COPD精准医学

精准医学的气道性疾病生物学标记物COPD是一类复杂的临床实体性疾病。

以往对它的诊断相关概念认识局限，现在人们已经清晰认识到COPD是一类有着临床和生物学异质性的疾病进展过程，并与其他的气道性疾病如慢性哮喘间有重叠。

正因如此，对现有的标准化治疗实践，产生的全身性反应因人而异。

新的临床指南已经意识到这一点，并加入了诊断和管理方案的症状和危险因素，来改进这方面的不足。

然而，随着更深入地认识COPD有关的病理生理学，我们已经发现了许多新的生理的、细胞的、蛋白组学的和遗传学标记物。

有些已经被用于独立预测某些特定的临床病型，这一点是传统的肺损害检测方法还无法做到的。

这些预测性生物学标记物的应用前景无限，可用于对各种患者群体进行分层，从而改变我们的医疗方式。

我们应该要致力于精准医学的发展，来完善诊断和治疗方案，从而管理和改进这类疾病的临床结果。

介绍COPD是一类世界性的，威胁社会和健康管理目标的疾病。

它的影响在未来数年还将上升，这不仅仅是对于发达国家，发展中国家也难以幸免。

这部分是由于持续暴露于COPD的危险因素，部分是因为人口的老龄化。

在美国，COPD不仅在导致30天内再入院的原因中排名第三，也是致死的第三大原因[1]。

到2030年，在美国每年会有9,000,000人因COPD 死亡，而直接和间接的医保费用将近36,000,000,000美元[2]。

1959年的CIBA论坛[3]和1965年的Aspen肺部会议首次推广chronic obstructive pulmonary disease这个集合名词[4]，此后的四十年里，我们对肺气肿和慢性支气管炎的病理生理学的认识已经有了很大的变化。

然而，尽管我们对它发展的复杂多样的机制有了更好的了解，我们很大程度上仍需依赖基础的肺功能阈值，来诊断和管理这类变异性疾病[5]。

现在，随着研究有了更新、更先进的生物学数据库，我们可以更好理解和定义处于各种疾病阶段的特定的患者类型。

因此，治疗的手段不再是以往接受的“一种模式适应所有”，我们正迈入一个裁缝医学的时代。

这是模式的变迁，在呼吸领域，也许能说明这一点最好的例子就是实质性疾病的靶向治疗，如用特定的酪氨酸激酶抑制剂来治疗非小细胞肺癌，或是用ivacaftor作囊性纤维化跨膜电导调节器(CFTR)增效剂，来治疗发生了G551D突变的囊性纤维化患者。

当我们对这些单基因突变案例的管理，已经极大地转向靶向治疗，我们必须牢记，多基因疾病如COPD，存在显著的基因、表型、环境间的交互作用，且很难明确界定。

本文中提到的要真正的靶向治疗的实现，是一个雄心勃勃、且会愈加复杂的目标。

近来，许多团队都尝试用多变量统计分析的方法，来进一步完善和定义怎样将COPD 的多种类别，划分到对应的表型的亚型。

然而，当我们尝试将分得的COPD亚型，和可能有意义的临床指标，如症状、治疗效果、恶化率、死亡情况联系起来时，存在脱节。

在这篇文章中，我们将关注COPD诊断的复杂性，以及随后的生物学标记物引导的治疗潜在的靶点和含义，致力于管理和改进这类疾病的临床结果的靶向治疗。

伴随诊断的发展除了靶向治疗，伴随诊断也越来越多地被应用：即专门的生物学标记物，它们可传递临床生物学信息，来识别有应答的患者亚群。

如果我们能理解是什么在掌控疾病进展的机制，我们就能去鉴别那些掌控的关键因素，不仅可用于伴随诊断，也能用于药物的发展——实现这一点的关键则是健全的、基础的科学研究。

应用伴随诊断益处良多——不仅对患者，对健康医疗系统、制药行业均有裨益。

对患者来说，预测治疗会有的反应，就可以通过避免用无效的，甚至临床上有害健康的药物这类不必要的治疗，来改善治疗效果和生活质量。

站在健康经济学角度，我们会希望靶向治疗能减少药物花销，反过来降低整体的医疗保健费用。

从制药领域来看，预测性的生物学标记物可能提高成功率，即试验药物能提供有意义的临床结果，从而更高几率通过监管机构的审批。

然而，要建立能支持个体化药物治疗的实施平台，仍挑战重重。

尤其在气道性疾病，疾病相关靶点的缺失，以及在能使生物学标记物有效地可重复性检测患者的治疗效果方面，所做的努力和付出的时间也不够，这些因素都阻碍了我们的进展。

事实上，如果靶向治疗在批准通过前也含糊地要求伴随诊断（就像美国的一些治疗案例一样），这可能会极大地阻碍药物的发展，使适合的患者得不到积极的药物治疗。

理想的伴随诊断的发展概括如下，我们的目标也应如此：即致力于“4P医学”——预测性的、预防性的、个体化的、参与性的治疗（predictive, preventive, personalized, and participatory）（图1）。

COPD传统的诊断和现今的模型COPD的病理学改变包括肺泡壁的气肿性缺损，大的传导性气道的黏液腺增生，以及纤维化支气管炎。

这些改变与气道和肺对有害性颗粒或气体的慢性炎性反应的加强有关。

临床上，这会发展为不完全可逆的进行性的气流受限，伴随有咳嗽、咳痰、持续性进行性或是在运动后加剧的呼吸困难[6]。

恶化和并发症可以导致患者（GOLD2011-2014）病情的整体加重[7]。

COPD的急性加重期与肺和全身性的炎症加重有关。

通常这被看做是疾病自然进程中的一个节点，不同于正常的日常变异性的改变，出现即充分说明需要加强管理治疗[6]。

然而，疾病加重的进一步分类方法仍未被建立。

病情严重程度的进一步可行的分类，有助于临床医生对加重类型和它可能的结果进行分级：等级1——可以在家治疗；等级2——需要入院治疗；等级3——呼吸衰竭。

目前还是用肺功能来进行诊断，用FEV1/FVC来说明疾病的严重程度，当FEV1<50%时，疾病较重（表1）。

这提供了一个合理的预测发病率[8]和病死率[9]的指标，但是它与所处的健康阶段或呼吸困难程度并没有很好的相关性[10]。

在美国，通过的药物治疗标准是基于FEV1的测量值，但是考虑到疾病的异质性，它在预测疾病发展或结局方面，存在明显不足。

2001年的GOLD指南最初确定了传统的诊断阈值，基于由FEV1测量值反映的气流受限程度，推荐了疾病严重程度的分级方法。

对初期指南的修正是在2011年和2014年，旨在弥补不足，而且GOLD委员会还发布了一份修订的“联合COPD评估”分类方法。

现在，患者都是根据症状分成两个队列（根据COPD评估测试，严重程度≥10；或是根据改良的医学研究委员会呼吸困难量表，严重程度≥2，见于表2/附录1），然后根据以往的恶化加重病史，和/或FEV1为基准，来评估未来的风险，由此将每队进一步进行分组。

结果是一个四分类，即：A（低风险/症状较少）；B（低风险/症状较多）；C（高风险/症状较少）；D（高风险/症状较多）。

C组和D组可被进一步划分为“只有高风险可能导致的频繁的恶化加重”和“只有明显的气流阻滞”，或者上述二者都存在（图2）。

因此，我们已经认识到了COPD作为一个实体性疾病的复杂性，也转为关注可用于诊断的某些参数，并由此奠定靶向治疗的基础。

重要的是，我们必须牢记，尽管这些类型与不同的临床特点和预后有关，但是它们来源于专家们一致的观点，而不是专业的统计分析。

COPD症状的临床表型基于临床和流行病学观察[11,12]，我们共同致力于描述COPD的临床表型，不再采用旧的“红喘型”和“紫肿型”的影像学方法。

在2010年，一个专家团队提出一个概念，即“能用一种单独的或者联合的疾病特点来描述COPD患者个体的差异，且这些特点与有意义的临床结果有关，例如症状、病情加重、治疗效果、疾病恶化率或病死率”[13]。

越来越多的研究采用因素分析法来识别COPD相关的独立因素，例如运动能力[14]和呼吸困难[15]、气流受限[16]、过度通气[17]、气道炎症[18]或哮喘特点[19]。

在这个模式下，我们可以进一步用更多适合的分类指标去进行分层，例如α1-抗胰蛋白酶的缺乏，就是一个研究比较清楚的基因缺陷，该病可被一种血清生物学标记物识别，也许可以用替代疗法来治疗。

其他有效的COPD临床表型可能也类似地包括患者主要在上肺叶的肺气肿，康复后受损的运动能力，这也是肺减容手术后出现的问题[20]。

然而，尽管诊断方法各异，在临床上，COPD病情由轻到重的病人，很大比例上都有支气管扩张。

在这些扩张部位，以往的损伤会导致传导性气道的永久性的扩张，从而破坏支气管壁的肌性和弹性成分。

这常常会出现类似于COPD的症状，但是，从机制上来说，它是一种相对特异的过程，因此对来源于现有的大规模组学研究的精确表型分类也有影响。

因此，我们现阶段面临的困难是较难做到可重复地确定离散的表型，这要求表型被包含在导致COPD各种症状的异常病变范围内，且没有倾向性。

如果这些表型能用一些简单有效的分类来识别，并能对不同的药物和非药物干预的反应也不同，那么临床医生就可能可以对特定的患者进行靶向治疗。

近来，在致力于识别更多可重复性的表型队列上，三项主要的试验最为出色：COPDgene[[23]，SPIROMICS[24]和ECLIPSE[25]。

这些研究的结果互补，尽管在研究群体中，由于研究设计的不同，不能直接比较这些表型，但是它们已经识别了许多广义的临床亚类，且大多都被认可，详情见下。

“重叠”或混合型COPD-哮喘（25-30%）这些患者临床上都有哮喘/过敏或哮鸣的病史，对支气管舒张剂或吸入性糖皮质激素（ICS）都有反应，且有过敏的特点，包括嗜酸性炎症、IgE升高、过敏原针刺反应阳性和高的呼出性FeNO。

这些患者有频繁的病情加重，较差的生活质量，更急剧下降的肺功能，和较高的病死率。

GOLD[7]和全球哮喘防治倡议（GINA）[26]近期都发布了混合型哮喘-COPD重叠症状的定义、特点、诊断和治疗。

现在对重叠症状提倡的诊断标准是两份主要标准或一份主要标准加两份次要的标准。

主要标准是：（1）支气管扩张剂提示有可逆性（>15%且FEV1>400ml）；（2）哮喘病史（年龄<40岁）；（3）痰标本呈嗜酸性。

次要的标准是：（1）两项独立情况下均提示有可逆性（FEV1>12%且>200ml）；（2）过敏史；（3）整体血清IgE的升高。

这个分类能帮助我们识别对吸入性糖皮质激素反应增强的一小部分患者。

这些患者在疾病自然进程的早期，就需要用ICS进行联合治疗。

然而迄今为止，对不同的标准和COPD 治疗效果之间的关系仍缺乏总结性的证据，所以有前瞻性的研究应该要侧重这一点。

频繁的加重发作频繁加重发作的表型是指患者每年有两次或以上的加重发作。

ECLIPSE研究表明，过往频繁加重发作的病史，是对每年会有两次或以上加重发作的最好的预测指标[27]。

此外，观察3年的数据，频繁的加重发作（定义为每年2次以上的加重发作）是一类相对稳定的表型。