磷结合剂在慢性肾脏病治疗中的应用

磷结合剂在慢性肾脏病治疗中的应用点击数：206 添加时间：2008-11-20广州中山大学附属第一医院肾内科许元文余学清在不同肾功能状况下，血钙、血磷、甲状旁腺素（ＰＴＨ）的靶目标值是不同的，Ｋ－ＤＯＱＩ（草稿）建议，慢性肾脏病３～４期血磷控制目标为（０．８７～１．４８）ｍｍｏｌ／Ｌ［ ２．７～４．６ｍｇ／ｄｌ］，血总钙应保持正常范围内；５期血磷目标为（１．１３～１．７８）ｍｍｏｌ／Ｌ［ ３．５～５．５ｍｇ／ｄｌ］，血钙为 ２．１０～２．３７ｍｍｏ／Ｌ［ ８．４～９．５ｍｇ／ｄｌ］，钙磷乘积小于５５ｍｇ２／ｄｌ２，甲状旁腺素（ＰＴＨ）应为正常人的２～３倍。

口服磷结合剂是慢性肾脏病患者高磷血症的主要治疗措施。

常用磷结合剂有：①含铝的磷结合剂，如氢氧化铝、碳酸铝及铝碳酸镁等。

②含钙的磷结合剂，包括碳酸钙、醋酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙及α酮酸钙等。

③非钙非铝的磷结合剂，包括镁盐、镧磷结合剂、盐酸多聚丙烯酰胺（Ｒｅｎａｇｅｌ）、含铁磷结合剂（如葡聚糖铁、麦芽糖铁和多核氢氧化铁）及烟酸的前体（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ）等。

为了提高疗效，磷结合剂均应在餐中服用。

含铝的磷结合剂氢氧化铝和碳酸铝曾是使用广泛的高效的磷结合剂，含１０００ｍｇ元素铝的碳酸铝混悬液约可结合食物中磷２００ｍｇ。

长期使用铝磷结合剂可导致铝在骨骼、神经系统沉积，有潜在的铝中毒危险。

因此，含铝的磷结合剂现多已被弃用，仅用于其他方法无法控制的高磷血症或发生不良反应的患者，且疗程宜短，如氢氧化铝（２～３）ｇ／ｄ，疗程４周，不超过１２周。

另外，儿童透析患者易发生铝中毒，应禁止使用含铝的磷结合剂。

含钙的磷结合剂碳酸钙和醋酸钙是最常用的磷结合剂。

含１０００ｍｇ元素钙的碳酸钙约可结合食物中的磷１１０ｍｇ，醋酸钙约为１７０ｍｇ；乳酸钙和枸橼酸钙的磷清除能力稍逊；酮酸钙副作用少，但价格昂贵。

口服含钙磷结合剂时，约２０％的钙被吸收入血，从而导致或加重高钙血症。

已有较多研究提示，口服钙盐与软组织钙化间存在明显相关性。

为减少高钙血症的发生，使用含钙的磷结合剂应注意：①每天摄入的元素钙宜小于（１５００～２０００）ｍｇ，分为２或３次服用。

②活性ＶＤ３可增加肠道钙磷的吸收，不宜与含钙的磷结合剂同时服用。

③应该综合考虑血钙、血磷及钙磷乘积水平。

如果血总钙＞２．５４ｍｍｏｌ／Ｌ（１０．２ｍｇ／ｄｌ），钙磷乘积＞（６５～７０）ｍｇ２／ｄｌ２时，应减少含钙磷结合剂的剂量，或改用非钙的磷结合剂，如短期使用含铝磷结合剂。

④个体化的透析钙浓度，降低透析液钙浓度［（１．２５～１．５０）ｍｍｏｌ／Ｌ］有助于减少或减轻高钙血症，尤其是大剂量使用含钙磷结合剂或高钙血症患者。

含磷结合剂的副作用还有便秘、腹泻、消化不良、腹痛及心律失常等。

非钙非铝的磷结合剂非钙非铝磷结合剂克服了含钙或铝的磷结合剂的缺点。

Ｒｅｎａｇｅｌ(盐酸司维拉姆)结合磷的能力与碳酸钙相当，为维持血浆磷＜１．５ｍｍｏｌ／Ｌ，Ｒｅｎａｇｅｌ每天的剂量约为（２．５～５．０）ｇ，分３次餐中服；与醋酸钙比较，Ｒｅｎａｇｅｌ治疗组约有５％的患者血钙＞１１ｍｇ／ｄｌ，醋酸钙组为２２％，Ｒｅｎａｇｅｌ可降低高钙血症的发生率；另外，Ｒｅｎａｇｅｌ可降低血总胆固醇和低密度脂蛋白水平。

Ｒｅｎａｇｅｌ是一种有前途的磷结合剂，但价格昂贵。

镧磷结合剂组织吸收少，毒性小；铁磷结合剂既可补铁，又可结合磷，显示了良好的应用前景。

镁盐容易引起腹泻和高镁血症，且对骨矿化和中枢神经有损害，故很少使用。

控制血磷在慢性肾脏病的发展过程中，疾病早期就对血磷进行控制是非常重要的。

研究发现，慢性肾衰患者早期就存在尿磷排泄减少、血钙降低、血磷升高及ＰＴＨ分泌增多，甚至还可看到肾性骨病的组织学改变。

所以，当ＧＦＲ＜６０ｍｌ／ｍｉｎ／１．７３ｍ２就应该常规检查ＰＴＨ、血钙和磷，并长期监测其变化。

对于慢性肾脏病３～４期患者，如果低蛋白饮食不能控制高磷血症，应该给予磷结合剂，首选含钙的磷结合剂；对于慢性肾脏病５期的非透析患者，肾脏排泄磷的能力大大下降，低蛋白饮食往往不能有效控制高磷血症，多数需要应用磷结合剂；如前所述，虽然透析可清除部分磷，但多数维持性透析患者需要使用磷结合剂。

在使用磷结合剂过程中，应该监测慢性肾脏病患者血磷、血钙及ＰＴＨ水平的变化，及时调整给药方案，将血钙、磷及ＰＴＨ调整到适当的目标值，避免治疗不充分或者治疗过度，从而达到预防与治疗继发性甲状旁腺功能亢进和骨外组织钙化的目的。

监测频率依肾功能而定，慢性肾脏病３～４期患者可每年１次，５期和透析患者应每１～３个月１次。

责任编辑孙晓庆高磷血症及含钙降磷制剂的应用对比研究结果部分摘录点击数：221 添加时间：2008-9-17摘自《肾脏病与透析肾移植杂志》第8卷第1期1999年2月p31-p33首都医科大学附属北京友谊医院（肾内科）郭王王质刚著高磷血症是慢性肾功能不全和维持性血液透析患者的常见并发症。

慢性肾功能不全的患者，肾脏排泌磷的能力下降，所以会导致磷在体内的聚积，引起高磷血症。

低血钙可以引起继发性甲旁亢，会使肠道中磷的吸收增加；已经开始透析的患者由于需要进食高蛋白食物，使得磷的摄入量进一步增加。

而由于体内的磷绝大多数存在于细胞内，所以血液透析并不能满意地纠正高磷血症。

低钙血症也可以使甲状旁腺素( PTH) 分泌增加，高磷血症阻碍PTH 与Vit D3 在骨中的协同作用，从而导致肾性骨病;而当血中钙磷乘积过高时，还会出现钙质的骨外沉积，引起关节囊等软组织异常钙化，而沉积在眼及心肌等部位，若在皮肤沉积可以引起顽固的皮肤瘙痒症。

控制透析患者高磷血症，可以防止肾性骨营养不良和转移性钙化等并发症。

控制饮食中磷的摄入是可行的方法之一，但是即使是最严格的限磷饮食，每天仍可以摄入19 mmol (600mg) 的磷，而血液透析只能清除极少量的磷。

口服磷结合剂进行降磷治疗，其中应用最早且有效的是铝制剂，但可以引起铝在体内的蓄积，从而导致透析脑病、铝性骨病、近端肌无力和小细胞性贫血等并发症, 限制了铝制剂在临床中广泛的应用。

之后，人们发现使用碳酸钙不但可以补钙，同时还可以在肠道中与摄入的磷结合，而起到一定程度降低血磷的作用。

但是碳酸钙可以引起高钙血症和胃肠道反应，限制了它的应用。

近几年来，国外许多研究表明，醋酸钙是一种有效的胃肠道磷结合剂, 它不但可以结合胃肠道中的磷，还可以避免高钙血症发生控制透析患者高磷血症及高钙磷乘积一直是临床医师试图解决的问题，含铝制剂可以有效地降低血磷，但是它带来的副作用限制了它的应用。

钙盐在临床上用来结合饮食中摄入的磷，已经有近十年的历史了。

一般认为钙制剂降低血磷是通过以下3 个途径:①钙制剂可以在胃肠道结合摄入的磷，而阻止磷的吸收；②吸收的钙可以使血钙浓度升高，从而促进钙磷在骨组织的沉积，也可以沉积在软组织，而形成转移性钙化；③血钙浓度的升高可以降低PTH 的水平，进而减少骨组织的磷释放入血。

这3 条解释中以第一条最主要，也被人们所广泛接受。

Sheikh 等研究者曾经对数种铝、钙、镁制剂(包括氢氧化铝、碳酸钙和醋酸钙) 进行体内和体外的结合磷实验，经过理论计算认为，在胃肠道中,磷以磷酸氢盐[ H2PO -4 ]的形式存在，并且在H+ 的作用下可以转化为[ HPO2-4 ] ；钙制剂在胃肠道中必须解离出游离的Ca2 +，并与磷酸氢盐结合，最终以CaHPO4的形式沉淀，而起到阻止胃肠道中磷被小肠吸收的作用。

在酸性环境中，H+ 可以减少CaHPO4的形成。

体外实验结果表明，当pH < 6.0 时，结合磷的效力是Al3 + > H+ >Ca2+ > Mg2+，而且醋酸钙结合磷的效果明显优于碳酸钙；当pH > 6 时，这几种离子结合磷的效力差异不显著，这一结果证实了理论计算的结果。

体内实验的结果与体外实验基本相同，在体内，虽然不如在体外实验中明显,但碳酸钙与醋酸钙降低血磷的能力也有着显著性差异。

Mai 等和Nolan 等研究者，通过给受试患者服用统一配制的实验餐，并测试用餐后洗肠得到的残余食物中的磷含量的方法，发现同样钙含量的醋酸钙可以比碳酸钙更好地与摄入食物中的磷结合。

也有作者的研究证实，长期应用醋酸钙可以比碳酸钙更有效地降低血磷。

在我们的实验中，患者改用同等钙含量的醋酸钙后，血磷由试验前的2.16 ±0.37 mmol/ L 降到用药后的1.75 ±0.42 mmol/ L ( P < 0.001) ,差异非常显著，与文献报道结果相符。

研究的结果还表明，在用药的第1 、2 、3 个月时，血磷比改用醋酸钙前都有非常显著性的降低，这些结果显示，醋酸钙无论是在短期还是在长期治疗中，都比碳酸钙有着更好的降低血磷的作用。

在使用碳酸钙的过程中，经常会出现高钙血症。

从理论上讲，在相同剂量的片剂中，醋酸钙的元素钙含量比碳酸钙略少，如果醋酸钙可以结合更多的磷，就应该有更少的钙被胃肠道吸收。

但是实验中，服药后血钙从服药前的2.34 ±0.29 mmol/ L 升高到服药后的2.62 ±0.26 mmol/ L，有非常显著的升高。

分析原因，可能因为在胃肠道中，醋酸钙可以比碳酸钙解离出更多的可以被吸收的Ca2 +，从而使它结合磷效果增强的同时，也可以为人体提供更多的可吸收的钙。

有的研究认为，醋酸钙可以有效地减少高钙血症的发生,但也有些作者认为，醋酸钙并不能减少高钙血症的发生。

而且Hamida 等在他们的论文中总结了许多研究的材料，经过分析认为无论使用碳酸钙还是醋酸钙，高钙血症的发生率差异不显著。

但不管是血磷的降低,还是血钙的升高，最后应该以钙磷乘积的变化来衡量药物对血液透析患者的钙磷代谢有无有益的影响。

从附表可以看出,在将碳酸钙改为服用醋酸钙以后，血的钙磷乘积从62.51 ±12.75mmol/ L 降到56.69 ±14.48 mmol/ L ,平均下降5.83±13.54 mmol/ L , P < 0.05，差异显著。

这一现象可以用Sheikh 等人的研究结果来解释,他们在实验后得出结论，在吸收同样钙的情况下，醋酸钙与碳酸钙相比，可以结合更多的磷。

也就是说,在保持同样的血钙水平的前提下，醋酸钙可以比碳酸钙更有效地降低血磷,这就可以解释钙磷乘积较低的水平。

实验结果表明，醋酸钙无论在短期还是在长期应用中，都可以比碳酸钙更显著地降低血磷，虽然可能会有血钙的升高，但血钙磷乘积有显著性下降。