绝经前和围绝经期妇女乳腺癌的内分泌 治疗进展

绝经前和围绝经期妇女乳腺癌的内分泌治疗进展周力恒，陆劲松综述，邵志敏，沈镇宙审校（复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海２０００３２）摘要：在绝经前和围绝经期乳腺癌患者中，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势辅助治疗均有利于患者的无病生存率及总生存率的改善。

药物性卵巢去势与手术或放疗卵巢去势疗效相当，可有效地取代传统去势方法。

对于激素敏感（ＥＲ／ＰＲ阳性）的患者，药物性卵巢去势与ＣＭＦ化疗方案等效，且与三苯氧胺联用可进一步提高疗效。

已有大规模前瞻性临床随机研究证据表明在常规的辅助治疗后加用药物性卵巢去势可以进一步改善预后。

关键词：乳腺肿瘤；内分泌治疗；绝经前中图分类号：Ｒ７３７．９文献标识码：Ａ文章编号：１００４－０２４２（２００７）１０－０７９３－０４ＡｄｖａｎｃｅｓｉｎＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＰｒｅ－ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌＰａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢｒｅａｓｔＣａｎｃｅｒＺＨＯＵＬｉ－ｈｅｎｇ，ＬＵＪｉｎ－ｓｏｎｇ，ＳＨＡＯＺｈｉ－ｍｉｎ，ｅｔａｌ．（ＣａｎｃｅｒＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＯｎｃｏｌｏｇｙ，ＳｈａｎｇｈａｉＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，ＦｕｄａｎＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００３２，Ｃｈｉｎａ）Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ａｍｏｎｇｔｈｅｐｒｅ－ｐｅｒｉｍｅｎｏｐａｕｓａｌｗｏｍｅｎｗｉｔｈｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒ，ｒｅｇａｒｄｌｅｓｓｏｆｌｙｍｐｈｎｏｄｅｓｓｔａｔｕｓ，ｏｖａｒｉａｎａｂｌａｔｉｏｎｉｓｂｅｎｅｆｉｔｆｏｒｔｈｅｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔｏｆｂｏｔｈｄｉｓｅａｓｅ－ｆｒｅｅｓｕｒｖｉｖａｌ（ＤＦＳ）ａｎｄｏｖｅｒａｌｌｓｕｒｖｉｖａｌ（ＯＳ）．Ｈｏｒｍｏｎａｌａｂｌａｔｉｏｎｉｓａｓｅｆｆｅｃｔｉｖｅａｓｔｈｅｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌｍｅｔｈｏｄｏｆｏｏｐｈｏｒｅｃｔｏｍｙ．ＴｈｅａｂｌａｔｉｏｎｏｆｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇｏｖａｒｉｅｓｈａｓａｎｅｆｆｅｃｔｏｎＯＳａｎｄＤＦＳｃｏｍｐａｒａｂｌｅｔｏｔｈｅｔｈｒｅｅｗｅｅｋｉｎ－ｔｒａｖｅｎｏｕｓＣＭＦｓｃｈｅｄｕｌｅｉｎｐｒｅｍｅｎｏｐａｕｓａｌｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｒｅｃｅｐｔｏｒ－ｐｏｓｉｔｉｖｅ．Ｔａｍｏｘ－ｉｆｅｎｄｏｅｓｅｎｈａｎｃｅｔｈｅｅｆｆｅｃｔｏｆｔｒｅａｔｍｅｎｔ．Ｔｈｅｒｅｈａｓｂｅｅｎａｌａｒｇｅｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｗｈｉｃｈｉｎｄｉｃａｔｅｓｔｈａｔｃｏｍｂｉｎｉｎｇｈｏｒｍｏｎａｌｏｖａｒｉａｎａｂｌａｔｉｏｎ／ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎｗｉｔｈｔｈｅｒｅｇｕｌａｒｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒｅａｓｔｃａｎｃｅｒｃａｎｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｋｅｙｗｏｒｄｓ：ｂｒｅａｓｔｎｅｏｐｌａｓｍｓ；ｅｎｄｏｃｒｉｎｅｔｈｅｒａｐｙ；ｐｒｅｍｅｎｏｐａｏｓａｌ早期乳腺癌的治疗是以手术为主、其他治疗为辅的综合治疗，而合理的术后辅助治疗是提高乳腺癌治疗效果的有效途径。

自１８９６年Ｂｅａｔｓｏｎ报道６例晚期绝经前乳腺癌患者切除卵巢后原发肿瘤缩小开创了内分泌治疗手段至今，尤其是近年来，内分泌治疗在乳腺癌的治疗领域取得了一系列的重要进展，其中对于绝经前和围绝经期患者的卵巢去势治疗仍然是现代乳腺癌内分泌治疗的重要手段之一，而卵巢去势也经历了由经典的手术去势和放疗去势，发展到目前药物治疗导致有效停经的卵巢去势阶段。

相对于前者，药物性去势因其对卵巢功能抑制的高效性和可逆性而具有较高的接受程度，从而在绝经前雌／孕激素受体阳性患者中，使得对卵巢抑制的效果评价进入大规模前瞻性研究的现代循证医学阶段成为现实，并取得了一定的进展。

１经典卵巢去势方式在乳腺癌辅助治疗中作用在未应用化疗患者中的临床试验表明卵巢去势（ＯＡ）对于乳腺癌的治疗效果明显。

在辅助治疗研究中，ＥＢＣＴＣＧ总结了１３个始于１９８０年前的临床试验［１］，采用外科手术或放疗的方法行卵巢去势，除一项含１４３例患者的小型试验记录无法收集外，其余的１２个包含了３４５６名妇女，占入组人数的９６％。

收稿日期：２００６－１２－３０；修回日期：２００７－０４－０６试验结果显示在全组范围内ＯＡ治疗可以改善５０岁以下患者的预后（１５年ＲＦＳ和ＯＳ分别为４５％ｖｓ．３９％，Ｐ＝０．００７；５２．４％ｖｓ．４６．１％，Ｐ＝０．００１）。

在淋巴结阴性组，ＯＡ组的５年、１０年、１５年的无复发生存率（ＲＦＳ）和总生存率（ＯＳ）均分别高于对照组（８４．０％ｖｓ．８２．５％、８０．３％ｖｓ．７３．６％和７５．４％ｖｓ．６６．５％；以及８８．７％ｖｓ．８８．６％、８２．８％ｖｓ．７８．７％和７６．６％ｖｓ．７０．９％）；在淋巴结阳性组中，ＯＡ组的５年、１０年、１５年的ＲＦＳ及ＯＳ同样均分别高于对照组（５１．８％ｖｓ．３８．６％、４４．１％ｖｓ．３０．６％和３７．４％ｖｓ．２４．０％；以及６１．３％ｖｓ．５２．２％、４８．３％ｖｓ．３８．３％及４１．７％ｖｓ．２９．２％），两者都有显著性统计学意义。

在无化疗组中ＯＡ组ＲＦＳ较对照组相对提高２５％（Ｐ＝０．０００５），ＯＳ较对照组高２４％；在以ＣＭＦ为主的化疗亚组中，ＯＡ组较对照组相对提高１０％的ＲＦＳ，和８％的ＯＳ，但均无统计学差异（Ｐ＞０．１）。

可见，对于绝经前乳腺癌患者，无论其淋巴结状态如何，卵巢去势都有利于改善患者的无病生存率（ＤＦＳ）及总生存率，但在已接受辅助化疗的患者中ＯＡ仅表现出有利的趋势，可能由于病例数较少，尚需进一步临床研究。

２药物性卵巢去势疗效与传统的手术或放疗方式的卵巢去势比较药物性卵巢去势的效果如何？Ｂｌａｍｅｙ等［２］进行了戈舍瑞林（ｇｏｓｅｒｅｌｉｎ）在绝经前及围绝经期晚期乳腺癌中疗效研究，共总结了２９个小规模Ⅱ期临床试验（２２８例），结果完全缓解（ＣＲ）或部分缓解（ＰＲ）为３６．４％，中位缓解时间为４４周，中位进展时间为２２周；且患者应用戈舍瑞林耐受良好，没有因药物副反应而退出试验者。

而化疗治疗晚期乳腺癌的中位缓解期基本为５￣６个月，可见戈舍瑞林对于治疗晚期乳腺癌，尤其在中位缓解期等方面具有一定的优势。

药物性卵巢去势与传统的手术和放疗相比效果如何这方面的研究主要局限在晚期乳腺癌患者中。

Ｔａｙｌｏｒ等［３］及Ｂｏｃｃａｒｄｏ等［４］进行了戈舍瑞林与手术卵巢切除相比较的前瞻性随机对照Ⅲ期临床研究，前者的试验中戈舍瑞林组的客观缓解率和中位生存期分别为３１％和３７个月，卵巢切除组分别为２７％和３３个月（ＨＲ＝０．８０，９５％ＣＩ：０．５３￣１．２０）。

Ｂｏｃｃａｒｄｏ试验中手术卵巢切除组的客观缓解率为４６．６％（９５％ＣＩ：２１．２￣７２．９），戈舍瑞林组为２７．２％±１８．６％，而戈舍瑞林联用三苯氧胺（ｔａｍｏｘｉｆｅｎ）组的缓解率为４５％±２１．８％。

结果显示：在绝经前ＥＲ阳性或不详的晚期乳腺癌中，戈舍瑞林治疗取得的药物性卵巢去势与手术去势的疗效相当，可有效取代传统的卵巢去势方式。

除此之外，在绝经前晚期乳腺癌中还发现药物性卵巢去势与三苯氧胺的联合应用能进一步提高治疗效果。

Ｋｌｉｊｎ等［５］对绝经前乳腺癌妇女进行戈舍瑞林、三苯氧胺或联合治疗进行比较，结果提示两者联合使用的完全缓解／部分缓解率为４８％，要高于单独使用ＬＨＲＨａ（３４％）或三苯氧胺（２８％）。

联合用药的总生存率为３．７年，也高于单独使用ＬＨＲＨａ（２．５年）或三苯氧胺（２．９年）。

Ｋｌｉｊｎ所做的Ｍｅｔａ分析共包含了４个临床试验５０６位绝经前乳腺癌患者，中位随访６．８年，结果同样提示两者联合使用的无进展生存率（ＨＲ＝０．７０，Ｐ＝０．０００３）以及总生存率（ＨＲ＝０．７８，Ｐ＝０．０２）均优于单药使用［６］。

３卵巢去势在早期乳腺癌中与化疗的比较第一个在乳腺癌患者中直接比较辅助化疗与卵巢切除疗效的临床试验由Ｓｃｏｔｔｉｓｈ－Ｇｕｙｓ等［７］于１９９３年报道，他们在１０年间入组了３３２例绝经前淋巴结阳性乳腺癌患者，在术后随机给予卵巢切除或ＣＭＦ方案化疗，经最长１２年的随访，发现两者在复发率和总生存率等方面均无显著性统计学差异；２７０例（８１％）原发肿瘤进行了ＥＲ检测，发现ＥＲ状态和疗效有显著的相关性，ＥＲ在２０ｆｍｏｌｓ／ｍｇ或以上的患者卵巢切除后明显改善生存率，ＣＭＦ化疗则对ＥＲ含量小于２０ｆｍｏｌｓ／ｍｇ的患者有利。

同样，通过Ｅｊｌｅｒｔ－ｓｅｎＢ等［８］对３５８例绝经前淋巴结阳性、激素受体阳性的乳癌患者进行随访，发现放射卵巢去势与ＣＭＦ化疗９个疗程相比有相同的ＤＦＳ（０．９９，９５％ＣＩ：０．８１￣１．２２；随访８．５年）及ＯＳ（１．１１，９５％ＣＩ：０．８８￣１．４２；随访１０．５年）。

药物去势以其有效性和无创性使患者更容易接受，也使绝经前乳腺癌的内分泌治疗能够更广泛的运用，这使得人们能进一步比较卵巢去势与化疗，探索两者间的配合，如联合或续贯能否更加提高疗效。

Ｓｃｈｍｉｄ等［９］对绝经前ＥＲ阳性或未知、淋巴结阳性早期乳腺癌患者进行研究，评价亮丙瑞林（ｌｅ－ｕｐｒｏｒｅｌｉｎ）与标准ＣＭＦ治疗的疗效。

一组随机接受２年的药物性卵巢去势（亮丙瑞林１１．２５ｍｇ，皮下注射，ｑ３ｗ），对照组接受６个疗程的ＣＭＦ化疗（５００／４０／６００ｍｇ／ｍ２，ｄ１、ｄ８，ｑ４ｗ），２２７例患者进入中间分析（亮丙瑞林组１１０例，ＣＭＦ组１１７例）。

２年随访结果显示两组间ＲＦＳ和ＯＳ均无显著性差异，ＣＭＦ组血雌激素水平降低和月经改变不如亮丙瑞林组显著。

据此他们认为绝经前对激素敏感、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，采用亮丙瑞林进行药物性卵巢去势与标准化疗方案等效。

为进一步比较药物卵巢去势与化疗的疗效，ＩＢＣＳＧ进行了ＺＥＢＲＡ，即“戈舍瑞林在早期乳腺癌中治疗”的大型前瞻性随机临床试验，包括１５个国家１０２个中心１６４０例患者，入选标准为手术后绝经前／围绝经期、淋巴结阳性的早期乳腺癌患者，且年龄在５０岁以下，随机１∶１分为戈舍瑞林组（３．６ｍｇ，ｑ２８ｄ，共２年，ｎ＝８１７）和ＣＭＦ化疗组（ｑ２８ｄ×６周期，ｎ＝８２３）。

在中位随访时间为６年时进行的首次分析表明，在ＥＲ阳性的患者中（７４％），戈舍瑞林组与ＣＭＦ组具有相似的ＤＦＳ（ＨＲ＝１．０５，９５％ＣＩ：０．８８￣１．２４，Ｐ＝０．５９７）和相似的总生存率（ＨＲ＝０．９４，９５％ＣＩ：０．７５￣１．１８，Ｐ＝０．６２２）。

在ＥＲ阴性患者中（１９％），戈舍瑞林组的ＤＦＳ低于ＣＭＦ组（ＨＲ＝１．８３，９５％ＣＩ：１．３３￣２．５２，Ｐ＝０．０００１）；ＯＳ也低于ＣＭＦ组（ＨＲ＝１．６４，９５％ＣＩ：１．１３￣２．３９，Ｐ＝０．００９）。