第八章不对称合成
不对称合成反应
◆不对称合成(asymmetric synthesis)反应是近20年来 有机合成化学中发展最为迅速也是最有成就的研究 领域之一。
◆泛指:反应中由于手性反应物、试剂、催化剂以及
物理因素(如偏振光)等造成的手性环境,使得反应物 的手性部位在反应前、后形成的立体异构体不等量,
或在已有的手性部位上一对立体异构体以不同速度
CMe3 OH Me3C 79% 1% + Me3C 21% 99% OH
CH3Li 84%
◆立体专一性反应是指由不同的立体异构体得到立体构型不同 的产物的反应。它反映了反应底物的构型与反应产物的构型在 反应机理上立体化学相对应的情况。 以顺反异构体与同一试剂加成反应而言，若两顺反异构体
均为顺式加成，或均为反式加成，那么得到的必然是立体构型 不同的产物，即由一种异构体得到一种产物，由另一种异构体 得到另一种构型的产物。 如果顺反异构体之一进行顺式加成，而另一异构体从立体 化学上则进行反式加成，结果得到相同立体构型的产物，这是 非立体专一性反应。
3-氯-1,2-(S)-丙二醇是男性节育剂,
(-)-氯霉素有疗效,
(R)-异构体是有毒的;
(+)-氯霉素却无药效
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均
等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的
异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。 ◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过 程中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有
C C Ph
H Ph
R
有机合成-不对称合成
三、不对称反应的原理和基本方法 一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素 存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂 (化学的或生物的)、溶剂或物理))(光、电磁场)等。根 据不对称因素的来源， 可将不对称反应分为： (1)手性底物控制； (2)手性辅助基团控制； (3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。
Ph 2P PPh 2
F F O N Me
N COOBu' BiI 3 ( 碘化铋)
F F O NH S Me
Me N
O F N O Me COOH
N
(1) (2) (3) 环状烯胺(1)以(2S,4S)-BPPM与碘化铋(III)催化氢 化以96%产率得到(2)。 从(2)很容易经六步反应制 备到(3)左氟砂星。
其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试剂， S—A*为连上辅助基团的底物，P*—A*为连着辅助基团的产物， 而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A* 一般可回收再使用。
以(S)—1—氨基—2—甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合 成高光学纯度的食叶蚁警戒 信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子
由光学纯1，1‘-联萘-2，2’-二酚
是手性氢负离子还原剂。
(2) 过渡金属络合物催化的 羰基化合物的氢化
Noyori等发现手性联二萘膦（BINAP）与过渡金属 形成配合物还可以还原羰基得到醇。
酮的不对称氢化是制备手性醇的一个有 效方法，BINAP-Ru (II)催化剂对于官能 化酮的不对称氢化是极为有效的:
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性， 即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
有机化学中的不对称合成
有机化学中的不对称合成在有机化学领域中，不对称合成是一项重要的研究领域，它可以有效地合成具有手性的有机分子。
手性分子在药物合成、天然产物合成以及材料科学等领域中具有重要的应用价值。
本文将探讨不对称合成的基本概念、方法和应用，并介绍一些常见的不对称合成反应。
一、不对称合成的基本概念不对称合成是指通过使用手性起始原料或手性催化剂，合成出具有手性的有机分子的化学合成方法。
在不对称合成中，合成的产物具有不对称的结构或旋光性。
与对称合成相比，不对称合成可以得到具有更高的立体选择性和手性纯度的产物。
不对称合成的基本原理是利用手性诱导或手性催化剂来选择性地激活反应物中的一个面或一个手性中心，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导合成方法包括拆分法、不对称催化、酶催化和手性助剂等。
其中，不对称催化是最为常见的方法，它通过使用手性催化剂，使化学反应以特定的立体选择性进行。
二、不对称合成的方法1. 手性诱导合成手性诱导合成是通过使用手性起始原料或手性诱导剂来进行的合成方法。
手性诱导合成包括手性拆分法和手性诱导剂法。
手性拆分法是通过将手性分子与反应物进行化学或物理上的拆分，使得反应物在反应过程中保持立体选择性。
手性拆分法包括光学拆分法、金属配合物拆分法和手性分子的稳定性拆分法等。
手性诱导剂法是通过使用手性诱导剂来引发反应中的手性识别过程，从而控制反应的立体选择性。
手性诱导剂法包括非手性基团诱导和手性感受性诱导。
2. 不对称催化合成不对称催化合成是通过使用手性催化剂来实现的合成方法。
手性催化剂能够选择性地提供一个特定的反应路径，从而控制反应的立体选择性。
不对称催化合成通常包括氢化、氧化、醇缩合、酯化、醚化等反应。
不对称催化合成中最有代表性的方法是手性配体催化法。
手性配体催化法通过使用手性配体配位于金属催化剂上，使催化剂具有手性识别能力，从而实现对反应物的选择性激活。
3. 酶催化合成酶催化合成是通过使用天然酶或人工改造酶来进行的合成方法。
不对称合成
第一章 绪论1.1 手性和不对称合成的意义当一个物体没有对称中心或者没有对称平面的时候，物体与它的镜影就不能重合，他们之间互为对映体，就象人的左手和右手一样，这种物体具有对映体的现象就称为物体的手性。
如大部分攀登植物的缠绕具有右手性，大部分海螺的花纹也具有右手性。
如果化学分子也具有对映体，这种现象就称为分子的手性，这种分子就称为手性分子。
3HL-(+)-乳酸D-(-)-乳酸尽管手性分子的两个对映体具有相同的分子式，相同的原子结合顺序，只是原子或者原子团的空间排列顺序不一样，但它们的性能往往会表现出很大的差异。
当把具有对映异构体的化合物用作药物时，它们可能表现出极不相同的生物或者生理现象。
比如，在上世纪六十年代德国一家制药公司开发的一种治疗孕妇早期不适的药物——酞胺哌啶酮（thalidomide ），商品名叫反应停，其中R-构型对映异构体是强力镇定剂， S-构型对映异构体是强烈的致畸剂，但由于当时对此缺少认识，将反应停以等量的R-和S-构型对映体的混合物出售，虽然药效很好，但很多服用了反应停的孕妇生出的婴儿是四肢残缺，引起了轩然大波。
此外，许多其它对映异构体的生物或者生理性能也是相差很大的，如表1所示。
HN N O OOONHNOOOOS-thalidomider反应停, 致畸R-thalidomider反应停, 镇定表1 手性分子不同异构体不同的生理或者生物性能当我们认识到手性是生命的一个本质属性后，这种仅由于分子的立体结构不同而引起在生物体内极不相同的生理性能现象就容易得到解释。
在生命的产生和演变过程中，自然界往往只对一种手性有偏爱，构成生命的糖为D-构型，氨基酸为L-构型，蛋白质和DNA的螺旋结构又都是右旋的，因此整个生命体处在高度不对称的环境中。
当具有不同对称性的两个对映体进入生命体后，只有与生命体某种不对称受体在空间构型上相匹配的对映体才能表现出活性。
所以不同的构型会产生不同的生理活性和药理作用。
第八章 不对称合成反应
因此，研究不对称合成反应,具有十分重要的实 际意义和重大的理论价值。
◆常规方法合成不对称化合物时，由于两种构型形成机会均 等，得到的产物是外消旋体；为了得到其中有生理活性的 异构体，需要采用繁杂的方法对外消旋体进行拆分。即使 拆分效率很高，也有50%的产物被废弃。
◆含有个手性中心的分子最多存在2个立体异构体，合成过程 中如果不进行立体控制，即使单步收率为100%，实际有 效产率只有50%，经过多步反应，总收率急剧降低。
在(A)中顺-2-丁烯的甲基接近C3'上体积较小的氢原子,在(B) 中该甲基接近于体积较氢原子大得多的C3上的M基团,这就导致 两种过渡态在能量上的悬殊,从而使反应具有较高的立体选择性。
H H
O O
NC
+ R' C C
NH2
CH3
OR2
OH
N HN
H H
C CH3 O
①H2/P d ②H3+O
H NH2
R2 R3
R1
O OH
S,S-(-)-DET
t-BuOOH,Ti(OPr-i)4 CH2Cl2,-20℃
R2 R3
R1 O
OH
（2）Sharpless不对称环氧化反应
◆ 1980年， Sharpless研究组发现酒石酸酯-四异丙氧基钛过氧叔丁醇体系对各类烯丙醇能够进行高对映选择性氧化， 得到高e.e值羟基环氧化物，并根据使用酒石酸二乙酯的构 型得到预期的立体构型产物。 Sharpless与另两位科学家分享了2001年的Nobel化学奖。
HNCC3H
O
Ph O O
CN① ②RHa3n+eOyNi,OH- HR3CCN2CHOH
氨基酸，e.e值98%
不对称合成方法
不对称合成方法
不对称合成方法是一种利用立体选择性反应，使两个对映体中的一个占优势的合成方法。
这种方法又被称为手性合成。
在不对称合成中，至少要有一个化合物是手性化合物，才能使反应中生成的两种过渡态互为非对映关系，它们的活化能差决定了产物产生不等量的对映体。
不对称合成可以通过使用手性试剂、催化剂或者物理方法（如圆偏振光）来进行。
成功的标准通常包括高的对映体过量百分数、手性试剂易得且可循环使用、可以分别制得R与S异构体，以及最好是催化性的合成。
此外，根据手性的来源，不对称合成可以分为普通不对称合成和绝对不对称合成。
普通不对称合成是指依靠直接或间接由天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。
而绝对不对称合成是指绝对脱离天然产物来源，通过物理方法（如通过圆偏光的照射）诱导产生手性的合成。
不对称合成在合成某些药物、香料、氨基酸及具有生物活性的化合物等方面具有很重要的意义。
有机化学基础知识点有机合成中的不对称合成方法
有机化学基础知识点有机合成中的不对称合成方法有机化学基础知识点：不对称合成方法不对称合成是有机化学中一种重要的合成策略，用于制备具有高立体选择性的有机分子。
本文将介绍不对称合成的基本原理和常用方法。
1. 不对称合成的原理不对称合成是在化学反应中控制立体选择性的方法。
通常情况下，有机分子具有手性，即它们可以存在两种依据空间构型的镜像异构体。
对于手性化合物的合成，通常需要选择性地生成一种手性异构体而不生成另一种。
不对称合成通过引入手性诱导剂或催化剂，以及具有手性中心的原料分子，来实现选择性合成手性分子的目的。
2. 常用的不对称合成方法2.1 催化不对称合成催化不对称合成是一种利用手性催化剂来控制反应立体选择性的方法，常用的手性催化剂包括金属配合物、有机小分子等。
例如，铑催化的酮还原反应、钯催化的Suzuki偶联反应等都是常见的不对称催化合成方法。
2.2 手性试剂参与的不对称合成手性试剂通常是指具有手性中心的化合物，它们可以作为手性源与底物反应，从而导致产物的手性选择性。
典型的手性试剂包括手性醇、手性酸等。
例如，进行不对称亲核取代反应时，可以使用手性的亲核试剂与底物反应来实现不对称合成。
2.3 手性配体参与的不对称合成手性配体在金属催化反应中起到了关键作用。
配体的选择可以导致反应的选择性以及对映选择性。
通常，配位基团与金属离子形成配合物，在反应过程中通过改变立体构型来控制手性产物的生成。
常用的手性配体包括膦配体、氨配体等。
2.4 手性溶剂参与的不对称合成手性溶剂是一种可以通过溶解性质改变反应体系手性选择性的方法。
在不对称合成过程中，手性溶剂可以与底物或催化剂形成氢键或其他作用力，从而促使产物的手性选择性。
手性溶剂的选择需要考虑溶解性、选择性和化学稳定性等因素。
3. 应用案例不对称合成方法在有机化学领域有着广泛的应用。
例如，药物合成中常使用不对称合成方法来合成药物的对映异构体，从而提高药物的效果和减少副作用。
不对称合成手性合成
5)一种对映体有药理活性，另一种对映体有毒性作 用
6)对映体的作用具有互补性
此外，手性化合物对映异构体亦常具有不同的其 它性质，如以下不同的味觉性质：
3、手性药物获取途径
如何获得手性化合物
除从天然手性源的化合物中提取和生物技术合成外，手 性化学药物来源还有：
1
消旋化合物的光学拆分 从天然手性化合物进行不对称诱导 利用生化技术与有机合成相结合进行合成 利用不对称金属催化进行合成
R1, R2 H, H Me, H Ph, H H, Me
Yield (%) 65 70 89 50
ee(%) 90 96 >98 >95
1994年底全世界化学药物
市售化 学药物 来源 手征性 6 517
单一异构体 509 外消旋体
上市形式
天然及半合成 非手性 523 手性 1850 合成
8
1327 非手性 799 (~60%) 手性 528 单一异构体 61 (~40%) 外消旋体 467
手性药物政策与市场情况
近年来，许多国家的药政部门对手性药物的开 发、专利申请及注册开始作出相应的规定。 美国食品与药品管理局(FDA)在1992年3月的政 策规定：对于含有手性因素的药物倾向于发展单一 对映产品。随后又表示鼓励把已在销售的外消旋药 物转化为手性药物，称为“手性转换”；对于申请 新的外消旋药物，则要求对两个对映异构体都必须 提供详细的生理活性和毒理数据，而不得作为相同 物质对待。
立体专一性反应告知我们这样的思想，A的另一非对映异构体A’将会产生 与B相反的产物B’；立体专一性不是完美的立体选择性。
SPh R A Br
SN2
SPh R B SPh , R A' Br
不对称合成
NH
X
A1 X=H A2 X=Bn
A1与受体形成一个氢键，A2生成两个氢键，
这与一般有机催化中氢键个数的增加有利于提高
手性诱导效果相矛盾。因此，他们用 DFT 理论
分析了其中的原因：氢键个数的增加，稳定中间
体，但会引起更多的熵损失，从而需要更多的扭
转能用来扭转酮与硝基烯烃相配位的几何形状，
形成过渡态，最后导致了反应能垒的增加。
CF3
A
O
N
N
H
CF3
NH
X
A1 X=H A2 X=Bn
[4] Cao, X.-Y.; Zheng, J.-C.; Li, Y.-X.; Shu, Z.-C.; Sun, X.-L.; Wang,B.-Q.; Tang, Y. Tetrahedron 2010, 66, 9703.
CF3
O
N
N
H
CF3
Chandrasekhar小组[2]设计与合成了吡咯烷-吡唑手性 小分子A，用于立体选择性催化羰基化合物与硝基烯烃的 Michael 加成。环己酮、环戊酮、四氢吡喃酮、N-甲基哌 啶酮或直链酮均能顺利地与β-芳环取代的硝基烯烃发生反 应，表现出优秀的立体选择性。当亲核试剂为苯乙酮或丙 酮时， 反应的收率与空间选择性均明显下降。
C>N > O>X
试剂的亲核性依次减弱
例如亲核性 CH3 > NH2 > OH
试剂的可极化度越大，则越有利于亲核加成应的进行。 空间效应：具有较小体积的亲核试剂，利于反应进行。
(1) 电子效应
Y
C
O
当羰基与具有+I或+C的基团直接相连时，由 于增加了中心碳原子的电子云密度，故使反应
不对称合成简介
例：光学活性的氨基酸，e.e值可达96%~99%
反应过程：
H N NH2 C OH CH3+
O
H
O C OR''
N N C
H C
R'
C
H CH3 O C O
Al-Hg
铝汞齐还 原CN双键
氨基吲哚啉
H N H R' N CH C H CH3 O C O
乙醛酸酯
H2/Pd H3O+
取代
R
腙-内酯类化合物
手性化合物的获得途径：
①从天然产物中提取手性药物； —早期，有限。
②拆分法分离手性药物；（外消旋体拆分） —只利用了一半原料；从原子经济学角度看，是一 种浪费。 ③不对称合成； —产率高，污染小，符合绿色化学要求。
不对称合成的定义和表述
按照现今对这个命题的最完整理解，Morrison和Mosher提 出一个广义的定义，将不对称合成定义为“一个反应，其中 底物分子整体中的非手性单元由反应试剂以不等量的生成立 体异构产物的途径转化为手性单元。也就是说，不对称合成 是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，使得产 生不等量的立体异构产物”。所说的反应剂可以是化学试剂、 生物试剂、溶剂、催化剂或物理因素（如圆偏振光）。
H O O H L1* CH2P(Ph)2 CH2P(Ph)2
L2*
L3*
.. Ph2P
H3C
.. P OMe
(-)-
OMe Ph P Ph OMe L4* CH2 CH2 P
L* ：手性膦
具有这种手性配体的铑对碳-碳双键、碳-氧双键及碳 氮双键发生不对称催化氢化反应。
①烯烃的不对称催化加氢
通过大量研究，已发现双键上带有极性基团，如氨基、 羟基、羰基、羧酸酯基、酰胺基等的烯烃在不对称催化氢化 反应中通常可以获得较高的光学产率。可能因极性基团可与 催化剂的金属配位，使烯烃处在确定的位置，按一定的取向 进行加氢反应，从而提高了反应的对映选择性。
不对称合成简介
不对称合成（Asymmetric Synthesis）在有机合成，特别是手性药物等合成中具有相当重要的意义。
定义按照IUPAC金皮书的定义，不对称合成（Asymmetric synthesis），也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。
按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。
这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。
不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。
但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。
能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。
不对称合成介绍首先说，什么是手性？在有机化合物中，化合物分子主要是以彼此相互连接的碳碳键构成骨架。
碳原子在成键时，采取了sp3的杂化方式，使得碳原子的四个价键彼此成109度28分，为一正四面体形。
正是因为这样的成键特性，导致了他们当中的有些碳原子，虽然其结合的四个基团的种类相同，但却始终无法重合，两者互为镜像，就像我们的左手和右手一样。
这样的性质就称之为手性。
我们称两种互为镜像的分子为对映异构体。
其次，什么是不对称合成？为了得到同一物质中的其中一种手性分子，我们就需要采取特定的合成方法，这种方法就是不对称合成。
然后，我们再来讨论，经过不对称合成得到的具有某一手性的分子有什么样的特性？手性分子最大的特点在于它的光学活性，它可以使通过它的偏振光发生一定角度的偏转，就是我们通常意义上的旋光性。
若光的旋转方向是顺时针，称为右旋；反之，称为左旋。
不对称合成的意义那么了解了一些基本常识以后，不对称合成有什么样的意义？举几个简单的例子，大家就知道了。
青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。
不对称合成-手性助剂法
底物电子效应调控
通过改变底物的电子效应， 调控底物与手性助剂的相 互作用力，实现立体选择 性控制。
底物空间位阻调控
通过改变底物的空间位阻 效应，调控底物与手性助 剂的相互作用方式，提高 立体选择性。
05
实验方法与技术手段
案例一
紫杉醇简介
紫杉醇是一种具有显著抗癌活性的天然产物 ，其分子结构复杂，包含多个手性中心。
手性助剂法在紫杉醇全合成 中的应用
通过巧妙设计手性助剂，实现了紫杉醇分子中关键 手性中心的构建，进而完成了紫杉醇的全合成。
手性助剂法优势
该方法具有高效、高选择性等优点，为紫杉 醇及其类似物的合成提供了新的思路。
04
手性助剂法反应机理与策略
立体选择性控制原理
手性助剂诱导
通过手性助剂与底物形成非对映 异构体，利用空间位阻或电子效 应等因素，实现立体选择性控制。
过渡态稳定性
手性助剂与底物形成的过渡态稳定 性差异，导致不同构型的产物生成 速率不同，从而实现立体选择性。
动力学拆分
利用手性助剂与底物形成的非对映 异构体在反应中的动力学差异，实 现不同构型产物的动力学拆分。
分离手性化合物
利用手性固定相或手性添加剂， 通过高效液相色谱法分离手性化
合物。
测定光学纯度
通过高效液相色谱法测定手性化 合物的光学纯度，评估不对称合
成的效果。
优化合成条件
根据高效液相色谱法的分析结果， 优化不对称合成的反应条件，提
高产物的手性纯度。
核磁共振波谱法（NMR）在不对称合成中应用
结构确证
响反应的立体选择性。
不对称合成_研究生_现代合成化学
H
R
OH R'
Cl
H
（氯与羰基氧的静电排斥）
CN HCN HO H OH H CH2OH CHO H OH CH2OH
H
位阻较小
CN H
OO
OH HO CH2OH H CN H CH2OH
主要产物
H
Re-face attack
HO Ph H
O LiAlH4 R Ph
H2 Al O O H H R AlH3
syn (同侧 或 threo 苏式)
OH R'' R R' O OH R''
anti (反侧 或 erythro 赤式)
4 实现不对称合成的原理与基本方法
一个不对称合成反应中必须至少有一种不对 称因素存在，这种不对称因素可来自于底物、试 剂、催化剂（化学的或生物的）、熔剂或物理力 （光、电磁场）等 根据不对称因素的来源，可将不对称反应分为： 手性底物控制 手性辅助基团控制 手性试剂控制 手性催化剂控制的四大主要反应类型
非对映体过剩（de）=
[RS] [SS] [RS] [SS]
× 100 %
三、syn（或 threo 苏式）和 anti（或 erythro 赤式）
在可以同时形成两个手性中心的不对称反应中，还 存在顺（syn）-反（anti）异构
O R O R R' + H R'' R R' O B O R' OH R'' R R' O OH R''
溶液
R' R'
手性拆分
R' R'
R'
不对称合成
13,4-二氢嘧啶酮类化合物的合成1893年，意大利化学家Pietro．Biginelli首次报道了用苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素在浓盐酸催化条件下于乙醇中加热回流18h缩合得到了3，4－二氢嘧啶－2(1H)－酮(DHPM )，合成路线如图所示，后来人们将这一经典的化学反应称为Biginelli反应。
该反应的最大优点是操作简便，“一锅法”即可得到产物，但缺点是收率很低(20％－50％)。
此后，该反应一直被忽视，直到20 世纪80年代，人们通过大量研究发现该类化合物具有与1．4－二氢吡啶衍生物相似的药理活性，可以用作钙拮抗剂、降压剂、抗癌剂，除此之外还可作为研制抗癌药物的先导物及海洋生物碱的中间体。
因此，在近十几年里对Biginelli反应的研究是一个热点。
除了对其反应机理的探讨外，研究者们还将重点放在了对该反应条件的探索、改进以及产物多样性的选择上，各种各样的催化剂和促进剂被不断地应用于该反应中。
Biginelli反应的机理在Biginelli反应中，酸性催化剂是关键。
如果没有酸性催化剂，第一步芳香醛与脲素的缩合反应几乎不能进行。
这是因为脲素中-NH2的亲核性(碱性)很弱(与羰基共轭)，而芳香醛中羰基碳的亲电性(酸性)也不强，所以二者的反应性很弱。
但是酸性催化剂可激活芳醛中的羰基，使羰基碳的亲电性增强，从而使醛可以与脲素反应。
因此选择高活性的酸性催化剂是提高该反应收率的重要手段。
彭家建等发现芳醛中环上取代基的电子效应对反应收率有很大影响，供电基团(如一0CH3)使反应易于进行，收率增加；而吸电基团(如-N02)则使产物收率降低。
这可能是由于芳环上的供电基使中间体(c)和(c)中的正电荷分散而稳定，使(c)易于生成而有利于反应进行。
人们更多地将研究重点放在对该反应条件的探索、改进以及合成范围的扩展之上。
各种各样的催化剂不断地应用于此反应，扩大了芳香醛、尿素和β-酮酸酯这三种代表性反应原料的范围，得到大量多官能化的嘧啶酮衍生物.许多Lewis 酸催化剂或促进剂被应用于Biginelli 反应中，同时固相合成法、微波促进法以及使用离子液体等多种合成方法也被应用于该反应中，并合成了大量的多功能的3, 4-二氢嘧啶-2-酮类衍生物。
08第八章 不对称合成-氧化反应
Greene采用此法，从顺式肉桂醇（1）出 发，经过不对称环氧化反应和将末端羟基氧 化成羧酸；
再以重氮甲烷酯化，合成得到环氧化合物 （2）， 76%-80% e.e.； 接着以叠氮开环得到（3），经过还原、保 护反应后，得到紫杉醇侧链（4）。
3、X2—Ti(OPri)4参与的开环反应
在化学计量的Ti(OPri)4存在下，用等摩尔量的卤素 （Br2，I2）处理 2，3-环氧醇，可以在温和条件下， 高通用性、高区域选择性的合成得到卤代醇。
O HO
asymmetric epoxidation
O O R R
D-(-)
HO O
R´ R
R
O HO O O O
Ti(OiPr)4 10% abs tBuOOH (+)-DET 11%
R´ ´ OH
R
OH
R O
OH
Isooctan/DCM/Toluol -20°C, 4 Å
R HO R HO
O O O O R R
1、环氧醇开环可能的方式：
Payne 重排
2，3-环氧-1-醇(1)的开环可以发生在C2或C3位置 上。 此时，发生亲核开环位置上的碳产生构型翻转， 分别得到1，3-二醇和1，2-二醇。 在碱性条件下，也可以通过Payne重排，首先由结 构1转变为末端环氧化合物2； 此时，C2位构型翻转并且亲核进攻发生在Cl上，得 到2，3-二醇。
3、在不对称合成中的意义：
（1）合成手性环氧醇化合物；
（2）得到的环氧醇可以进行随后的区域和立体控制 的亲核开环反应，再经过进一步官能团的变换，而 获得多种多样对映体纯的目标化合物。
( 3 ) Sharpless环氧化反应是一种通用的标准实验室 环氧化方法，其对映选择性和催化性的本质是： 通过选择具有合适手性的酒石酸酯以及选用烯丙 醇的Z-或E-几何异构体，可以得到所需要的环氧化 产物 的绝对构型。
不对称合成 药物合成反应课件
C H 2C H 3 2)H 2O
H 3C
H P h
O H
H C H 2C H 3
H 3C O 1)LiA lH 4
C l P h
C H 2C H 3 2)H 2O
H 3C
C l P h
H
O H C H 2C H 3
H 3C
C l P h
O 1)C H 3M gB r H 3C
C H 2C H 3 2)H 2O
R
O H O
up to 96% ee
R
R OH OH
R
R
M a D o u g a l-S c h a u s c a ta ly st
在还原α－手性碳的链型手性醛、酮时，试剂从位阻小的一侧 进攻羰基碳，生成不等量的非对映异构体。解释这类1，2不对 称诱导立体控制规律的称Cram规则
MO
S L R 1
1)R 2Z 2)H 2O
M O H
S L
R 1R 2
M
S L
R 2 O H
R 1
主 要 产 物
H 3C O 1)LiA lH 4
H P h
H
5H 6
O
4
3 H 2 CH3
H
H
若试剂较小，( 1竖1 9 )
向进攻为主，反
式产物
2-位上有较大基团， 横向进攻为主， 順式产物
4－取代环己酮的还原（位阻：考虑试剂的大小）
体积较大的试剂(如格氏试剂和三甲氧基氢化铝锂等) 使顺式醇的产量较高； 体积较小的试剂(如氢化铝锂、氢硼化钠等)的产物中以反 式醇比例较高。
OH C OH Ph C H
O
脂环酮的不对称还原
研究某些甾体和萜类脂环酮在还原反应中的立体选择规律， 是不对称合成的重要课题。由于不对称手性碳和羰基碳原于 之间的键不能自由旋转，因而其构象分析不同于开链化合物， 不能用上述的规则预测反应的优势异构体产物，而是依据脂 环化合物的立体化学特征。
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氢负离子作用于苯乙酮羰基的两个反应面得到
一对对映体。
反应中氢负离子进攻苯乙酮羰基的Si面得到(R)—构型 的1—苯基乙醇；而进攻其Re面则得到(S)—构型的1— 苯基乙醇，而进攻其Re面则得到（S）构型的1—苯基 乙醇。
这类不对称反应的最大优点在于反应的起始原料一 般来自于天然的手性化合物，如氨基酸、碳水化合 物、萜类和合成的光学纯化合物，具有很高的光学 纯度，因此对于新不对称中心的形成常常可以达到 好的不对称诱导效果。
抗生素milbemycin b3的合成方法之一可归结为(S)—香茅醇和D—甘 露醇为手性源出发的合成。
这类反应局限性主要在于手性原料的种类和来源比较有限的， 而且往往只有一种特定的构型易得，如糖只有D—型的，氨基 酸则为L—构型。
2. 手性辅助基团控制的不对称反应 这类反应与上述底物控制的反应类似。反应的立体选择性也是通过 分子内已有的手性中心控制的。但在这类反应中，手性中心不是底 物分子中固有的，而是通过形成化学键的方式将一手性基团特意引 入到底物分子中，使其在反应中“临时”起到不对称诱导作用，但 在反应结束后，则将其除去。因此引入底物的手性基团只起到一种 阶段性的辅助作用，故称为“手性辅助基团”。
潜手性单元可以是含有重键的平面基团如 羰基、碳碳双键、亚胺基，也可以是饱和 碳上的潜手性单元如乙苯中的亚甲基等。
一个成功的不对称合成的标准:
(1)高的对映体过量（e.e.）;
对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个对 映体过量的百分数。
e.e.=[( － )/( ＋ )]×100％
(2)手性辅剂易于制备并能循环利用；
ee值为98％
但若底物分子中已有手性中心存在，且反应的产物为不等量的 一对非对映异构体，这样的反应则称为“非对映选择反应”。 非对映选择反应的产有光学活性。如光学活性烯酮(5)—(2) 与二甲基铜锂的共轭加成反应得到光学活性的非对映选择性产 物。
(3)可以制备到R和S两种构型；
(4)最好是催化性的合成。
* 迄今，能完成最好的不对称合成的，无疑应首推自然 界中的酶。发展像酶催化体系一样有效的化学体系是对人 类智慧的挑战。
底物分子本身则可以是非手性的或手性的。 在一个不对称反应中，若底物经转化后形成不等量的 一对对映异构体，则该反应称为“对映选择反应”。 如非手性的苯乙酮在手性硼噁唑烷1催化下由硼烷还 原后形成(S)—对映体为主的1—苯基乙醇就是一个对 映选择反应 .
第八章 不对称合成
Asymmetric synthesis
一、概述
二、概念
1.不对称合成
Morrison和Mosher提出了一个广义的定义， 将不对称合成定义为“一个反应，其中底物 分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量 地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。 也就是说，不对称合成是这样一个过程，它 将潜手性单元转化为手性单元，使得产生不 等量的立体异构产物”
de值为96％
立体选择性反应中，两个立体异构产物的比例可以用 于衡量反应立体选择性的优劣。但实际上更常用主要 异构体超出次要异构体的百分率即“百分过量”来表 示反应的立体选择性。 若 反 应 为 对 映 选 择 的 ， 称 为 “ 对 映 过 量 ” (ee ， enantiomeric excess)； 若反应为非对映选择性的，则称为“非对映过量”(de， diastereomeric excess)。
其中S为含潜手性基团的底物，A*为光学纯的手性辅助试剂， S—A*为连上辅助基团的底物，P*—A*为连着辅助基团的产物， 而P*则为去除辅助基团后的最终产物。其中手性辅助试剂A* 一般可回收再使用。
以(S)—1—氨基—2—甲氧甲基吡咯烷(SAMP，8)为手性辅助基团合 成高光学纯度的食叶蚁警戒 信息素9就是这类不对称反应的一个典型例子
一个好的不对称合成反应首先应具有好的立体选择性，
即高的对映或非对映过量。此外，温和的反应条件、高 的收率、两种立体异构体合成的通用性、原料经济性等 亦是衡量其优劣的指标。
2. 反应面： 在不对称合成中，为了能方便地表述反应发生的方向， 对像苯乙酮这样的潜手性分子的两个反应面作了定义。 按广义的CIP(Cahn—Ingold—Prelog)规则，常见的含双 键的平面型潜手性基团的反应面按如下方式定义：
反应发生的面与产物的绝对构型之间没有必然的联系。 即在一个反应中发生于某一面所形成的产物可能是S— 构型的，亦可能是R—构型的，具体取决于反应产物按 CIP次序规则得出的构型。
三、不对称反应的原理和基本方法
一个不对称合成反应中必须至少有一种的不对称因素 存在，这种不对称因素可来自于底物、试剂、催化剂 (化学的或生物的)、溶剂或物理))(光、电磁场)等。根 据不对称因素的来源， 可将不对称反应分为： (1)手性底物控制； (2)手性辅助基团控制； (3)手性试剂控制 (4)手性催化剂控制的四个主要反应类型。
1. 手性底物控制的不对称反应
在底物控制的不对称反应中，反应的立体选择性是由底物分子中 已有的于性中心控制或诱导的。新不对称中心是由试剂与底物分 子中的潜手性基团反应而形成的。
其中S和G*分别为底物分子中的潜手性和手性基团，R为手性 或非手性反应试剂，P*为在反应过程中产生的新不对称中心。
通过羟基酮中存在羟基的诱导，硼氢化锌高 选择地还原分子中的潜手性羰基，形成>98 ％(de)的还原产物
3. 手性辅助基团控制的不对称反应具有如下特点：
(1)具有比手性底物控制的反应更为广泛的应用范围。 前者只是单一底物控制的反应，而后者则可通过与一系 列不同的潜手性底物(一般为含同一官能团的化合物)相 连而实现不对称诱导。如(R)—和(5)—1—氨基—2—甲 氧甲基吡咯烷(RAMP)和(SAMP)既可用于各种酮，也可 用于醛o—位的不对称烷基化，形成各种不同类型的产 物，显示了手性辅助基团在不对称合成应用中的灵活性