TGF-β1、bFGF与肝纤维化的关系

TGF-β1、bFGF与肝纤维化的关系

摘要】近年来研究发现，在肝纤维化的病理生理过程中，储脂细胞通过自分泌

和旁分泌的方式分泌TGF-β1和bFGF，从而调节自身的增生分化和细胞外基质（ECM）的产量，促进肝纤维化的发生和发展。

【关键词】转化生长因子β1碱性成纤维细胞生长因子肝纤维化星状细胞肝纤维化是慢性肝病共有的病理改变，是肝硬化的必经阶段，不同病因如病毒、铜铁沉积等均可引起慢性肝损伤，肝细胞损伤后以胶原为主的细胞外基质(ECM)合成增多，降解相对不足，沉积在肝内引起纤维化，甚至肝小叶改建，假

小叶形成，即肝硬化。肝脏合成ECM的细胞，主要是被激活的星状细胞(HSC)。HSC的激活，是肝纤维化发生的中心环节。而细胞因子在HSC的激活、调节ECM

生成方面，发挥着重要作用，受到广泛重视，成为近年来肝纤维化研究的热点。

本文就TGF-β1、bFGF与肝纤维化的关系做一综述。

1 转化生长因子(TGF-β1)

1.1 TGF-β1的结构、功能及来源现已在脊椎动物中发现了五种异构体(TGF-

β1—TGF-β5)，其中TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3主要见于哺乳动物。在肝脏中含量

最高，功能最重要的是TGF-β1。细胞最初分泌的是由390个氨基酸组成的非活性

型TGF-β1，该前体由一较短的N端信号序列、一较长的隐性相关肽(LAP)和一C

端活性二聚体构成。非活性型TGF-β1须经纤维蛋白溶解酶酶解，得到游离的C

端活性二聚体，即活性型TGF-β1，是由两个各含112个氨基酸的相同亚单位经二

硫键连接而成，可与其结合而表现出生物活性。TGF-β1是一种具有多种生物学功

能的蛋白多肽，它可参与细胞周期的调节、细胞生长和分化，参与血管与胚胎的

形成，具有使伤口愈合的功能。还可参与免疫调节及诱导细胞的凋亡等。生理状

态下，TGF-β1主要由淋巴细胞、血小板、巨噬细胞分泌，几乎存在于所有的组织中，尤其骨、肺、肾及胎盘组织中含量丰富。在肝纤维化中，TGF-β1主要来源于

肝脏的HSC、肝窦内皮细胞等。

1.2 TGF-β1与肝纤维化的关系近年来人们研究发现，HSC的激活是肝纤维化

发生的中心环节，而TGF-β1是引起HSC激活最有力的细胞因子。大量研究表明

肝脏损伤造成各种活性氧基团、膜脂质过氧化物及醛类的过量产生，蓄积可造成

枯否细胞、淋巴细胞等初始释放TGF-β1，释放的TGF-β1可从多方面影响HSC。

另外，TGF-β1还可通过抑制肝细胞增殖，诱导肝细胞凋亡，加重肝功能恶化。TGF-β1在肝纤维化中的另一个主要作用是刺激HSC、肝窦内皮细胞、枯否细胞以

及肝细胞等合成各种ECM。

大量研究显示：TGF-β1的水平与肝纤维化的进展情况紧密相关。TGF-β1具有

促进肝纤维化形成的作用，抑制其产生或其生物学功能对防治肝纤维化具有重要

意义。基础医学尤其分子生物学的迅速发展，将极大地促进肝纤维化防治的研究。

2 bFGF

2.1 bFGF结构、来源及功能 bFGF属阳离子单链多肽，呈碱性，等电点9.6，

对热和酸敏感，它与肝素、肝素样分子和葡萄糖氨基多糖有很高的亲和力，与肝

素结合可以介导和强化bFGF与特异性受体的结合。一般来说，组成bFGF的氨基

酸有146-164个，分子量16-26KD，其基因位于人类染色体的4q25处，基因长约38Kb，共有3个外显子，其间被两个大的内含子所分隔，属单拷贝基因。bFGF与细胞作用需要两个受体HSPG和FGFR才能完成它的生物学功能。bFGF在人体中

的分布非常广泛，脑、肝、肾等组织中均被证实存在bFGF。体内产生bFGF的主

要细胞是：血管平滑肌细胞、成纤维细胞、外周血单核细胞、组织巨噬细胞和骨

髓巨噬细胞、T淋巴细胞、肥大细胞、炎症损伤部位的内皮细胞、脊髓的小胶质

细胞，树突状细胞。bFGF的生物学活性主要有丝裂原活性、趋化作用、促血管生成作用等。

2.2 bFGF与肝纤维化 bFGF能通过其受体与相应的细胞结合，有增加内皮细胞的化学趋向性，促进血管内皮细胞分裂，毛细血管出芽生长，诱导蛋白溶解酶生

成和有利于内皮细胞芽穿透基质等功能。在肝病的早期阶段，由于肝组织发生微

循障碍而合成bFGF增加，刺激内皮细胞增生、迁移及分化，形成新血管。在肝

病的中后期，bFGF在肝血管间隔及肝窦壁表达逐渐增强的同时，尚伴随a-SMA、FN、LN、CoIV等强表达，表明bFGF另一个重要功能是促进细胞外基质（ECM）

的产生。它主要的作用是使一些ECM降解所需的酶产生减少，活性降低，并使一些抑制蛋白酶活性的物质增加而引起ECM的堆积，而ECM的堆积又可促进肝组

织细胞对多肽生长因子的反应。因此bFGF一方面直接参与了肝纤维化的形成，

同时又为其他细胞因子在肝组织局部发挥作用创造了条件，构成一局部分子反应

网络。阎晋平等发现在肝纤维化的过程中，储脂细胞和枯否细胞增加的同时二者

表达bFGF增加。说明储脂细胞可能通过自分泌和旁分泌的方式分泌bFGF，从而

调节自身的增生分化和ECM的产量而在肝纤维化中起作用。

总之，关于bFGF与肝纤维化的相关研究文献报道国内尚不多，相信在不久的将来，bFGF及其受体与其他细胞因子在肝纤维化中的相互作用机制，将会有更加深入、更加细致的阐述，同时临床上可采用不同方法遏制bFGF的合成与分泌，

加速bFGF的分解，阻止bFGF与受体结合，或抑制其受体表达，将为肝纤维化治

疗提供更加广阔的前景。

综上所述，我们可以看出TGF-β1、bFGF在肝纤维化复杂的病理生理过程中起着重要的作用，且有许多相似之处，除此之外，其他细胞因子如TNF－α，INF－γ，PDGF等也在肝纤维化中发挥作用。理顺各细胞因子在肝纤维化中的关系，是有

待进一步解决的课题，随着对各细胞因子在肝纤维化中的作用和研究，可望对阐

明肝纤维化的发病机理，为肝纤维化的防治开辟广阔前景。

参考文献

［1］李石.肝纤维化发生机制.中华消化杂志,1999,19（1）：48－50.