硝苯地平合成

硝苯地平的合成
【目的与要求】
1、了解熟悉二氢吡啶类化合物的合成,以及Hanstzch 反应在二氢吡啶类心血管药物生产中的应用。

2.了解合成反应的中间控制的方法。

【基本原理】 硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH 3COCH 2COOCH 3+NH 3+
CHO COOCH 3NO 2
NO 2
3OOC
CH 3
H 3C 硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物,大多可以通过汉斯反应,由2分子酮酸酯与1分子醛、1分子氨缩合成环得到。

机理如下:
RCOCH 2COOR 1+NH
3RCCH 2COOR 1RC
CHCOOR 1 NH NH 2
R
2CHO +R 3COCH 2COOR 432CH C 3
4
C
C
C
CH C
C C C
R
2O 3
COOR 4R 1OOC R 2
N H R
2
COOR 4R R 3R 1OOC H R 2
H COOR 4
R 3
N R 1OOC R 当R1与R4,R 与R3分别相同时,即同一个酮酸酯,上述中间体A 与B 不必分
离,可一锅法合成得到目的物。

但当R1与R4,或R 与R3有一对不同,或两对都不相同时,中间体A 与B 要分别制备,最后缩合。

本过程中的副反应较多,如乙酰乙酸甲酯的分解,中间体(含烯链)的缩合等。

【试剂与规格】
邻硝基苯甲醛 CP 或AR ≧98% 乙酰乙酸甲酯 C 、P 、 或AR 97% 氨水 C 、P 、或AR 28～30% 甲醇 C 、P 、 或AR
【物理常数及化学性质】
邻硝基苯甲醛: 分子量151、12,浅黄色针状结晶,熔点 44～46℃,沸点153℃/3、06 kPa, 微溶于水,溶于醇、醚与苯。

乙酰乙酸甲酯: 分子量116、11,无色透明液体,沸点169～171℃,n20
D1、418, d20
41、0785, 无色透明液体,具芳香味,微溶于水,易溶于有机溶剂。

常压蒸馏时会有部分分解为脱氧乙酸。

硝苯地平: C17H18N2O6, 化学名称, 2,6-二甲基-3,5-二甲氧羰基-4-(2-硝基苯基)-1,4-二氢吡啶。

分子量346、34, 黄色针状结晶或结晶性粉末,熔点171～175℃,无嗅,无味。

几乎不溶于水,易溶于丙酮、氯仿,略溶于乙醇。

【操作步骤】
100mL 梨型瓶装回流冷凝器,电磁搅拌, 向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7、7g (0、05 mol)、乙酰乙酸甲酯13、9g(0、12mol)、甲醇13 mL 与氨水(25～28%)5、5 mL (0、08 mol)。

搅拌下缓缓加热,0、5h 后至回流,反应2～3h 后,取少许反应物,以TLC 色谱检查反应情况,整个回流过程大约需要3～4h 。

静置,冷却至5℃,析出黄色结晶,布氏漏斗抽滤,少量冰甲醇洗,得粗产品;粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶,必要时可趁热过滤,静置,冷却,过滤,少许冰甲醇洗涤,75℃下干燥,得到浅黄色结晶10～11、5g,熔点 172～174℃。

产率60～65%。

注意
1) 反应开始时,缓慢加热,避免大量氨气逸出。

2) 注意实验记录规范:起始原料的来源与投料比,使用的仪器、实验过程现象以及操作人员等信息应
制备工艺设计
【工艺流程图】
【制备工艺】
本次设计采用湿法制粒。

[3]将原料硝苯地平过180目粉碎与十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量,递升法混合充分混合,然后加粘合剂适量
制软材,过20目筛,制湿粒,湿粒于60℃烘干,18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂,压片。

根据硝苯地平缓释片的用法与用量,决定本次设计采用单剂量包装容器,选用泡罩式包装。

就是用优质铝箔为背景材料,背面上可印上药品名称、用法、用量等。

遮光,密封,在干燥处保存。

【设备选型模拟设计】
设备选型说明:
在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求,考虑先进、可靠、节能、便于操作、清洁与维修等因素,以选用国内先进设备为主。

[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序,因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力,多为密闭式或半密闭式。

【粉碎设备】
搅拌超微粉碎机,在分散器高速旋转产生的离心力作用下,研磨介质与液体
浆料颗粒冲向容器内壁,产生强烈的剪切、磨擦、冲击与挤压等作用力(主要就是剪切力)使浆料颗粒得以粉碎。

该机组就是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观与占地面积小等优点,符合GMP要求。

【混合设备】
V型混合机,机用于可颗粒状物料的混合;由二个不对称筒体组成,物料可作纵横方向流动,混合均匀度达99%以上;本机利用真空吸料,密闭状态下作业,内部无传动机构,洁净、卫生无死角,符合GMP要求。

[5]
【筛分】
高精度筛分机械,特别适用于细粒、微分的分级处理。

旋振筛(复旋式振动筛)可用于干式、湿式筛分,可叠加多层筛面,筛框及筛面可用多种材料及结构形式,全封闭结构,无粉尘溢散。

【制粒设备】
摇摆式颗粒机,将湿度合适的粉状混合物送入料仓,通过刀轮的往复摆动,种用旋转滚筒的摇摆作用,通过铁丝筛子将潮湿的粉末原料研成颗粒将物料从筛网中挤出,制成颗粒状。

块状物料在滚筒内撞击破碎,并强制通过筛网而成颗粒。

【干燥设备】
热风循环烘箱,本恒温烤箱最高温度 300℃,有电动鼓风机,促使室内热空气机械对流,使室内温度更为均匀。

恒温烤箱结构精密,控温灵敏准确,操作简单。

【压片设备】
双出料高速压片机,本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动,完成加料,充填,压片,出片的连接动作。

采用PCL控制,为双压式结构。

预压轮与主压轮直径相同,能达到更大预压压力值,最大主压,预压均可达到100KN,较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气,大大减少了药品的破损机率,同时提高了压片速度。

并配有震动式旋转除粉筛。

硝苯地平缓释片
【主要功效】
1.高血压
2.冠心病慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)
【药物相互作用】
与其它降压药合用会加强硝苯地平的降压作用、硝苯地平与β一受体阻断剂同时使用时因为完全可能会出现严重的低血压。

必须对患者严格监测.已知个别病例有心衰恶化的情况。

硝苯地平通过位于肠粘膜与肝脏的细胞色素
P4503A4系统代谢,已知对此酶膏抑制或促进作用的药物会对硝苯地平的首过效应(口服后)或清除造成影响.苯妥英:可诱导细胞色素P4503A4系统与苯妥英合用时硝苯地平的生物利用度降低从而导致疗效下降.当两种药物合用时,需监测硝苯地平的临床疗效.
【药理作用】
硝苯地平就是1、4 二氢吡啶类钙离子拮抗剂。

钙离子拮抗剂能减少钙离子经过慢钙通道进入细胞。

硝苯地平特异性作用于心肌细胞、冠状动脉以及外周阻力血管的平滑肌细胞。

硝苯地平能扩张冠状动脉,尤其就是大血管,甚至能扩张不完全阻塞区的健全血管。

硝苯地平还可降低冠状动脉平滑肌的张力,防止血管痉挛。

最终增加狭窄血管的血流量,提高供氧量。

同时,硝苯地平由于降低了外周阻力(后负荷),而减少了氧需求。

长期服用硝苯地平能防止新的冠状动脉粥样硬化病变的发生。

硝苯地平通过减少动脉平滑肌的张力而能降低已经增加了的外周阻力与血压。