系列挑战，诸如肿瘤细胞特异的抗原往往非常少， 输入体内的T 细胞存活期短，活化的T 细胞也很难进入肿瘤 组织和免疫抑制性的肿瘤微环境等。