偏头痛

无先兆性偏头痛患者胼胝体部位各向异性值降低可调节静息状态下大脑半球间的功能连通性
DTI研究显示在无先兆性偏头痛患者胼胝体部位会出现各向异性值(FA)降低。也有研究证明白质纤维完整性被破坏可能影响大脑半球静息状态下的功能连通性(RSFC)，胼胝体（CC）白质受损时尤其明显。然而，很少有人报道RSFC在无先兆性偏头痛患者中的改变，以及CC白质受损是否会影响RSFC.

方法和结果
选取21个偏头痛患者和21个年龄、性别、受教育程度匹配的健康人做正常对照，采用TBSS评估白质变化情况，采用VMHC比较RSFC在两组人群间的差异。TBSS结果提示在病例组胼胝体膝部和压部均有FA的降低；VMHC结果显示相对于正常对照组，病例组前扣带皮层（ACC）会出现RSFC的下降。而且，胼胝体膝部FA的下降值与ACC的RSFC下降值具有相关性。

结论
我们的结果表明在无先兆性偏头痛患者中会出现胼胝体膝部各向性异向性(FA)的下降和前扣带皮层静息状态下功能连通性的减弱。上述结构和功能下降值具有正相关性，表明FA下降可影响无先兆的偏头痛患者的VMHC,同样，VMHC的改变也可以反映无先兆性偏头痛患者CC膝部FA的变化情况。

介绍
偏头痛是一种原因不明的头痛，主要表现为中度至重度的疼痛，常为单侧，呈搏动样。随着神经影像技术中的进步，它最近已被视为一种中枢神经系统的紊乱疾病，而不是仅仅一个血管或一个神经血管疾病 。研究发现诱发偏头痛初始发作的的发生器可能位于脑桥背侧 。除此以外，也有研究发现偏头痛患者在对症处理后的发作间期也存在前扣带皮层（ACC），眶额皮层（OFC），岛，颞叶，后扣带回皮质（PCC），辅助运动区（SMA），小脑和丘脑等部位的结构和功能改变。额叶，脑干和小脑等部位灰质减少值与疾病持续时间和严重程度成正相关，表明疾病过于严重可能导致脑内结构异常，从而诱导持续性偏头痛。

之前的研究结果，采用DTI技术发现与对照组相比，无先兆的偏头痛患者胼胝体（CC）膝部、体部、压部的各向异性（FA）均会下降。作为在大脑中的最大的白质结构，CC是一个在大脑皮质下方的宽束纵向神经纤维，连接左右大脑半球。CC是两个大脑半球之间的沟通的主要途径 。白质完整性异常，特别是在CC，可能会影响半球间静息状态下的功能连通性（RSFC），这是注意力与认知控制的基础。但很少有人研究，在无先兆的偏头痛患者大脑半球在静息状态下的RSFC变化,以及这一功能异常与CC结构异常之间的相关性。

RSFC可以检测血氧水平依赖的自发性脑活动的低频波动，是大脑半球间的相互作用的直接量化值。在静息状态下，空间

隔离、功能相关的皮质和皮质下区域，形成大脑内的功能网络，这些部位的自发波动高度相关。这些内在功能网络的连接绝大多数是双侧的。在双侧胼胝体等位区域的突触部位甚至可以见到强烈的静息状态功能连接，表明该功能连接是大脑的功能的一个重要方面。与此结论相一致，等位区域RSFC的强弱与大脑的功能层次一致的。此外，等位RSFC在整个生命里的发展轨迹显示区域和层次之间具有特异性，在自闭症和的可卡因成瘾患者中等位RSFC被破坏。因此，等位RSFC为无先兆的偏头痛患者提供了一个敏感的指标，以捕捉疼痛周期中频繁伤害性输入。

为了探讨在无先兆偏头痛患者中CC白质完整性被破坏是否影响大脑半球间RSFC，我们采用多模式MRI，以空间统计（TBSS）为基础检测偏头痛患者和对照组之间胼胝体FA的变化差异。其次，我们使用体素镜像伦连接（VMHC）研究了无先兆偏头痛患者一侧大脑半球每个位点和它在另一侧半球的镜像之间的RSFC。我们比较了无先兆偏头痛患者和对照组间VMHC的差异，并推测，偏头痛患者大脑半球间RSFC会出现异常。第三，表现出异常RSFC的区域，采用seeding RSFC模式评估相应的网络模式。最后，我们评估无先兆的偏头痛患者中CC异常的白质密度与RSFC之间的关系。

材料和方法
这项研究是由四川大学华西医院的医学伦理委员会批准，并遵守赫尔辛基宣言。所有参加者给他们的书面知情同意书后，充分说明实验过程。

参与者
无先兆偏头痛患者按国际头痛协会（IHS）诊断标准确诊：发生至少5次头痛，标准包括：1）头痛发作持续4-72小时（未经处理或失败处理）; 2）具有至少有两个以下特点：位置局限一侧大脑，呈血管跳动感，中度至重度的疼痛强度，日常体力活动（如走路或爬楼梯）易诱发;3）在头痛，他们必须有至少伴随有一个如下情况：恶心和/或呕吐，畏光和/或畏声;4）排除其他疾病所致头痛 。根据IHS标准，无先兆的偏头痛患者在我院进行了筛选。共选取21例无先兆的偏头痛患者（女16例，年龄21-53岁，32.4±10.3）。患者的平均疼痛强度为5.3±1.5，规定在过去4周的发作强度分为0-10级，10是可以想到的最剧烈的疼痛。此外，21位年龄和性别匹配的健康对照（女16例，年龄22-54岁，31.6±9.5）参加在我们的研究中。对照组成员及其家属均未发作过头痛。所有的参与者均为右利手。这两个组的排除标准是：1）存在神经系统疾病; 2）酒精，尼古丁或药物滥用; 3）怀孕或月经期的妇女; 4）根据临床评估和医疗记录无其它疾病，如脑肿瘤，肝炎，或癫痫的评估；5）幽闭恐惧症。偏头痛患者偏头痛发作前至少72小时的测试，并且

扫描第二天未服用药物 。无先兆的偏头痛患者的临床特征示于表1。


表1
无先兆偏头痛患者和健康对照组的临床资料。

在华西MR研究中心,利用3.0 T的GE扫描仪与一个8通道相控阵头线圈进行了这一实验。对于每个人，均采集3D磁共振序列和体素大小为1立方毫米的轴向快速梯度召回序列（FSGPR），用下列参数：重复时间（TR）= 通过使用获取的1900毫秒，回波时间（TE）= 2.26毫秒，数据矩阵= 256×256;场的视图（FOV）= 256毫米×256毫米。静息状态的功能的图像，得到与回波平面成像（EPI）使用下面的参数：30个连续与切片厚度= 5毫米的，切片; TR = 2000毫秒; TE = 30毫秒;翻转角= 90°; FOV = 240毫米×240毫米;矩阵 = 64×64，总体积= 180。在功能扫描6分钟，受试者指示闭上了眼睛，不要去想什么，并在整个会话期间保持清醒。扫描后，问他们是否在整个过程中保持清醒。弥散张量图像获得2平均值。沿30个非直线方向（= 1000秒/毫米2）的扩散致敏梯度施和无扩散加权（= 0秒/毫米2）。摄像参数分别为45片，用厚度为3毫米的片，和无间隙地连续轴向，FOV = 240毫米×240毫米; TR = 6800毫秒; TE = 93毫秒;数据矩阵= 128×128。

DTI数据分析

DTI数据预处理使用FSL 4.1.9（/fsl/）分析。首先，每个样本均通过对第一无扩散加权体积求平均值完成正涡电流和头部运动的校正。FA图像是通过大脑BET提取后对拟合扩散张量的原始数据进行调整而建立的。然后，通过对FA获得的FSL数据使用TBSS统计分析，从而得到像素统计的结果。通过的FNIRT对所有人的FA图像进行重组，到一个FMRIB58_FA的标准空间图像。对每组各成员的图像进行减薄，创建一个的平均FA骨架（阈值0.2）。然后，每个对象的FA数据投射到这个骨架。数据采用协方差分析（ANCOVA），将年龄和性别作为协变量。对白质FA值的变化的评估排列进行非参数检验（p <0.05）。FA值的结果显示病例组大脑区域存在白质扩散性能异常，与对照组相比，这一变化具有统计学差异。

静息状态下成像数据预处理
根据以往的研究，对静息状态下成像数据进行脑功能成像数据处理分析（AFNI）和FSL软件处理。预处理包括以下步骤：1）删除第5卷; 2）定时校正; 3）三维运动校正; 4）时间despiking 5）平均强度正常化; 6）时间滤波器（0.0009-0.1 Hz）；7）线性和二次去趋势; 8）通过多元回归分析去除干扰信号（白质，脑脊液，全脑信号和6个运动参数）; 9）功能的结构图像的线性注册（中间注册到一个低高分辨率图像和b 0解弯曲）; 10）蒙特利尔神经学研究所（MNI）152模板的结构图像的非线性注册。

镜像体素等位连接

为了说明半球之间的几何差异

，我们使用MNI152特定的对称模板，完善了所有人的解剖模板。即对所有人的结构图像进行平均，每组建立一个平均的图像，然后使用FSLUTILS平均其左右镜像产生特定的模板。每一参与者均进行这种非线性注册，得到的数据与之前的功能预处理数据进行对比。通过对等位RSFC进行统计分析评价每对对称半球间体素时间序列的线性相关性（Fisher-Z-transformed）。所得到的相互关系构成VMHC。由于定义大脑中线的x = 0，这个平面内侧有没有体素，我们排除为x = 0的体素。

结果显示病例组和对照组间全脑和区域的VMHC均存在差异。用MNI 152灰质组织在FSL（阈值= 25％组织型的概率）上测得的值，计算全脑VMHC平均值以评价全脑VMHC的变化。对两组全脑VMHC值进行t检验。取阈值为 p <0.05，且进行Bonferroni校正。采用以排列为基础的非参数检验以消除年龄和性别的差异性。取阈值为 p <0.05，采用FWE校正的TFCE方法进行比较。对大脑VMHC进行平均化和校正后，发现半球间的连接存在异常。

seeding RSFC

若病例组与对照组间VMHC存在异常，我们则继续检测与异常部位与全脑具有纤维连接的部位间RSFC的变化。具体来说，我们分别计算了两部位的平均回报时间，对全脑体素值进行校正，发现偏头痛患者ACC区域体素减少。以年龄和性别作为协变量，对体素校正值进行Fisher-Z检验和t检验。全脑校正值进行多重比较（p <0.05，FWE校正）。

功能和结构的关系

为了探讨半球间的CC结构异常对RSFC的影响，我们评价了无先兆的偏头痛患者ACC区域VMHC的变化与CC区域FA的变化间的相关性。对偏头痛患者CC膝部FA值与ACC区域VMHC值进行了Pearson相关性分析。

结果

DTI结果
在这项研究中，我们重点测量了CC的弥散量。TBSS(空间统计)结果显示，偏头痛患者左胼胝体压部和双侧膝部均有FA值下降。相关性分析显示，CC膝部FA值和的偏头痛持续时间呈负相关，相关（r = -0.7273，p = 0.0002），但胼胝体压部的FA值与偏头痛持续时间无相关性（r = -0.3737，p = 0.0952）。

图1
偏头痛患者的胼胝体白质异常。

镜像体素等位连接
病例组（0.3794±0.0221）和对照组（0.4107±0.0236）间全脑VMHC没有显着性差异（t（39）= 1.6501，p = 0.1149）。然而，局部比较发现，消除年龄和性别的差异性后，病例组ACC区域VMHC值较对照组降低。病例组在全脑范围内的VMHC值均低于对照组。相关性分析表明，ACC区域的VMHC值与偏头痛持续时间呈负相关（r = -0.5451，p = 0.0158）。

图2
病例组和对照组之间VMHC(镜像体素等位连接)的差异。

seeding RSFC
之前发现，偏头痛患者左和右前扣带回皮层会出现VMHC减少，我们检测了这两个部位与全脑各部位间

的纤维联系。结果发现，与对照组比较，病例组左ACC与双侧OFC（前额皮层）和DLPFC（前额叶右背外侧皮层）RSFC均增加；右侧ACC与双侧OFC的RSFC增加。


图3
病例组和对照组之间的功能连接。

功能与结构的关系
为了探讨偏头痛患者半球间的CC膝部结构异常对ACC区域RSFC的影响，我们对两者进行了相关性了分析。结果发现偏头痛患者CC膝部FA值与ACC区域VMHC值正相关（R = 0.5077，p = 0.0207）。


图4
偏头痛患者的功能和结构的相关性分析


讨论
偏头痛是最常见的神经系统疾病，表现为反复发作的一种剧烈头疼，病程较长，是个人和社会的巨大负担 。在过去的几十年，影像学的发展让我们对偏头痛的病理生理机制有了进一步的了解 。偏头痛患者大脑结构和功能均可发生变化，这些变化与偏头痛持续时间较长和发作频率呈负相关。与以前的偏头痛研究结果相一致，我们TBSS分析发现，对照组相比，偏头痛患者CC膝部FA值会下降。此外，CC膝部的FA减少值与偏头痛持续时间呈负相关。作为全脑最大的白质结构，CC有利于半球间的通讯，是两大脑半球之间沟通的主要途径。CC白质纤维完性被破坏可能会影响半球间RSFC。因此，我们需要进一步研究偏头痛患者和健康人群间半球间的RFSC差异。

在本研究中，我们发现无先兆的偏头痛患者ACC区域的RSFC会减少，且左右ACC纤维网络均表现为异常的的RSFC模式。脑内的功能纤维网络是认知和行为的神经反射基础。因此，虽然我们是在静息状态下检测到半球间RSFC会发生递减，但RSFC减少所导致的纤维网络结构受损可能是疼痛发作的部分原因。等位区域的功能连接对认知和行为控制等脑功能具有重要意义，这是脑内功能结构的显著特征 。在脑部出现疾病和老化时，均可见大脑半球间的相互作用发生改变。我们的研究结果进一步证明，偏头痛与半球间纤维连接受损具有相关性，尤其与ACC区域纤维功能相关。我们的研究表明，对功能纤维被破坏应予以重视。

现代影像学方法可以观察到疼痛发作时的神经基板情况（放电过程），即痛感矩阵。它涉及到几个大脑皮质和皮质下区域，如丘脑，杏仁核，岛叶皮质，SMA，后顶叶皮层，前额叶皮层，ACC，脑导水管周围灰质，基底节，小脑皮质，主要次级感觉皮层。疼痛矩阵的重要组成部分，ACC的结构和功能状态在偏头痛发作时发起着关键作用。之前也有研究显示，疼痛所致的负面情绪，如不愉快，痛苦等可能主要在ACC集成。ACC通过内源性阿片系统介导参与内源性疼痛的控制。在最近的神经影像学研究中ACC已经成为偏头痛的研究基础。正电子发射断层扫描（PET）研究发现，在偏

头痛患者中疼痛与ACC的异常激活具有关联性。ReHo值在无先兆偏头痛患者前扣带回皮层（ACC）局部降低。另一方面，研究人员使用voxel-based morphormetry（VBM）评价偏头痛患者ACC灰质减少情况，并探讨了ACC结构改变和疼痛持续时间的相关性。无先兆偏头痛患者ACC区域灰质的变化证实ACC参与偏头痛的发作。

由于ACC功能异常不能完全解释偏头痛的病理生理过程，因此，选取双侧ACC为研究点，对全脑的纤维连接进行RSFC分析。我们的研究结果表明，偏头痛患者左ACC与双侧OFC（前额皮层）和DLPFC（前额叶右背外侧皮层）之间的RSFC均增加；右侧ACC与双侧OFC之间的RSFC增加。DLPFC参与疼痛发作时的疼痛定位 。OFC参与感觉整合，决策，与奖罚有关的行为计划。通过OFC收集整合所有感觉，做出相应的情绪反应。此外，疼痛和愉快的刺激可引起OFC区域阿片类物质的释放。ACC和DLPFC之间，ACC和OFC之间的功能连接增加可以解释偏头痛患者的发病机制。我们认为，频繁的伤害性刺激可以改变的额叶皮层静息状态下连接（RSFC）模式，而这一状态改变可能就是偏头痛患者的发病机理。

关性分析表明，无先兆偏头痛患者ACC区域RSFC减少与偏头痛发作的持续时间具有相关性，持续时间越长对双侧ACC区域RSFC的影响越大。此外，在偏头痛患者中ACC区域VMHC值与CC膝部的FA值呈正相关。在解剖学上，大脑半球双侧前额叶皮层之间通过膝部较薄的突触连接。双侧ACC通过CC膝部连接。因此，CC膝部白质完整性受损可能影响ACC的VMHC。ACC区域VMHC变化值与CC膝部FA变化值具有相关性，即CC膝部白质结构改变可能会改变双侧ACC的VMHC。此外，以前的研究提示，RSFC能反映大脑内在的纤维网络连接状态。我们的研究结果也表明，在无先兆的偏头痛患者中，ACC区域VMHC的变化可反映CC膝部FA的变化。

由目前的研究可知，VMHC的变化集中在和疼痛相关的脑区，即ACC，但这一结论并无太大意义。偏头痛患者ACC结构功能改变与慢性背部疼痛及慢性幻肢痛患者相似。由于该部位的变化与病程长短相关，我们推测这些变化是频繁的伤害性刺激引起的重构，是结果而不是原因。我们的研究采用横断面设计，所以现在仍不清楚这些改变是偏头痛的结果还是前提条件。虽然，现已证明在无先兆的偏头痛患者中，ACC区域VMHC减少和CC膝部FA值降低具有相关性，但仍需性纵向实验明确脑内纤维结构改变的可塑性和变化特征。还需要研究ACC静息状态下的功能变化和CC结构变化之间的确切关系。

我们采用了多模式成像法来检验，无先兆偏头痛患者CC白质完整性是否改变双侧半球间静息状态下的功能连接（RSFC）。结果表明，无先兆

偏头痛患者ACC区域VMHC值及大脑半球间的RSFC变化均与CC膝部FA值减少相关。我们的发现进一步证明无先兆的偏头痛患者存在大脑功能和结构的改变。且CC膝部FA降低可改变大脑半球间的RSFC。结合功能和结构的变化情况，可以更深入地了解偏头痛的对大脑结构功能的影响。然而，探讨无先兆偏头痛患者ACC部位VMHC的变化机制需要更全面谨慎的实验设计。