FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展
胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展郑舒静△( 综述) ,陈诺琦※( 审校)( 福建医科大学附属漳州市医院内分泌科, 福建 漳州 363000)摘要: 转录因子 FoxO1 是叉头家族 O的亚族成员之一,是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子。
FoxO1 蛋白主要有磷酸化、 乙酰化和泛素化 3 种不同形式的共价修饰, 这 3 种修饰方式在调节FoxO1 蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。
FoxO1在胰岛 β细胞中表达丰富,与其生长增殖、 凋亡、 分化、 应对氧化应激等密切相关。
FoxO1 作为胰岛 β细胞中特异的转录因子,研究其在β细胞中的表达及作用, 将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。
关键词: FoxO1; β细胞;增殖; 分化; 氧化应激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic β -Cells ZHENG Shu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Department of Endocrinology, the Affiliated Zhangz hou Municipal Hos pital, Fujian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract: FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely phosphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional activity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic β-cells abundantly, with a close relationship with its pr oliferation, apoptosis, differ en- tia tion, and r esponse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eatic β -cells,will bring a new cha nce in the prevention, diagnosis, and tr eatment of diabetes mellitus.Key word: FoxO1; β -cells; Proli feration; Differ entiation; Oxida tiv e str ess转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子, 对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。
SIRT1-FoxO-自噬通路研究进展
SIRT1-FoxO-自噬通路研究进展徐俊;黄秀兰【摘要】FoxO as an important transcription factors,can be deacetylated by SIRT1 (a sort of deacetylases),SIRT1-FoxO-au-tophagy pathway is likely to play a vital role in some diseases,e.g.diabetes,aging,obesity,cancer,cardiovascular diseases and muscle atrophy,etcetera.This paper aims to analy transcription-al regulation mechanism of FoxO,and reviews the progress of SIRT1-FoxO-autophagy pathway.%FoxO是一类重要自噬调控因子，其活性主要受SIRT1的去乙酰化调节。
SIRT1-FoxO-自噬通路可能为糖尿病、衰老、肥胖、肿瘤、心血管疾病、肌肉萎缩等多种疾病提供新的防治策略。
该文旨在分析 FoxO 的转录调节机制，综述SIRT1-FoxO-自噬通路的研究进展。
【期刊名称】《中国药理学通报》【年(卷),期】2014(000)007【总页数】4页(P901-904)【关键词】自噬;FoxO;SIRT1;去乙酰化;疾病;通路【作者】徐俊;黄秀兰【作者单位】中央民族大学中国少数民族传统医学国家民委-教育部重点实验室，北京 100081;中央民族大学中国少数民族传统医学国家民委-教育部重点实验室，北京 100081【正文语种】中文【中图分类】R-05;R329.24;R339.38;R394.2;R587.1;R589.2;R73;R54自噬是真核细胞内的蛋白质大分子、细胞器等在自噬溶酶体的作用下被降解的过程。
FoxO1经ATF6调控Hcy诱导的肝细胞凋亡
网络出版时间：２０２１－１－２５１７：０８ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２１０１２５．１４３９．０２２．ｈｔｍｌＦｏｘＯ１经ＡＴＦ６调控Ｈｃｙ诱导的肝细胞凋亡王青青１，焦 运２，吴欣妍１，海秀玲２，徐 龙１，张 辉１，郭 伟１，郝银菊３，姜怡邓１，４，５（宁夏医科大学１．基础医学院、２．总医院感染科、３．药学院、４．宁夏血管损伤与修复研究重点实验室、５．国家卫生健康委代谢性心血管疾病研究重点实验室，宁夏回族自治区，宁夏银川 ７５０００４）ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００１－１９７８．２０２１．０２．０１１文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２１）０２－０２０３－０７中国图书分类号：Ｒ ３３２；Ｒ３２２ ４７；Ｒ３２９ ２４；Ｒ３２９ ２５；Ｒ５７５；Ｒ９７７ ４；Ｒ９７７ ６摘要：目的 探讨叉头状转录因子（ＦｏｘＯ１）在同型半胱氨酸（Ｈｃｙ）诱导肝细胞凋亡中的作用及机制。
方法 随机选取１０周龄雄性ｃｂｓ＋／－与ｃｂｓ＋／＋小鼠各８只饲以２％高蛋氨酸饮食１２周，ｑＲＴ ＲＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测肝脏中ＦｏｘＯ１和ＡＴＦ６的表达；１００μｍｏｌ·Ｌ－１Ｈｃｙ处理肝细胞（ＨＬ ７７０２）４８ｈ后，ｑＲＴ ＰＣＲ和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＦｏｘＯ１和ＡＴＦ６的表达改变；转染ＦｏｘＯ１和ＡＴＦ６ｓｉＲＮＡ后，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测ＡＴＦ６、Ｂａｘ和Ｂｃｌ２蛋白表达，流式细胞术观察肝细胞凋亡情况；ＦｏｘＯ１过表达腺病毒与ＡＴＦ６ｓｉＲＮＡ共转至肝细胞，Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ检测Ｂａｘ和Ｂｃｌ２蛋白表达。
结果 与ｃｂｓ＋／＋组相比，ｃｂｓ＋／－组肝脏中ＦｏｘＯ１和ＡＴＦ６的表达水平显著增加（Ｐ＜０ ０１）；与Ｃｏｎｔｒｏｌ组相比较，Ｈｃｙ组ＦｏｘＯ１和ＡＴＦ６的表达显著上调（Ｐ＜０ ０１）；与Ｈｃｙ＋ｓｉＮＣ组相比，Ｈｃｙ＋ｓｉＦｏｘＯ１组的ＡＴＦ６和Ｂａｘ表达水平明显降低，Ｂｃｌ２的表达显著增加，肝细胞凋亡率显著降低（Ｐ＜０ ０１）；与Ａｄ ＦｏｘＯ１组相比，Ａｄ ＦｏｘＯ１＋ｓｉＡＴＦ６组Ｂａｘ的表达显著降低，Ｂｃｌ２的表达显著增加（Ｐ＜０ ０１）。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展肝纤维化是一种较为严重的肝脏疾病，其特征为大量的胶原纤维在肝脏细胞周围沉积，并形成结节状的纤维化，使得肝脏组织发生结构变形和功能障碍。
FoxO1转录因子在维持肝脏细胞的平衡状态中发挥着重要作用，其异常表达与肝纤维化的发生、发展密切相关。
本文将重点介绍FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展。
1. FoxO1转录因子的基本特征FoxO1是Forkhead box O（FOXO）家族中的一种成员，主要表达在肝脏、胰腺、肌肉和脑等组织，具有显著的转录调节作用。
FoxO1可通过核糖核酸（RNA）聚合酶IIA（Pol IIA）促进基因转录，同时也可通过与其他转录因子相互作用，影响基因转录的正常进行，因此在各种生理和病理状态下都具有广泛的生物学功能。
FoxO1转录因子在肝脏细胞中的表达水平变化与肝纤维化发生、发展有密切关系。
研究发现，在肝脏纤维化动物模型中，FoxO1基因的mRNA表达显著下调，同时FoxO1蛋白的核定位和总体水平也下降。
这些变化导致了一系列的信号通路和基因表达的异常，最终造成肝脏纤维化的发生和发展。
基于研究结果，人们已经发现FoxO1转录因子调控肝纤维化的信号通路，包括：TGF-β、PI3K/Akt、Wnt/β-catenin和MAPK等通路。
其中，PI3K/Akt信号通路是FoxO1转录因子调控肝纤维化的主要途径。
在正常情况下，PI3K/Akt信号通路会抑制FoxO1的核定位和转录活性，同时促进细胞的增殖和存活。
而在肝脏纤维化中，PI3K/Akt信号通路的激活导致了FoxO1的下调，从而增加了纤维细胞增殖和胶原合成的速度。
由于FoxO1在调控肝纤维化方面发挥着重要作用，人们开始寻找针对FoxO1的靶向治疗策略。
一些研究表明，通过激活FoxO1转录因子可以减轻肝脏纤维化的程度。
例如，在肝细胞中过表达FoxO1可以增加肝脏细胞的凋亡和抗氧化能力，从而减少胶原合成和淤积。
FoxO1的功能研究进展
FoxO1的功能研究进展陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【摘要】FoxO proteins were unified nomenclature in 2000. Among them,FoxOl is one of the main member of the subfamily. This paper points out the structure and distribution of FoxOl, and highligts its biological function on biological metabolism, oxidative stress,differentiation of skeletal muscle cells and transformation of muscle fiber types in animals,and animal reproduction.%FoxO蛋白家族是2000年才公布统一命名的蛋白质家族,其中FoxO1是FoxO亚家族中的主要成员之一.作者在综述FoxO1的结构及其分布的基础上,重点探讨了其与生物代谢、氧化应激、动物肌细胞分化和肌纤维类型转化、动物繁殖等方面的生物学功能.【期刊名称】《中国畜牧兽医》【年(卷),期】2011(038)009【总页数】4页(P90-93)【关键词】FoxO1;生物代谢;氧化应激;肌纤维发育;动物繁殖【作者】陈小玲;黄志清;毛湘冰;吴秀群【作者单位】四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014;四川农业大学动物营养研究所,动物抗病营养四川省重点实验室,四川雅安625014【正文语种】中文【中图分类】Q78Fox基因为Forkhead，来源于果蝇的“叉头”突变，于1990年首次发现，至今已发现了90多种Fox基因，在进化上高度保守，2000年正式统一命名的转录因子家族，广泛存在于从酵母到哺乳类的真核生物中。
FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用
FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用赵航;张运佳;树林一;宋光耀【摘要】FOXO1作为叉头转录因子家族中的成员,受到蛋白质间相互作用和磷酸化、乙酰化、泛素化等翻译后修饰.FOXO1能够促进糖异生基因G6Pase和PEPCK的表达,同时可结合到ApoC-Ⅲ启动子上,促进ApoC-Ⅲ的表达,加重高三酰甘油血症.FOXO1的磷酸化有助于促进肝脏微粒体三酰甘油转运蛋白MTP表达和极低密度脂蛋白VLDL产生.FOXO1在肝脏的糖脂代谢中的作用提供了胰岛素抵抗、糖尿病治疗的新的靶点.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2019(039)001【总页数】5页(P115-119)【关键词】FOXO1;代谢;肝脏【作者】赵航;张运佳;树林一;宋光耀【作者单位】河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学研究生院,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051;河北医科大学内科教研室,河北石家庄050017;河北省人民医院内分泌科,河北石家庄050051【正文语种】中文【中图分类】R58作为人体的解毒器官，肝脏也在机体的代谢稳态中发挥中心作用，它是碳水化合物、脂质和蛋白质合成、代谢、储存、重新分配的主要器官。
肝脏作为胰岛素作用的敏感组织之一，其糖脂代谢的紊乱，会引起肥胖、胰岛素抵抗、糖尿病、非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征的发生。
近年来研究发现叉头转录因子(forkhead box transcription factor，FOXO)蛋白在发育、应激反应、凋亡、营养、长寿方面发挥重要作用[1-2]。
作为胰岛素样信号的主要靶点，FOXO在肝脏糖脂代谢上的作用也逐步受到关注，其参与了肝脏的糖异生、脂质合成等过程。
1 FOXO概述“FOX”名字最初源于黑腹果蝇“叉头”基因，它是第一个被发现的叉头盒转录因子。
FoxO1基因研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展肝纤维化是一种慢性肝病，其特征是肝组织中纤维组织的沉积和增加。
它是由于肝脏长期受到各种损伤如病毒感染、酒精摄入、药物毒性等而导致的炎症反应和再生修复过程异常所致。
肝纤维化的发生和发展涉及多种细胞类型和分子机制的参与。
近年来，研究人员发现转录因子FoxO1在肝纤维化中起着重要的调控作用。
FoxO1（Forkhead box O1）是FoxO家族中的一种转录因子。
它在多种生物学过程中发挥重要作用，如细胞增殖、血糖代谢、抗氧化应激和免疫调控等。
研究发现，FoxO1在肝纤维化中表达下调，并参与了肝纤维化的发生和发展。
一方面，FoxO1的下调与肝纤维化的促进密切相关。
研究发现，肝纤维化患者的肝组织中FoxO1的表达水平较正常人明显降低。
在动物实验中，通过FoxO1的缺失或基因沉默可使肝纤维化的程度加重。
FoxO1的下调可促进肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的激活和肝纤维化相关的蛋白质的表达。
FoxO1对HSCs的增殖和迁移也具有抑制作用。
FoxO1下调还可增加炎症因子的释放，进一步诱导肝纤维化的发生和发展。
FoxO1的下调与肝纤维化的防治相关。
研究发现，通过特定的激活剂或基因治疗手段可提高FoxO1的表达水平，从而抑制肝纤维化的进程。
FoxO1能够抑制HSCs的激活和胶原蛋白的合成，减少肝纤维化的发生。
FoxO1还参与调控脂肪酸和糖代谢，促进肝细胞的正常功能和修复能力。
通过增强FoxO1的活性或表达水平可以有效预防和治疗肝纤维化。
目前，关于FoxO1转录因子与肝纤维化的关系的研究还存在一些争议和待解决的问题。
目前的研究主要集中在动物实验中，尚未有大规模的临床研究确认其作用。
FoxO1的调控机制尚不完全清楚，包括其上游信号通路和下游调控基因，进一步的研究仍需进行。
FoxO1与其他转录因子、细胞因子和信号分子之间的相互作用也有待深入探索。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展【摘要】肝纤维化是一种严重的肝脏疾病，目前尚无有效治疗手段。
FoxO1转录因子被发现在肝纤维化中发挥重要作用，参与调控肝细胞增殖、凋亡和胶原合成等过程。
研究表明，FoxO1通过调控多种信号通路，如炎症、氧化应激和代谢途径，参与肝纤维化的发生和发展。
其他转录因子也与肝纤维化有关，但FoxO1在其中扮演重要角色。
研究者们还发现FoxO1转录因子可能成为肝纤维化治疗的药物靶点。
未来的研究应该进一步揭示FoxO1在肝纤维化中的作用机制，并探索其在临床应用中的潜力。
研究FoxO1转录因子与肝纤维化的关系对于开发新的治疗策略具有重要意义。
【关键词】关键词：FoxO1转录因子、肝纤维化、研究进展、调控机制、相关研究、药物靶点、潜在应用、未来研究方向。
1. 引言1.1 研究背景肝纤维化是慢性肝病的常见并发症，是一种由于长期肝脏受到各种损害导致的肝实质结构和功能改变的过程。
肝纤维化的发生和发展与肝细胞损伤、炎症反应、细胞凋亡、肝星状细胞激活等多个因素密切相关。
随着研究的深入，人们逐渐认识到转录因子在肝纤维化过程中的重要作用。
转录因子是一类能够调控基因转录过程的蛋白质，通过结合到DNA上的调控元件，调控下游基因的表达。
FoxO1是一种重要的转录因子，在调控葡萄糖代谢、细胞增殖和凋亡等生理过程中发挥着关键作用。
最近的研究表明，FoxO1也参与了肝纤维化的发生和发展过程，具有重要的调控作用。
深入探究FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用机制，对于揭示肝纤维化的病理生理机制，寻找新的治疗策略具有重要的意义。
1.2 研究意义肝纤维化是一种慢性肝病的重要表现之一，其发生机制复杂，临床治疗难度较大。
研究表明，FoxO1转录因子在调控细胞代谢、增殖和凋亡等多个生物学过程中发挥着重要作用，而其在肝纤维化中的具体作用及调控机制尚未完全清楚。
对FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用进行深入研究具有重要的意义。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展FoxO1转录因子是一种重要的调控基因表达的蛋白质，参与了多种生物过程的调节，包括胰岛素信号通路、细胞周期调控、抗氧化应激等。
近年来的研究表明，FoxO1转录因子在肝纤维化的发生和发展中扮演着关键的角色。
肝纤维化是由肝脏长期受到各种损伤因素刺激和炎症反应的作用下，肝细胞逐渐死亡和再生，导致肝脏结缔组织增生而形成的一种病理过程。
FoxO1转录因子在肝纤维化中的作用主要体现在以下几个方面：1. 脂肪代谢调控：肝脏脂肪沉积是肝纤维化的早期病理改变之一。
研究发现，FoxO1可以抑制脂肪的合成和脂肪酸的氧化过程，从而减少肝脏脂肪的积累，降低肝纤维化的风险。
2. 纤维母细胞激活：肝纤维化的关键过程之一是肝脏中的星状细胞或其他非-肝细胞类型向纤维母细胞转化，并分泌胶原蛋白等胶原纤维构成的ECM基质。
研究发现，FoxO1表达水平与肝脏中星状细胞的激活状态有关，FoxO1的缺失或激活能够促进星状细胞的转化，增加纤维母细胞的数量，从而促进肝纤维化的发展。
3. 炎症调节：肝纤维化与炎症反应密切相关。
炎症因子的释放能够激活星状细胞，导致肝纤维化的进展。
研究发现，FoxO1能够抑制炎症因子的产生和炎症信号通路的传导，从而减轻肝脏的炎症反应，抑制肝纤维化的形成。
4. 氧化应激反应：肝纤维化的发生与氧化应激反应密切相关。
研究发现，FoxO1能够调节抗氧化应激相关基因的表达，增强肝脏的抗氧化能力，减轻氧化应激反应对肝脏的损伤，延缓肝纤维化的进展。
FoxO1转录因子在肝纤维化中发挥着重要的作用，通过调控脂肪代谢、纤维母细胞激活、炎症反应和氧化应激等多个方面，参与了肝纤维化进程的调节。
进一步的研究可深入探究FoxO1转录因子在肝纤维化病理机制中的具体作用，并探讨其作为治疗靶点的潜力。
叉头转录因子FoxO1对β细胞生物学作用的(精)
FoxO 转录因子是 Forkhead 蛋白大家族的一个亚群, 从蠕虫到人均有表达。
在哺乳动物细胞中由四个截然不同的基因编码组成:FoxO1(早以 FKHR 命名 ,FoxO3(早以 FKHRL1命名 , FoxO4(早以 Afx 命名和 FoxO6。
在人类的 4个同源基因中包括 FoxO1、 FoxO2、 FoxO3a 和 FoxO4〔 1, 2〕。
FoxO1在小鼠及人的胰岛β细胞中呈高特异性表达,其中 FoxO3呈低水平表达, FoxO4基本检测不到〔 3, 4〕。
FoxO 蛋白质通过丝氨酸或苏氨酸以及赖氨酸残基的磷酸化和乙酰化等后转录修饰后而发挥作用〔 5〕。
FoxO 家族的转录因子穿梭于细胞核内外, 在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重要作用〔 6〕。
FoxO1在肝脏调控葡萄糖和脂肪代谢 , 当细胞暴露在氧化应激状态下,在细胞周期的 S 期可以导致细胞凋亡〔 7〕 ,可诱导细胞停滞在 G1或 G2/M期,诱导非成熟细胞衰老避免细胞凋亡〔 8〕。
FoxO 还通过诱导抗氧化酶, 过氧化物酶和超氧化物歧化酶〔 9, 10〕增强细胞抗氧化能力。
FoxO1作为转录调节因子还是胰岛素 /胰岛素样生长因子 1(INS/IGF 1 信号通路中的关键下游分子,直接受上游分子 PI3K/Akt磷酸化作用调节,与细胞周期、细胞凋亡、衰老及代谢有着密切联系。
本文就 FoxO1对β细胞的增殖、分化和抗氧化方面的作用作简要综述。
1 FoxO1对胰岛β细胞增殖的作用FoxO1作为 INS/IGF PI3K Akt 信号通路途径的下游效应因子,在β细胞的功能成长调节中发挥了重要的作用。
PI3K/Akt途径被胰岛素、 IGF 1、葡萄糖、胰高血糖素样肽 1(GLP 1 或葡萄糖相关的促胰岛素多肽 (GIP等活化后能够磷酸化FoxO1以调控胰岛在β细胞的增殖和凋亡〔 11~14〕 ,维持细胞的生存。
胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展
胰岛β细胞转录因子FoxO1的研究进展郑舒静△( 综述) ,陈诺琦※( 审校)( 福建医科大学附属漳州市医院内分泌科, 福建漳州 363000)摘要: 转录因子 FoxO1 是叉头家族 O的亚族成员之一,是胰岛素/胰岛素样生长因子信号通路中的关键分子。
FoxO1 蛋白主要有磷酸化、乙酰化和泛素化 3 种不同形式的共价修饰, 这 3 种修饰方式在调节 FoxO1 蛋白分子转录活性和信号转导过程中发挥着重要的作用。
FoxO1 在胰岛β细胞中表达丰富,与其生长增殖、凋亡、分化、应对氧化应激等密切相关。
FoxO1 作为胰岛β细胞中特异的转录因子,研究其在β细胞中的表达及作用, 将为糖尿病的预防和诊治带来新的契机。
关键词: FoxO1; β细胞;增殖; 分化; 氧化应激Advancement in Studie s on Transcription Factor FoxO1 in Pancreatic β-Cells ZHENG Shu-j ing, CHEN Nuo-qi. ( Department of Endocrinology, the Affiliated Zhangz hou Municipal Hos pital, Fujian Medical Univer sity, Zhangzhou 363000, China)Abstract: FoxO1, playing a key r ole in INS / IGF-1 ( insulin/ insulin like gr owth factor 1) signa l ing path- way, is one of the O subgroup members in Forkhead family. Ther e are thr ee var ious forms of post-transla tion modifications, namely phosphorylation, acetylation and ubiquitination. These modifica tions contr ibute to the process of signal transduction a nd are involved in the regulation of FoxO1 transcriptional act ivity. FoxO1 is expr essed in pancr eatic β-cells abundantly, with a close relationship with its pr oliferation, apoptosis, differ en- tia tion, and r esponse to oxidative str ess. The research on FoxO1 , a specific transcription factor in pancr eaticβ -cells, will bring a new cha nce in the prevention, diagnosis, and tr eatment of diabetes mellitus.Key word: FoxO1; β -cells; Proli feration; Differ entiation; Oxida tiv e str ess转录因子是控制基因表达的一类蛋白质分子, 对机体组织器官的发育、分化和代谢等起重要的调控作用。
FOXO1在肝脏糖脂代谢中的作用
２０１９年㊀１月第３９卷㊀第１期基础医学与临床Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅＪａｎｕａｒｙ２０１９Ｖｏｌ.３９㊀Ｎｏ.１收稿日期:２０１８￣０７￣０２㊀㊀修回日期:２０１８￣１０￣３０基金项目:河北省自然科学基金重点项目(Ｈ２０１８３０７０７１)ꎻ河北省科技计划项目国际科技合作专项(１７３９７７６３Ｄ)∗通信作者(ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ):ｇｕａｎｇｙａｏｓｏｎｇ１２３＠１６３.ｃｏｍ文章编号:１００１￣６３２５(２０１９)０１￣０１１５￣０５短篇综述㊀ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中的作用赵㊀航１ꎬ３ꎬ张运佳１ꎬ３ꎬ树林一１ꎬ３ꎬ宋光耀２ꎬ３∗(１ 河北医科大学研究生院ꎬ河北石家庄０５００１７ꎻ２ 河北医科大学内科教研室ꎬ河北石家庄０５００１７ꎻ３ 河北省人民医院内分泌科ꎬ河北石家庄０５００５１)摘要:ＦＯＸＯ１作为叉头转录因子家族中的成员ꎬ受到蛋白质间相互作用和磷酸化㊁乙酰化㊁泛素化等翻译后修饰ꎮＦＯＸＯ１能够促进糖异生基因Ｇ６Ｐａｓｅ和ＰＥＰＣＫ的表达ꎬ同时可结合到ＡｐｏＣ￣Ⅲ启动子上ꎬ促进ＡｐｏＣ￣Ⅲ的表达ꎬ加重高三酰甘油血症ꎮＦＯＸＯ１的磷酸化有助于促进肝脏微粒体三酰甘油转运蛋白ＭＴＰ表达和极低密度脂蛋白ＶＬＤＬ产生ꎮＦＯＸＯ１在肝脏的糖脂代谢中的作用提供了胰岛素抵抗㊁糖尿病治疗的新的靶点ꎮ关键词:ＦＯＸＯ１ꎻ代谢ꎻ肝脏中图分类号:Ｒ５８㊀㊀文献标志码:ＡＥｆｆｅｃｔｏｆＦＯＸＯ１ｏｎｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｌｉｖｅｒＺＨＡＯＨａｎｇ１ꎬ３ꎬＺＨＡＮＧＹｕｎ￣ｊｉａ１ꎬ３ꎬＳＨＵＬｉｎ￣ｙｉ１ꎬ３ꎬＳＯＮＧＧｕａｎｇ￣ｙａｏ２ꎬ３∗(１ ＧｒａｄｕａｔｅＳｃｈｏｏｌｏｆＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１７ꎻ２ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＩｎｔｅｒｎａｌＭｅｄｉｃｉｎｅꎬＨｅｂｅｉＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００１７ꎻ３ ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙꎬＨｅｂｅｉＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌꎬＳｈｉｊｉａｚｈｕａｎｇ０５００５１ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ａｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ(ＦＯＸＯ)ｆａｍｉｌｙꎬＦＯＸＯ１ｉｓｓｕｂｊｅｃｔｅｄｔｏｐｒｏｔｅｉｎ￣ｐｒｏｔｅｉｎｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓａｎｄｐｏｓｔ￣ｔｒａｎｓｌａｔｉｏｎａｌｍｏｄｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｓｕｃｈａｓｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎꎬａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎａｎｄｕｂｉｑｕｉｔｉｎａｔｉｏｎ.ＦＯＸＯ１ｃａｎｐｒｏｍｏｔｅｔｈｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｇｌｕｃｏｓｅ￣６￣ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ(Ｇ６Ｐａｓｅ)ａｎｄｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒｂｏｘｙｋｉｎａｓｅ(ＰＥＰＣＫ)ꎬａｎｄｃａｎｂｉｎｄｔｏｔｈｅａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ￣Ⅲ(ＡｐｏＣ￣Ⅲ)ｐｒｏｍｏｔｅｒｔｏｉｎｄｕｃｅＡｐｏＣ￣Ⅲｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄａｇ￣ｇｒａｖａｔｅｈｙｐｅｒｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｍｉａ.ＦＯＸＯ１ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓｔｏｔｈｅｐｒｏｍｏｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎ(ＭＴＰ)ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ(ＶＬＤＬ)ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ.ＴｈｅｒｏｌｅｏｆＦＯＸＯ１ｉｎｇｌｕ￣ｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒｐｒｏｖｉｄｅｓａｐｏｔｅｎｔｉａｌｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｔａｒｇｅｔｆｏｒｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅａｎｄｄｉａｂｅｔｅｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＦＯＸＯ１ꎻｍｅｔａｂｏｌｉｓｍꎻｌｉｖｅｒ㊀㊀作为人体的解毒器官ꎬ肝脏也在机体的代谢稳态中发挥中心作用ꎬ它是碳水化合物㊁脂质和蛋白质合成㊁代谢㊁储存㊁重新分配的主要器官ꎮ肝脏作为胰岛素作用的敏感组织之一ꎬ其糖脂代谢的紊乱ꎬ会引起肥胖㊁胰岛素抵抗㊁糖尿病㊁非酒精性脂肪肝等多种代谢综合征的发生ꎮ近年来研究发现叉头转录因子(ｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒꎬＦＯＸＯ)蛋白在发育㊁应激反应㊁凋亡㊁营养㊁长寿方面发挥重要作用[１￣２]ꎮ作为胰岛素样信号的主要靶点ꎬＦＯＸＯ在肝脏糖脂代谢上的作用也逐步受到关注ꎬ其参与了肝脏的糖异生㊁脂质合成等过程ꎮ基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９ ３９(１)１㊀ＦＯＸＯ概述ＦＯＸ 名字最初源于黑腹果蝇 叉头 基因ꎬ它是第一个被发现的叉头盒转录因子ꎮ迄今为止叉头盒转录因子家族中共发现１００多种蛋白质ꎮ哺乳动物Ｏ亚组由４个成员组成:ＦＯＸＯ１㊁ＦＯＸＯ３㊁ＦＯＸＯ４和ＦＯＸＯ６[３]ꎮＦＯＸＯ蛋白质分子由４个结构域组成:高度保守的叉头ＤＮＡ结合结构域(ＤＮＡｂｉｎｄｉｎｇｄｏｍａｉｎꎬＤＢＤ)ꎬ位于ＤＢＤ下游的核定位信号ꎬ核输出序列和羧基末端反式激活结构域ꎮＦＯＸＯ蛋白和其他ｆｏｒｋｈｅａｄ蛋白的共有结合序列间的差异ꎬ使得ＦＯＸＯ蛋白可优先与基因组中不同靶点相互作用[４]ꎮ在哺乳动物中ꎬＦＯＸＯ转录因子广泛表达ꎬ如大脑㊁免疫系统㊁肝脏㊁肠道㊁骨骼肌等ꎮ２㊀ＦＯＸＯ的调节ＦＯＸＯ的功能受到广泛的蛋白质￣蛋白质相互作用和翻译后修饰(包括磷酸化㊁乙酰化和泛素化)的严格控制ꎮ２ １㊀蛋白质￣蛋白质相互作用转录激活因子如ＣＲＥＢ结合蛋白ꎬｐ３００ꎬ类固醇激素受体辅激活子￣１和过氧化物酶体增殖物激活受体￣γ共激活因子１α(ｐｅｒｏｘｉｓｏｍｅｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｏｒａｃｔｉ￣ｖａｔｅｄｒｅｃｅｐｔｏｒγｃｏａｃｔｉｖａｔｏｒ１αꎬＰＧＣ￣１α)与ＦＯＸＯ蛋白结合ꎬ并被募集到具有ＦＯＸＯ结合位点的启动子上[５]ꎮＦＯＸＯ蛋白还可以通过结合其他转录因子发挥作用ꎬ如信号传导和转录激活因子￣３㊁核激素受体㊁肝细胞核因子￣４[６]ꎮ２ ２㊀磷酸化ＦＯＸＯ１存在于胰岛素敏感组织中ꎮＦＯＸＯ１是胰岛素/胰岛素样生长因子１信号通路上的关键分子ꎬ受磷脂酰肌醇３￣激酶(ｐｈｏｓｐｈａｔｉｄｙｌｉｎｏｓｉｔｏｌ３￣ｋｉｎａｓｅꎬＰＩ３Ｋ)￣蛋白激酶Ｂ(ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢꎬＡＫＴ)调控ꎮＦＯＸＯ１蛋白含有３个高度保守的ＡＫＴ磷酸化位点(对应于人ＦＯＸＯ１中的Ｔｈｒ２４ꎬＳｅｒ２５６和Ｓｅｒ３１９)ꎮＡＫＴ磷酸化ＦＯＸＯ１后ꎬＦＯＸＯ１从细胞核易位到细胞质中ꎬ抑制其转录活性ꎬＦＯＸＯ１表达量下降[７]ꎮ实际上ꎬ这些位点的磷酸化促进了与１４￣３￣３蛋白的结合ꎬ其掩盖了ＤＮＡ结合结构域和附近的核定位信号ꎬ从而破坏了ＦＯＸＯ蛋白对基因表达的影响ꎬ并促进了其核转位ꎮＦＯＸＯ１也可通过非ＡＫＴ途径介导磷酸化:如ＦＯＸＯ蛋白的ｆｏｒｋｈｅａｄ结构域可被细胞周期蛋白依赖性激酶￣２磷酸化[８]ꎮ２ ３㊀乙酰化通过乙酰化调节ＦＯＸＯ１的机制非常复杂ꎮ大多数研究表明ꎬＦＯＸＯ１乙酰化抑制ＦＯＸＯ１转录活性和功能[９]ꎮＦＯＸＯ１的磷酸化和乙酰化修饰之间存在一定关系[１０]ꎮ２ ４㊀泛素化ＦＯＸＯ１因子受多聚和单泛素化的影响ꎮＡＫＴ的和适当的细胞定位对泛素介导的ＦＯＸＯ１蛋白酶体降解是必不可少的(图１)ꎮＧ６Ｐｓｅ:葡萄糖￣６￣磷酸酶ꎻＰＥＰＣＫ:磷酸烯醇丙酮酸羧激酶ꎻＡｐｏＣ￣Ⅲ:载脂蛋白Ｃ￣ⅢꎻＭＴＰ:微粒体三酰甘油转运蛋白ꎻＨＧＰ:肝葡萄糖输出ꎻＶＬＤＬ:极低密度脂蛋白ꎻＧｌｕ:葡萄糖ꎻＴＧ:三酰甘油图１㊀ＦＯＸＯ１在肝脏中的糖脂代谢Ｆｉｇ１㊀ＥｆｆｅｃｔｏｆＦＯＸＯ１ｏｎｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄ㊀㊀㊀ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍｉｎｌｉｖｅｒ３㊀糖代谢肝葡萄糖产生是禁食期间血糖的主要来源ꎮ禁食状态下机体最初通过糖原的消耗(糖原分解)获取葡萄糖ꎬ如果禁食状态持续存在ꎬ机体会从乳酸㊁甘油和丙氨酸等前体发生从头糖异生代谢途径获得葡萄糖来维持血糖水平ꎮ相反ꎬ在饱食条件下ꎬ胰岛素促进并刺激骨骼肌和脂肪组织等器官摄取葡萄糖ꎬ降低血糖水平ꎬ使血糖维持在相对稳定水平ꎮ葡萄糖￣６￣磷酸酶(ｇｌｕｃｏｓｅ￣６￣ｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅꎬＧ６Ｐａｓｅ)和磷酸烯醇丙酮酸羧激酶(ｐｈｏｓｐｈｏｅｎｏｌｐｙｒｕｖａｔｅｃａｒ￣ｂｏｘｙｋｉｎａｓｅꎬＰＥＰＣＫ)是糖异生途径的两种限速酶ꎬ二６１１赵航㊀ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中的作用者表达水平的升高ꎬ使得肝葡萄糖产生增多ꎬ血糖升高ꎮ它们的基因受ＦＯＸＯ１调节ꎮ在肝脏中ꎬＦＯＸＯ１能够促进糖异生基因Ｇ６Ｐａｓｅ和ＰＥＰＣＫ的表达ꎮ肝脏特异性敲除ＦＯＸＯ１后ꎬ糖异生基因表达降低ꎬ肝葡萄糖产生量降低ꎬ部分程度上逆转了动物模型中的胰岛素抵抗ꎬ并且防止了糖尿病的发展ꎬ这可能是归因于Ｇ６Ｐａｓｅ基因表达和血浆胰岛素水平降低ꎬ肝脏胰岛素敏感性改善[１１]ꎮ具有肝特异性表达的组成型活性ＦＯＸＯ１的转基因小鼠ꎬ具有较高的空腹血糖水平和肝脏胰岛素抵抗ꎬ与Ｇ６Ｐａｓｅ基因表达增加相关ꎮ腺病毒转染使ＦＯＸＯ１敲低后ꎬ动物体血糖水平降低ꎬＧ６Ｐａｓｅ和ＰＥＰＣＫ表达下降ꎮ将高脂饮食喂养的小鼠敲除肝脏ＦＯＸＯ１ꎬ血清葡萄糖和胰岛素降低到瘦小鼠的水平ꎮＦＯＸＯ１对长时间禁食后的糖异生作用最为重要[１２]ꎮ在禁食条件下ꎬ肝脏ＦＯＸＯ１表达增加ꎬ且主要定位于细胞核ꎬ诱导ＰＥＰＣＫ和Ｇ６ｐａｓｅ的表达ꎮ在某些病理生理条件下如胰岛素抵抗ꎬＦＯＸＯ１的调节信号受损ꎮ近期在我们的实验中发现ꎬＦＯＸＯ１的去乙酰化作用抑制了其磷酸化作用ꎬ从而促进了糖异生过程ꎮ有研究证实ꎬＰＧＣ￣１α在调节能量代谢中起重要作用ꎬ并在肝脏中与ＦＯＸＯ１共同作用刺激糖异生[１３]ꎮ４㊀脂代谢４ １㊀ＦＯＸＯ１与载脂蛋白Ｃ￣Ⅲ载脂蛋白Ｃ￣Ⅲ(ａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ￣ⅢꎬＡｐｏＣ￣Ⅲ)是一个含７９个氨基酸的小分子蛋白ꎬ其构成了血浆ＶＬＤＬ蛋白质的４０％ꎬ并且也是ＨＤＬ的组分ꎮ小鼠和人类研究已经证明血浆ＡｐｏＣ￣Ⅲ和三酰甘油之间存在正相关关系ꎮ体内[１４]和体外[１５]实验证据表明ＡｐｏＣ￣Ⅲ水平与肝脏极低密度脂蛋白(ｖｅｒｙｌｏｗｄｅｎｓｉｔｙｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎꎬＶＬＤＬ)产生也呈正相关ꎬ可能与通过促进富含三酰甘油的ＶＬＤＬ的组装和分泌有关ꎮＡｐｏＣ￣Ⅲ能够抑制脂蛋白脂肪酶对三酰甘油的水解ꎬ并且能够抑制受体介导的包吞作用对三酰甘油脂蛋白的清除㊁影响ＶＬＤＬ的分泌和乳糜颗粒的形成ꎮ肝脏ＦＯＸＯ１表达增加的鼠血浆ＶＬＤＬ￣三酰甘油水平较对照组明显升高ꎮＦＯＸＯｓ２５３Ａ转基因鼠的血脂水平明显升高ꎬＡｐｏＣ￣Ⅲ水平也相应升高[１６]ꎮ用腺病毒和遗传方法研究表明ꎬＦＯＸＯ１能够结合到ＡｐｏＣ￣Ⅲ启动子的(－４９８/－４０３)序列上ꎬ促进ＡｐｏＣ￣Ⅲ的表达ꎮ通过ＦＯＸＯ１诱导ＡｐｏＣⅢ表达增加ꎬ可能促进了胰岛素抵抗状态下高三酰甘油血症的加重ꎮ４ ２㊀ＦＯＸＯ１与微粒体三酰甘油转运蛋白和载脂蛋白Ｂ１００微粒体三酰甘油转运蛋白(ｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｔｒｉｇｌｙｃｅ￣ｒｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎꎬＭＴＰ)是内质网上的一种伴侣蛋白ꎬ在肝脏ＶＬＤＬ的组装和产生中发挥重要作用ꎮ临床资料表明ꎬ在ＭＴＰ缺乏的情况下ꎬ引起ＭＴＰ活性下降ꎬ载脂蛋白Ｂ(ＡｐｏＢ)不能适当地脂化并且细胞内迅速降解ꎬ血浆总胆固醇(ｔｏｔａｌｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌꎬＴＣ)和三酰甘油(ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅꎬＴＧ)水平极低ꎬ几乎检测不到ꎬ称为无β脂蛋白血症(ａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａ或Ｂａｓｓｅｎ￣Ｋｏｒｎｚｗｅｉｇ综合征)ꎬ是一种罕见的常染色体隐性遗传性疾病ꎬ其特征在于富含ＴＧ的颗粒组装和分泌缺陷ꎬ脂质代谢异常ꎬ脂溶性维生素缺乏㊁婴幼儿棘皮细胞增多症[１７]ꎮ临床前研究表明ꎬＭＴＰ过表达ꎬ导致小鼠ＶＬＤＬ￣ＴＧ分泌增多ꎬ血浆ＴＧ水平明显升高ꎮＭＴＰ单倍体缺乏与降低的血浆ＴＧ水平相关ꎮＭＴＰ活性的抑制可降低家族性高胆固醇血症患者的ＶＬＤＬ产生ꎬ并降低血浆胆固醇水平[１８]ꎮＦＯＸＯ１刺激肝脏ＭＴＰ表达ꎬ这种作用被胰岛素抵消ꎮ研究表明ꎬ通过ＦＯＸＯ１介导的胰岛素信号传导在调节肝脏ＭＴＰ表达和ＶＬＤＬ产生中起重要作用ꎮＲＮＡ￣ｉ介导的肝脏ＦＯＸＯ１ｍＲＮＡ敲除引起ＦＯＸＯ１功能丧失ꎬ导致糖尿病ｄｂ/ｄｂ小鼠肝脏ＭＴＰ表达降低ꎬＶＬＤＬ产生减少[１９]ꎮ进食后ꎬ胰岛素释放ꎬＦＯＸＯ１被磷酸化并从细胞核中转位到细胞质中ꎬ与ＭＴＰ启动子结合ꎬ导致肝脏ＭＴＰ表达的抑制ꎬ这种作用可以减少ＶＬＤＬ产生ꎬ使餐后血脂水平波动不至过大ꎮ若胰岛素释放受损ꎬＦＯＸＯ１被转移到细胞核中ꎬ有助于促进肝脏ＭＴＰ表达和ＶＬＤＬ产生ꎮＦＯＸＯ１活性受损可能是胰岛素抵抗肝中ＶＬＤＬ过量产生的一个重要因素ꎬ是肥胖和２型糖尿病高三酰甘油血症的发病机制[２０]ꎮＡｐｏＢ蛋白主要在转录后水平调控ꎮ最初ꎬ新生的ＡｐｏＢ蛋白从内质网膜转移到内质网腔中ꎮ在没７１１基础医学与临床㊀㊀Ｂａｓｉｃ＆ＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ２０１９ ３９(１)有足够的脂质或功能性ＭＴＰ的情况下ꎬＡｐｏＢ不能被脂质化ꎬ转运到细胞质被泛素化㊁降解ꎮ在存在足够脂质的情况下ꎬＡｐｏＢ以ＭＴＰ依赖的方式进行脂化ꎬ形成成熟的ＶＬＤＬ颗粒ꎬ分泌进入外周循环中[２１]ꎮＦＯＸＯ１能够上调ＡｐｏＢ的表达ꎬ与ＨｅｐＧ２细胞中ＶＬＤＬ产生增加相关ꎮ４ ３㊀ＦＯＸＯ１与其他脂代谢相关情况对ＦＯＸＯ１是否能够影响肝脏的三酰甘油含量具有争议性ꎮ敲除高脂饮食喂养小鼠的肝脏ＦＯＸＯ１后ꎬ肝脏三酰甘油恢复到正常水平[２２]ꎮ用相似的鼠模型观察到ＦＯＸＯ１转基因表达的鼠肝脏中三酰甘油的水平并没有变化ꎮ在ｄｂ/ｄｂ小鼠的肝脏中显性抑制ＦＯＸＯ１或ＦＯＸＯ１敲低ꎬ也不改变肝脏三酰甘油含量[２３]ꎮ固醇调节元件结合蛋白￣１Ｃ(ｓｔｅｒｏｌｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ￣１ＣꎬＳＲＥＢＰ￣１Ｃ)ꎬ作为介导胰岛素对脂质合成基因中重要的核转录因子ꎬＦＯＸＯ１上调后ꎬ肝脏ＳＲＥＢＰ￣１Ｃ的ｍＲＮＡ和蛋白水平并没有发生变化ꎮＰＧＣ￣１β是ＳＲＥＢＰ￣１Ｃ的共激活剂ꎬ能够结合和增加ＳＲＥＢＰ￣１ｃ在肝脏中的转录活性[２４]ꎮ在ＦＯＸＯ１上调后ꎬＰＧＣ￣１β表达明显增加ꎬ细胞水平也得到验证ꎮ和对照组相比ꎬ用腺病毒转染上调ＦＯＸＯ１表达后ꎬ肝脏的ＴＧ含量明显升高ꎮ这一结果得到了ＨＥ染色和油红Ｏ染色的证实ꎮＦＯＸＯ１上调后ꎬ脂肪酸合成酶和乙酰辅酶Ａ羧化酶表达水平明显升高[２５]ꎮ大多数研究不支持ＦＯＸＯ１在肝脏三酰甘油含量的 正常 调控中发挥重要作用ꎮ５㊀总结ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中发挥了重要作用ꎬ研究并阐明其具体的作用机制及影响糖脂代谢的方式ꎬ将会在改善代谢综合征㊁糖尿病前期㊁糖尿病方面提供新的靶点和治疗方案ꎮ参考文献:[１]ＡｌａｓｉｒｉＧꎬＦａｎＬＹꎬＺｏｎａＳꎬｅｔａｌ.ＥＲｓｔｒｅｓｓａｎｄｃａｎｃｅｒ:ＴｈｅＦＯＸＯｆｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｌｉｎｋ[Ｊ].ＭｏｌＣｅｌｌＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１８ꎬ４６２:６７￣８１.[２]ＺｅｎｇＢꎬＨｕａｎｇＹꎬＸｕＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒｃｏｎｔｒｏｌｓｉｎｓｅｃｔｇｒｏｗｔｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｂｙｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｊｕｖｅｎｉｌｅｈｏｒｍｏｎｅｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｓｉｌｋｗｏｒｍꎬＢｏｍｂｙｘｍｏｒｉ[Ｊ].ＪＢｉｏｌＣｈｅｍꎬ２０１７ꎬ２９２:１１６５９￣１１６６９. [３]ＲｕｔｅＭꎬＬｉｔｈｇｏｗＧＪꎬＷｏｌｆｇａｎｇＬ.ＬｏｎｇｌｉｖｅＦＯＸＯ:ｕｎ￣ｒａｖｅｌｉｎｇｔｈｅｒｏｌｅｏｆＦＯＸＯｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎａｇｉｎｇａｎｄｌｏｎｇｅｖｉｔｙ[Ｊ].ＡｇｉｎｇＣｅｌｌꎬ２０１６ꎬ１５:１９６￣２０７.[４]ＬｅｅＳꎬＤｏｎｇＨＨ.ＦｏｘＯｉｎｔｅｇｒａｔｉｏｎｏｆｉｎｓｕｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｗｉｔｈｇｌｕｃｏｓｅａｎｄｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ[Ｊ].ＪＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌꎬ２０１７ꎬ２３３:Ｒ６７￣Ｒ７９.[５]ＰｒａｍａｎｉｋＫＣꎬＦｏｆａｒｉａＮＭꎬＧｕｐｔａＰꎬｅｔａｌ.ＣＢＰ￣ｍｅｄｉａｔｅｄＦＯＸＯ￣１ａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｉｎｈｉｂｉｔｓｐａｎｃｒｅａｔｉｃｔｕｍｏｒｇｒｏｗｔｈｂｙｔａｒｇｅｔｉｎｇＳｉｒＴ[Ｊ].ＭｏｌＣａｎｃｅｒＴｈｅｒꎬ２０１４ꎬ１３:６８７￣６９８.[６]Ｋｉｍ￣ＭｕｌｌｅｒＪＹꎬＺｈａｏＳꎬＳｒｉｖａｓｔａｖａＳꎬｅｔａｌ.ＭｅｔａｂｏｌｉｃｉｎｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙｉｍｐａｉｒｓｉｎｓｕｌｉｎｓｅｃｒｅｔｉｏｎａｎｄｒｅｓｕｌｔｓｉｎＭＯＤＹ￣ｌｉｋｅｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｔｒｉｐｌｅＦｏｘＯ￣ｄｅｆｉｃｉｅｎｔｍｉｃｅ[Ｊ].ＣｅｌｌＭｅｔａｂꎬ２０１４ꎬ２０:５９３￣６０２.[７]ＷａｎｇＣＸꎬＺｈａｏＡＨ.Ｌｅｐｔｉｎｒｅｃｅｐｔｏｒｏｖｅｒｌａｐｐｉｎｇｔｒａｎ￣ｓｃｒｉｐｔ(ＬｅｐＲＯＴ)ｇｅｎｅｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｓｉｎｉｎｓｕｌｉｎｐａｔｈｗａｙｔｈｒｏｕｇｈＦｏｘＯ[Ｊ].Ｇｅｎｅꎬ２０１６ꎬ５８７:６４￣６９. [８]ＫｉｍＣＧꎬＬｅｅＨꎬＧｕｐｔａＮꎬｅｔａｌ.Ｒｏｌｅｏｆｆｏｒｋｈｅａｄｂｏｘｃｌａｓｓｏｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｃａｎｃｅｒｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎａｎｄｍｅｔａｓｔａｓｉｓ[Ｊ].ＳｅｍＣａｎｃｅｒＢｉｏꎬ２０１７ꎬ５０:１４２￣１５１.[９]ＬａｎｇｌｅｔＦꎬＨａｅｕｓｌｅｒＲＡꎬＬｉｎｄéｎＤꎬｅｔａｌ.ＳｅｌｅｃｔｉｖｅＩｎ￣ｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯ１Ａｃｔｉｖａｔｏｒ/ＲｅｐｒｅｓｓｏｒＢａｌａｎｃｅＭｏｄｕｌａｔｅｓＨｅｐａｔｉｃＧｌｕｃｏｓｅＨａｎｄｌｉｎｇ[Ｊ].Ｃｅｌｌꎬ２０１７ꎬ１７１:８２４￣８３５.[１０]ＢｒｏｗｎＡＫꎬＷｅｂｂＡ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＦＯＸＯｆａｃｔｏｒｓｉｎｍａｍ￣ｍａｌｉａｎｃｅｌｌｓ[Ｊ].ＣｕｒｒＴｏｐＤｅｖＢｉｏｌꎬ２０１８ꎬ１２７:１６５￣１９２ꎬ[１１]ＬｉｎＸꎬＳｈｉＨꎬＣｕｉＹꎬｅｔａｌ.Ｄｅｎｄｒｏｂｉｕｍｍｉｘｔｕｒｅｒｅｇｕ￣ｌａｔｅｓｈｅｐａｔｉｃｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓｉｎｄｉａｂｅｔｉｃｒａｔｓｖｉａｔｈｅｐｈｏｓ￣ｐｈｏｉｎｏｓｉｔｉｄｅ￣３￣ｋｉｎａｓｅ/ｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅＢｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＥｘｐＴｈｅｒＭｅｄꎬ２０１８ꎬ１６:２０４￣２１２.[１２]ＫｉｍＳＪꎬＫｉｍＪＥꎬＫｉｍＹＷꎬｅｔａｌ.Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｒｅｎａｌｌｉｐｏｇｅｎｉｃｆａｃｔｏｒｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｍｉｃｅ:Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｔｏｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｌｉｖｅｒａｎｄｓｋｅｌｅｔａｌｍｕｓｃｌｅ[Ｊ].ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＲｅｎａｌＰｈｙｓｉｏｌꎬ２０１７ꎬ３１３:Ｆ８８７￣Ｆ８９８. [１３]ＣｈｅｎＪꎬＺｈａｎｇＺꎬＷａｎｇＮꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＨＤＡＣ９￣ＦｏｘＯ１Ａｘｉｓｉｎｔｈｅｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌｐｒｏｇｒａｍａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｈｅｐａｔｉｃ８１１赵航㊀ＦＯＸＯ１在肝脏糖脂代谢中的作用ｇｌｕｃｏｎｅｏｇｅｎｅｓｉｓ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７:６１０２.ｄｏｉ:１０.１０３８/Ｓ４１５９８￣０１７￣０６３２８￣３.[１４]ＬｉｎｄｑｕｉｓｔＣꎬＢｊøｒｎｄａｌＢꎬＲｏｓｓｍａｎｎＣＲꎬｅｔａｌ.ＩｎｃｒｅａｓｅｄｈｅｐａｔｉｃｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＦＡｏｘｉｄａｔｉｏｎｒｅｄｕｃｅｓｐｌａｓｍａａｎｄｌｉｖｅｒＴＧｌｅｖｅｌｓａｎｄｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｒｅｇｕｌａ￣ｔｉｏｎｏｆＵＣＰｓａｎｄＡＰＯＣ￣Ⅲｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ５８:１３６２￣１３７３.[１５]ＳｕｎｄａｒａｍＭꎬＺｈｏｎｇＳꎬＢｏｕＫｈａｌｉｌＭꎬｅｔａｌ.ＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｐｏｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎＣ￣ⅢｉｎＭｃＡ￣ＲＨ７７７７ｃｅｌｌｓｅｎｈａｎｃｅｓＶＬＤＬａｓｓｅｍｂｌｙａｎｄｓｅｃｒｅｔｉｏｎｕｎｄｅｒｌｉｐｉｄ￣ｒｉｃｈｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１０ꎬ５１:１５０￣１６１.[１６]ＧｏｒｄｔｓＰＬꎬＮｏｃｋＲꎬＳｏｎＮＨꎬｅｔａｌ.ＡｐｏＣ￣Ⅲｉｎｈｉｂｉｔｓｃｌｅａｒａｎｃｅｏｆｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｄｅ￣ｒｉｃｈｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓｔｈｒｏｕｇｈＬＤＬｆａｍｉｌｙｒｅｃｅｐｔｏｒｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２０１６ꎬ１２６:２８５５￣２８６６.[１７]ＣｕｅｒｑＣꎬＨｅｎｉｎＥꎬＲｅｓｔｉｅｒＬꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｔｗｏｖｉｔａ￣ｍｉｎＥｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｂｅｔａｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｅｍｉａａｎｄｃｈｙｌｏｍｉｃｒｏｎｒｅｔｅｎｔｉｏｎｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１８ꎬ５９:１６４０￣１６４８[１８]ＷａｌｓｈＭＴꎬＨｕｓｓａｉｎＭＭ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｍｉｃｒｏｓｏｍａｌｔｒｉｇｌｙ￣ｃｅｒｉｄｅｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎａｎｄｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｓｅｍｂｌｙｔｏｔｒｅａｔｈｏｍｏｚｙｇｏｕｓｆａｍｉｌｉａｌｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉａ[Ｊ].ＣｒｉｔＲｅｖＣｌｉｎＬａｂＳｃｉꎬ２０１７ꎬ５４:２６￣４８.[１９]ＫａｍａｇａｔｅＡꎬＱｕＳꎬＰｅｒｄｏｍｏＧꎬｅｔａｌ.ＦｏｘＯ１ｍｅｄｉａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｈｅｐａｔｉｃＶＬＤＬｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｎｍｉｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔꎬ２００８ꎬ１１８:２３４７￣２３６４. [２０]ＺｈａＸＱꎬＺｈａｎｇＷＮꎬＰｅｎｇＦＨꎬｅｔａｌ.ＡｌｌｅｖｉａｔｉｎｇＶＬＤＬｏｖｅｒｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｅｃｈａｎｉｓｍｆｏｒＬａｍｉｎａｒｉａｊａｐｏｎｉｃａｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｔｏｉｎｈｉｂｉｔａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓｉｎＬＤＬｒ(￣/￣)ｍｉｃｅｗｉｔｈｄｉｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ[Ｊ].ＭｏｌＮｕｔｒＦｏｏｄＲｅｓꎬ２０１７ꎬ６１:１６００４５６.ｄｏｉ:１０.１００２/ｍｎｆｒ.２０１６００４５６[２１]ＳｉｒｗｉＡꎬＨｕｓｓａｉｎＭＭ.Ｌｉｐｉｄｔｒａｎｓｆｅｒｐｒｏｔｅｉｎｓｉｎｔｈｅａｓ￣ｓｅｍｂｌｙｏｆａｐｏＢ￣ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎｓ[Ｊ].ＪＬｉｐｉｄＲｅｓꎬ２０１８ꎬ５９:１０９４￣１１０２.[２２]ＳａｍｕｅｌＶＴꎬＣｈｏｉＣＳꎬＰｈｉｌｌｉｐｓＴＧꎬｅｔａｌ.Ｔａｒｇｅｔｉｎｇｆｏｘｏ１ｉｎｍｉｃｅｕｓｉｎｇａｎｔｉｓｅｎｓｅｏｌｉｇｏｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｉｍｐｒｏｖｅｓｈｅｐａｔｉｃａｎｄｐｅｒｉｐｈｅｒａｌｉｎｓｕｌｉｎａｃｔｉｏｎ[Ｊ].Ｄｉａｂｅｔｅｓꎬ２００６ꎬ５５:２０４２￣２０５０.[２３]ＫｉｍＤＨꎬＬｅｅＢꎬＰａｒｋＭＨꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｂｅｔａｉｎｅｏｎｈｅｐａｔｉｃｌｉｐｉｄｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ:ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＦｏｘＯ１ｂｉｎｄｉｎｇｔｏＰＰＡＲｇ[Ｊ].ＪＡｇｒｉｃＦｏｏｄＣｈｅｍꎬ２０１６ꎬ６４:６８１９￣６８２５.[２４]ＳｉｎｇｈＶꎬＪａｉｎＭꎬＭｉｓｒａＡꎬｅｔａｌ.Ｃｕｒｃｕｍａｏｉｌａｍｅｌｉｏｒａｔｅｓｉｎｓｕｌｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ＆ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｈｒｏｍｂｏｔｉｃｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｉｎｈａｍｓｔｅｒ＆ｒａｔ[Ｊ].ＩｎｄｉａｎＪＭｅｄＲｅｓꎬ２０１５ꎬ１４１:８２３￣８３２.[２５]ＰａｎＸꎬＹａｎｇＺꎬＫｉｍＨＧꎬｅｔａｌ.ＦＯＸＯｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃ￣ｔｏｒｓｐｒｏｔｅｃｔａｇａｉｎｓｔｔｈｅｄｉｅｔ￣ｉｎｄｕｃｅｄｆａｔｔｙｌｉｖｅｒｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].ＳｃｉＲｅｐꎬ２０１７ꎬ７:４４５９７.ｄｏｉ:１０.１０３８/ｓｒｅｐ４４５９７.新闻点击运动补充:香蕉比运动饮料更好近期发表在«公共科学图书馆综合杂志»(ＰＬｏＳＯｎｅ)上的一项研究表明ꎬ对于运动员来说ꎬ香蕉可能是比运动饮料更好的选择ꎮ研究人员比较了运动中消耗的碳水化合物的影响ꎬ发现香蕉比运动饮料具有同等或更大的抗炎作用和其他益处ꎮ这项研究报告的作者说ꎬ香蕉的一个缺点是可能引起腹胀ꎮ这项研究包括２０名有竞争力的自行车手ꎮ在长时间的锻炼中ꎬ吃或喝碳水化合物可以帮助人们保持更长时间或更高强度的运动ꎬ并在运动之后恢复得更快ꎮꎮ在运动过程中ꎬ理想的香蕉摄入量尚不清楚ꎬ但研究人员计划在未来的研究中探索这一问题ꎬ并评估其他水果在运动过程中的影响ꎮ但是ꎬ研究报告的主要作者㊁阿巴拉契亚州立大学(ＡｐｐａｌａｃｈｉａｎＳｔａｔｅＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ)人类行为实验室主任ＤａｖｉｄＮｉｅｍａｎ说ꎬ对于那些想要一种天然的㊁廉价的运动饮料替代品的人来说ꎬ 香蕉看起来相当不错 ꎮ刘晓荻㊀译王㊀欣㊀编９１１。
核转录因子FoxO1在肝糖脂质代谢中的作用
ｄ ｓ ａ ｅ ｉ ｉｂ ｔ ｓ ｉ ａ ｓ ｃ ａ ｅ ｔ ｎ ｉ ｅ ｓ ｎ ｄ ａ ｅ ｅ Ｓ ｓ ｏ ｉ ｔｄ ｗｉｈ ａ
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（ 收稿 ：０ ０ ０ — ５ 编辑 ： ２ １—７ １ 李强 ）
核转 录 因子 Ｆｘ １在肝 糖脂 质 代 谢 中的作 用 ｏＯ
祝 红梅 陈秋
广泛表达 于胰 岛素作 用 异生 和糖原 分解 功 能发生 紊乱 导致肝 肝脏是 机体能量平衡 ， 尤其是糖 脂 家族 中的一员 ， Ｆｘ 其 代谢的主要器官 。 肝糖脂代谢异 常是糖 的靶器官及 组织 。不 同组织 中 ． ｏＯ１ 糖 输 出增多 ， 中糖异 生的作用尤 为显 在肝脏 中 ．Ｆｘ １主要参 著 。Ｇ ６Ｐ ｓ ｏＯ ．一ａｅ和 Ｐ Ｐ Ｋ是糖异 生途径 ＥＣ 尿病 、 胖 、 肥 非酒 精性脂 肪 肝等 代谢 综 的功 能各异 ． 的关键酶 ， 其转 录的多少 ， 决定着糖异 合 征的 主要 病理要 素 。 肝脏胰 岛素抵 与糖异生及极低密度脂 蛋 白的合成 。 抗 则 是 这 类 疾 病 发 病 机 制 的主 要 环 节 。 ２ Ｆ ｘ ｏ Ｏ１与胰 岛 素 信 号 通 路 生 的 速 度 。此 外 有 学 者 发 现 ， Ⅱ型 糖 尿 病 患者 体 内以脂 肪水解 所 产生 甘油作 肝 脏 胰 岛 素 抵 抗 时 最 明 显 的 病 理 生 理 Ｆ ｘ 是 Ａ ｔＰ Ｂ的底 物 ， 括 两 ｏＯ１ ｋ／ Ｋ 包 甘 特 点为糖原分解和糖异 生增加 ， 肝合 成 个 功 能 结 构 域 ，氨 基 结 构 是 与 Ｄ Ａ 连 为原料进行糖异生 的 比例显著增加 ， Ｎ 羧 糖 输 出富含甘油 三酯颗粒 的 Ｖ Ｄ Ｌ Ｌ增 加 ， 接 的 必 须 结 构 ， 基 反 式 激 活 结 构 则 能 油 作 为 脂 肪 水 解 产 物 之 一 ， 异 生 时 如 在胰 岛素信 号途径 中 何 从脂 肪组 织转运 到肝 脏组 织其 转运 导致 高血糖 症和高甘油三 酯血症 。 近年 刺激 启动子活性 ， 近 来研究 发现 ． 翼状 螺旋 转录 因子 Ｆ ｘ 起着 重要作用 。 岛素主要是通过靶基 机 制及 调控机制机制 尚不十分清楚 。 ｏＯ１ 胰 Ａ ｕ ｐｒ ， ｎ 在 肝脏胰 岛素 抵抗 中有 重要 意义 而成 因启 动 子 处 的 保 守 胰 岛 素 反 应 元 件 年 来研究发 现水 通道蛋 白（ ｑ ａｏｉｓ 为研究 热点。现综述如下 。 （Ｒ ） 核 心 核 苷 酸 序 列 （ Ｇ Ａ ＩＥ 及 Ｔ ／ 唧 ／ Ａ Ｐ ） Ｑ ７和 Ａ Ｐ Ｑ ｓＡ Ｐ Ｑ ９可 能参 与甘 油转 并 ｏＯ 介 １ Ｆ ｘ 概 述 ｏ Ｏ１ Ｇ） 实现对靶 基 因的调控 。胰 岛素缺 运 ， 认 为 Ｆｘ １ 导 了上 述肝 糖 异 生 来 Ｆ ｒｈａ （ｏ ）蛋 白家族是 ２ ０ 乏 时 ，ｏＯ１ 位 于 胞 核 中 ，作 为 反 式 时关键 分子 的调控 。 ｏ ｅｄ Ｆ ｘ ｋ ００ Ｆｘ 定 ３１１ Ｆｘ 与 糖 异 生 关 键 酶 ．． ｏＯ１ 年 才 正 式 发 布 统 一 命 名 的 新 转 录 因 子 激 活 子 与 Ｉ Ｅ结 合 在 一 起 增 强 靶 基 因 Ｒ
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展肝纤维化是肝脏疾病的常见病理过程，不论病因如何，最终都会导致肝细胞损伤和胶原沉积。
FoxO1转录因子是一种广泛参与生长、代谢、应激等多种生物学过程的核内蛋白，其在维持肝脏稳态和代谢平衡方面具有重要作用，并与肝纤维化的发生和发展密切相关。
本文就FoxO1在肝纤维化中的作用及其调控机制进行综述。
FoxO1的生物学功能FoxO1在维持肝脏代谢平衡方面扮演着重要的角色。
研究表明，FoxO1维持着肝细胞的胰岛素敏感性和糖原代谢。
FoxO1与生物钟调控因子Bmal1协同调控着肝脏的糖原合成和代谢，同时也参与了葡萄糖产生、胆固醇、和脂质代谢。
另外，FoxO1还能够调控肝细胞的抗氧化能力和应激反应。
FoxO1在肝纤维化中的作用以及调控机制肝纤维化的发生与细胞凋亡、炎症、反应性氧物质、细胞外基质沉积等多种因素有关。
FoxO1在这些生物过程中都扮演着重要的角色。
在肝纤维化的发展过程中，FoxO1的功能可能会受到多种因素的影响，包括炎症因子、糖代谢异常、胆固醇代谢失调等。
下面我们将就这些与FoxO1有关的生物过程做一进一步的探讨。
1.炎症反应对FoxO1的影响炎症反应是肝纤维化发生的主要原因之一。
在肝纤维化的早期，炎症细胞密集聚集并释放大量的炎症因子，如IL-6、TNF-α等，这些炎症因子可以抑制FoxO1的转录活性，并促进FoxO1的核外定位。
正常情况下，FoxO1通过调控糖原合成和代谢来维持肝脏的糖代谢平衡。
在肝纤维化过程中，肝脏的糖代谢可能会发生改变，特别是在糖尿病患者中这种情况更为常见。
实验证明，在高糖环境下， FoxO1的核外定位占优势，这一过程与糖尿病的发生密切相关。
同时，糖尿病通常会伴随着肝脂肪变性和肝纤维化，这也可能与FoxO1的核内外分布及其调控机制有关。
胆固醇代谢异常与肝纤维化发生有关，研究表明，FoxO1对胆固醇的代谢有一定的影响。
在小鼠实验中发现，FoxO1缺失会导致肝脏中胆固醇水平增高，同时通过调节ABC转运蛋白来影响胆固醇的代谢。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展引言肝纤维化是由慢性肝疾病引起的一种病理性改变，主要特征是肝脏纤维组织增多和瘢痕形成，最终导致肝功能退化和肝硬化。
近年来，越来越多的研究表明FoxO1转录因子在肝纤维化中发挥着重要的作用。
本文将对FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展进行综述，以期为进一步的相关研究和临床治疗提供理论依据。
一、FoxO1转录因子的基本特点FoxO家族是一类重要的转录因子，包括FoxO1、FoxO3、FoxO4和FoxO6。
它们在调节细胞增殖、凋亡、氧化应激和代谢等生理过程中发挥着重要作用。
FoxO1是FoxO家族中的一个重要成员，其在细胞周期调控、能量代谢和葡萄糖平衡等方面有着重要的功能。
在健康的肝脏中，FoxO1通过调节许多基因的表达，参与调控肝细胞的功能和代谢平衡。
二、FoxO1与肝细胞的调控作用FoxO1对肝细胞的调控作用主要体现在两个方面：一方面是通过调控细胞增殖和凋亡，另一方面是通过调控细胞的能量代谢和葡萄糖平衡。
1. 细胞增殖和凋亡FoxO1通过调控一系列基因的表达，参与调控细胞增殖和凋亡。
在肝细胞中，FoxO1能够促进细胞周期抑制基因p21的表达，抑制细胞周期促进基因Cyclin D1的表达，从而抑制细胞增殖。
FoxO1还能够激活凋亡相关基因Bim和FasL的表达，促进细胞的凋亡。
这些作用使得FoxO1在维持肝细胞的稳态和抵抗外界损伤中发挥着重要作用。
2. 能量代谢和葡萄糖平衡FoxO1在肝脏中还通过调控多个基因的表达，参与调控肝细胞的能量代谢和葡萄糖平衡。
FoxO1能够促进葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）和磷酸果糖激酶（PEPCK）等葡萄糖合成酶基因的表达，从而促进糖异生；FoxO1还能够抑制葡萄糖转运蛋白（GLUT2和GLUT4）等葡萄糖转运蛋白基因的表达，降低葡萄糖的摄取，从而维持血糖稳定。
这些调控作用使得FoxO1在肝细胞的能量代谢和葡萄糖平衡中发挥着重要作用。
转录因子FOXO1对机体能量平衡的调节作用
转录因子FOXO1对机体能量平衡的调节作用摘要：FoxO1 是FoxO 亚家族中发现最早的转录因子。
FoxO1通过中枢与外周对机体的能量平衡具有调节的作用。
本文对转录因子FoxO1在脂肪代谢疾病中的作用机制进行综述。
关键词：FoxO1；糖尿病；肿瘤；糖脂类代谢FoxO转录因子是Forkhead蛋白大家族的一个亚群，从蠕虫到人均有表达。
在人类的4个同源基因中包括FoxOl、FoxO2、FoxO3a和FoxO4[1-2]。
FoxO家族的转录因子穿梭于细胞核内外，在机体细胞的增殖、凋亡、分化和抵抗氧化应激方面发挥重要作用[3]。
其中FoxOl因其在与能量平衡直接相关的下丘脑、胰岛β细胞、肝细胞、脂肪细胞、肌细胞和成骨细胞中广泛表达，处于各种调控能量代谢的信号通路的交汇处，近年来成为学界的研究热点。
下面简要介绍一下FoxO1在能量平衡方面的研究进展。
1 FoxO1调节能量稳态的中枢机制肥胖是能量摄入和消耗失衡的结果。
能量摄入主要由食物摄入获得。
有研究表明，食物的摄入受下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）内的两个核团调节：包括刺鼠相关蛋白（agouti-related protein，AgRP）/神经肽Y（neuropeptideY，NPY）神经元和前阿黑皮素（proopiomelanocortin，POMC）神经元，这两个核团在能量稳态中发挥着非常重要的作用[4-5]。
胰岛素与其受体结合后，会激活一系列与信号转导相关的细胞内物质，其中IRS蛋白被活化的胰岛素受体磷酸化，进而激活INS/IRS/PI3K/Akt通路。
另一方面瘦素与其受体LeprB结合，通过JAK/STAT途径亦活化IRS/PI3K/Akt通路。
而FoxO1正是Akt下游的靶分子，可被Akt磷酸化而降低活性。
有研究观察到用腺病毒运载固有激活的FoxO1可使瘦素失能，进而增加鼠的食物摄入，导致肥胖。
2 FoxO1调节能量稳态的外周机制2.1胰岛β细胞FoxO1对胰岛β细胞的调节表现为双向模式：一方面，在高糖状态或胰岛素抵抗时，其可通过抑制β细胞的增殖来减少胰岛β细胞数目，另一方面FoxO1可保护β细胞免受糖或脂肪负荷诱导的氧化应激损伤。
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展
FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展肝纤维化是由于长时间的损伤和修复反应引起的肝组织结构和功能的改变，其中包括胶原沉积和细胞内转化生长因子β（TGF-β）信号通路的激活以及其他许多细胞和分子机制的参与。
此外，肝纤维化的发生还与许多转录因子的改变相关联，其中包括FoxO1转录因子。
FoxO1是Fox家族转录因子的一员，与发育、代谢、和细胞死亡等生物学过程密切相关。
在肝细胞中，FoxO1的表达受到许多信号通路的调控，如胰岛素信号通路和炎症信号通路等。
近年来的研究表明，FoxO1的改变在肝纤维化的发生和发展中发挥了重要作用。
以下是FoxO1与肝纤维化关系的研究进展：1、FoxO1的下降与肝纤维化的发生和发展密切相关。
多项研究表明，在肝纤维化的发生和发展中，FoxO1的表达水平会发生下降。
FoxO1缺乏会导致肝细胞的增殖和凋亡失衡，促进胶原沉积并激活TGF-β信号通路，从而促进肝纤维化的发生和发展。
2、FoxO1的保护效应对于减缓肝纤维化的进展具有潜在作用。
一些研究表明通过提高FoxO1的表达或刺激FoxO1的激活，可以减缓肝纤维化的进展。
FoxO1通过抑制细胞增殖、促进细胞凋亡和调节胶原代谢等机制发挥保护作用。
因此，FoxO1有望成为肝纤维化治疗的新靶点。
3、FoxO1受到炎症信号调控的影响。
肝纤维化的发生与炎症因子的分泌和细胞信号的异常有关。
一些炎症因子如TNF-α、IL-6和IL-1等可以抑制FoxO1的激活而促进肝纤维化。
另一些研究表明，一些药物例如丙酮酸、三丁酸和酒石酸等可以通过调节FoxO1的表达和活性，减缓肝纤维化的发展。
总之，FoxO1作为重要的转录因子，是肝纤维化发生和发展的重要调节分子。
研究FoxO1的功能和调控机制对于深入了解肝纤维化的病理生理学机制，开发新的治疗策略具有重要意义。
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FoxO1转录因子与肝纤维化的关系研究进展引言
肝纤维化是一种复杂的疾病过程，常见于慢性肝病，包括慢性乙型肝炎、慢性酒精性肝病、脂肪肝等。
长期的肝纤维化可以发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的生存质量造成严重影响。
对肝纤维化的研究一直备受关注。
FoxO1是一种重要的转录因子，已被证实在调控多种细胞功能和疾病进程中发挥着关键作用。
最近的研究表明，FoxO1与肝纤维化也有密切的关系，引起了研究人员的广泛关注。
本文将对FoxO1转录因子与肝纤维化的关系进行综述，以期为临床治疗和基础研究提供新的思路和方向。
一、FoxO1转录因子的概述
FoxO1是Fox家族成员之一，是一种重要的转录因子。
它可以通过结合靶基因的启动子区域来调节基因的表达，参与调控细胞增值、凋亡、代谢和应激等多种生物学过程。
在肝细胞中，FoxO1通过调控葡萄糖代谢、脂肪代谢和抗氧化应激等途径，发挥着重要的生理功能。
FoxO1的活性受到多种磷酸化修饰的调控，包括Akt、SGK等激酶的磷酸化，这些修饰对FoxO1的转录活性和细胞定位起着至关重要的作用。
二、FoxO1转录因子与肝纤维化的关系
最近的研究表明，FoxO1在肝纤维化的发生发展过程中发挥着重要作用。
研究发现，在慢性肝炎、肝脏损伤和脂肪肝等疾病模型中，肝组织中FoxO1的表达水平显著下调。
这种下调与肝纤维化的发生发展密切相关，提示FoxO1在肝纤维化发生中可能起着保护性作用。
研究进一步发现，通过特异性敲除肝细胞中的FoxO1基因可以加速肝纤维化的发展，而通过激活FoxO1可以减轻肝纤维化的程度，这些结果表明FoxO1的缺失可能是肝纤维化发生的重要诱导因子。
三、未来的研究方向
尽管FoxO1转录因子与肝纤维化的关系已经得到了初步的认识，但关于FoxO1在肝纤维化中的具体作用机制以及其应用的临床意义还有许多问题亟待解决。
需要进一步明确FoxO1在肝纤维化中的靶基因和相关信号通路。
研究人员可以通过ChIP-seq技术等手段，鉴定FoxO1在肝细胞中的结合位点和调控的靶基因，从而阐明其在肝纤维化过程中的分子调控机制。
需要开展更多的体内外实验研究，验证FoxO1在肝纤维化中的作用机制。
研究人员可以利用肝纤维化的动物模型，观察激活或抑制FoxO1对肝纤维化程度和肝功能的影响，从而验证其在肝纤维化中的作用机制和临床应用的潜力。
需要深入研究FoxO1在临床治疗肝纤维化中的应用前景。
近年来，一些药物和治疗策略通过激活FoxO1转录因子来减轻肝纤维化的程度，如利用激酶抑制剂抑制FoxO1的磷酸化、利用FoxO1激活剂激活其转录活性等。
这些策略在实验室和临床前研究中已取得了一定的进展，但其临床应用的安全性和有效性还有待验证，需要开展更多的临床试验和转化研究，以期为临床治疗提供新的策略和手段。