肝内胆汁淤积

肝内胆汁淤积肝细胞内外胆红素的转运bilirubin胆汁转运机制¾血窦面胞膜Na+/K+ATP 酶维持膜两侧电化学梯度Na 无关转运蛋白-有机阴离子胆汁酸和胆红素 Na 相关转运蛋白-甘氨酸/牛磺酸结合胆汁酸¾毛细胆管面胞膜有机阴离子转运蛋白-胆红素-葡萄糖醛酸化合物 胆汁酸转运蛋白多重耐药蛋白(MDR) I –有机阴离子多重耐药蛋白(MDR) III –分泌磷脂胆红素的分类¾非结合胆红素血红蛋白形成的游离胆红素,间接胆红素脂溶性, 与白蛋白配位结合在血循环中运输¾结合胆红素胆红素与葡萄糖醛酸基相结合形成胆红素葡萄糖醛酸脂, 约占胆红素总量的75%。

其中胆红素双醛糖酸脂占正常胆汁的70%-80%；胆红素单醛糖酸脂占20%-30%¾蛋白非结合型胆红素未饱和白蛋白及葡萄糖醛酸结合的游离胆红素胆汁转运机制¾肝细胞内胆汁酸转运93-α-羟类固醇脱氢酶9内质网膜微粒体9内质网和Golgi 体9毛细胆管周围肌动蛋白微丝收缩¾远端小胆管细胞9分泌碳酸氢盐9主动交换吸收熊去氧胆酸胆汁淤积(Cholestasis) 定义¾排泌功能z胆小管内胆汁流速减慢甚而停滞¾临床生化z应由胆汁排泄的物质排出受阻z胆盐, 胆红素, 胆小管酶等在血液中积聚¾形态学z肝细胞和胆管内胆汁积聚Sherlock S, Dooley J. Diseases of the liver and Billary System. 9th Edit,1993肝细胞胆汁炎症, 药物酒精, 胆酸激素…PSC, PFIC BRIC, ICP 囊性纤维化PBC 胆石肿瘤PFIC: 家族性进展性肝内胆汁淤积; BRIC: 良性复发性肝内胆汁淤积; ICP:妊娠肝内胆汁淤积;病理生理•胆汁淤积的病理生理作用体现在胆汁成分反流到体循环、不能进入肠道排泄：•胆红素潴留—混合性高胆红素血症、尿胆红素阳性、大便白色•胆盐—瘙痒、脂肪痢及低凝血酶原血症（脂肪和维生素K吸收）、骨质疏松或骨软化（维生素D吸收障碍）、高脂血症（胆固醇和磷脂在体内潴留及酯化障碍）•脂质—不影响甘油三酯，但可生成异常低密度脂蛋白,即所谓脂蛋白X。

胆汁郁积的分类¾肝外胆汁郁积9以肝脏外机械性梗阻为特征的胆汁流动障碍¾肝内胆汁郁积9参与肝内胆汁形成和分泌的单位肝细胞、胆小管形态和功能完整性受到破坏9长期肝外胆汁郁积或梗阻未能解除检测指标肝内胆汁淤积肝外阻塞病因肝炎、药物、胆管炎等结石、癌肿等黄疸与症状关系症状缓解黄疸出现黄疸加重、症状也重肝脏轻～中度肿大中～重度肿大GPT、GOT升高升高不著ALP(AKP)升高不明显升高明显ALP同功酶ALP-Ⅱ增高ALP-Ⅶ增高GGT升高不明显升高明显5′-NT升高不明显升高明显LP-X增高<200mg增高明显>300mg总蛋白降低正常γ球蛋白升高正常血清铁升高正常或偏低凝血酶原时间Vitk不能纠正Vitk可以纠正B超肝内、外胆管不扩张肝内、外胆管扩张胆囊不大,可有肝、脾肿大胆囊可增大,可见结石或肿瘤皮质激素试验性治疗强的松30mg/d×7d 血清胆红素降低40%～50%以上无反应表2 肝内、肝外阻塞性黄疸鉴别IHC 的机制¾肝细胞膜9质膜脂类改变、膜流动性降低¾膜转运系统障碍9Na+/K+ATP 酶（胆小管内胆流必需的酶）/其他载体抑制9微粒体羟化酶（受抑制）—可催化生成溶解度低的胆汁酸¾细胞骨架破坏:微管, 微丝, 连接系统(运动功能)¾胆道内胆汁成分重吸收增加质膜流动性质膜流动性取决于膜上磷脂/胆固醇之比, 及磷脂动态流动;磷脂自膜内至膜外的流动变化取决于磷脂甲基化的程度酶活性下降Na+/K+ATP微管破坏微丝破坏连接系统受损肝细胞内转运胆汁流速胆小管收缩力胆管与血窦之间连通细胞骨架结构受损肝功生化指标特征胆汁淤积TBIL, DBIL 均增高DBIL/TBIL > 60%TBA 增高ALP 及γ-GT 增高肝细胞损伤ALT 及AST 均增高AST > ALTAST / ALP > 5，肝细胞损伤为主AST / ALP < 2，毛细胆管损伤为主2 < AST / ALP < 5，混合性损伤IHC的临床特征¾酶黄分离9TBIL 显著增高, 常> 171 μmol/L9ALT、AST 增高幅度相对较小9ALT、AST 峰值下降时, TBIL持续上升¾黄疸程度与症状分离9无肝性脑病9黄疸达高峰时, 消化道症状缓解¾黄疸程度与PT 分离9PTA > 40%与重型肝炎的鉴别¾Vit K 依赖性凝血因子生成减少z严重消化道症状, 导致Vit K 摄入不足z长期瘀胆, 胆汁向肠内排泌障碍引起脂溶性Vit K 吸收不良¾Vit K 纠正试验予以确认z注射单剂维生素K110 mg, 24 h后, PTA 上升30% 以上z连续注射3 d 后PTA恢复正常凝血因子II VII IX 和X 等在肝细胞内合成, 需由维生素K参与, 通过细胞膜释放至细胞外故当Vit K缺乏时, 将影响依赖维生素K凝血因子的生成长期淤胆的潜在危害¾细胞变性坏死潜在的肝细胞毒性-肝细胞凋亡和坏死抑制肝细胞再生局部炎症反应, 门脉及其周围纤维化¾细胞免疫性损伤调控MHC-1 在肝细胞上的表达上调¾潜在性肾小管损害作用“黄疸肾”, 不同于肝肾综合症MHC-1: 主要组织相容性抗原复合体IIHC 的常见病因①病毒性肝炎淤胆型A.急性/慢性淤胆型肝炎B.纤维淤胆性肝炎②药物性/中毒性肝炎③酒精性肝炎/酒精性肝病④自身免疫性肝炎⑤妊娠期黄疸淤胆型肝炎Cholestatic hepatitis¾以IHC 为主要表现的病毒性肝炎又称“毛细胆管型肝炎”¾可发生于病毒性肝炎的急性期或慢性期发生率约占病毒性肝炎的3%¾病程长, 恢复慢一般病程3-4 个月，个别可迁延半年以上淤胆型肝炎¾急性淤胆型HBV、HAV、HEV的发生率分别占36.5%、2.7-4.59%、0.19-20%¾慢性淤胆型慢性肝炎、肝硬化发生率约32％、43％HBV 80-87％、HCV 6％、B+C 10.8-15％纤维淤胆性肝炎Fibrosing cholestatic hepatitis, FCH¾定义：原指HBV 感染的OLT 受者中的一种特殊的重型病毒性肝炎，具有独特的临床和肝脏病理组织学表现，后来发现可见于各种原因引起的严重免疫状态，免疫抑制诱导暴发性肝衰竭z别名：纤维溶细胞性肝炎fibrosing cyto1ytic hepatitis、脂肪病毒或纤维病毒性肝炎Steatviral, Fibroviral病理：溶细胞性肝细胞坏死、缺乏明显肝内淤胆；内质网肿胀和肝细胞退行性变，包括脂肪变性和纤维化而无明显炎症改变特点：临床经过凶险、患者多于发病后数月甚至数周内因暴发性肝衰竭而迅速死亡发生FCH 的各种免疫抑制状态¾慢性HBV 感染9肾, 骨髓等肝外器官移植并进行免疫抑制治疗后9患急性淋巴母细胞白血病而接受化疗者9终末期艾滋病患者¾原无HBV 感染9在移植围手术期等过程中感染HBV、并接受免疫抑制治疗者¾HCV 感染者9在接受肝、肾、心脏移植后或在围手术期新感染HCV 者FCH 的发病和病程¾起病¾OLT 术后1 个月-数年内均可发生¾多于OLT 术后4 -23 个月出现¾通常初始伴有明显的临床症状¾病程及预后¾多在3-4 个月内, 甚至2-6 周内因肝功能衰竭及相关严重并发症而死亡¾临床治愈长期存活仅属个别报道FCH 的临床表现¾初期-出现进行性黄疸伴肝脏肿大1.恶心、乏力、黄疸和腹痛2.黄疸可突然出现并进行性加重3.肝脏不同程度肿大, 可伴肝区隐痛或胀痛¾快速进展期-迅速发生肝功能衰竭1.凝血功能严重障碍2.低蛋白血症(<32 g/L)3.不同程度的肝性脑病、肝肾综合征、继发感染4.多在数周至数月内死亡FCH实验室检查¾高胆红素血症：TBil≥400 μmol/L, DBil水平相对较高¾酶黄分离：ALT 和AST 一般仅轻至中度升高¾胆管酶增高：ALP 和γ-GT 显著升高, γ-GT 可高达--4300 U/L¾PT 显著延长：¾病毒标志物：HBsAg、HBV DNA、Anti-HBc、HCV RNA 不同患者的标记物水平可以相差很大药物性肝病Drug induced liver injury¾在治疗剂量药物应用过程中, 由于其毒性或过敏反应所致的肝脏损害全球总发生率3-9%，占急性或暴发性肝衰竭的20%¾药物导致肝损害的因素药物对肝脏的毒性，机体对药物的反应不可预测性代谢特异质(metabolic idiosyncrasy)机制过敏特异体质(hypersensitive idiosyncrasy)药物性肝病的诊断用药史：任何一例肝病患者均必须询问发病前3个月内服过的药物，包括剂量、用药途径、持续时间及同时使用的其他药物。

肝病史：有无病毒性肝炎和其他原因肝病的证据；原发病是否有可能累及肝脏；药物过敏史或过敏性疾病史：除用药史外，发现任何有关的过敏反应如皮疹和嗜酸性粒细胞增多对诊断药肝是十分重要的酒精诱导胆汁淤积的机制既往认为肝细胞肿胀、肝内胆汁基团受压、胆小管通透性增加近来研究发现¾抑制肝细胞膜Na+-K+-ATP酶活性及改变质膜的组成和流动性，从而影响跨膜离子梯度和电位差，导致肝细胞Na+依赖性胆盐摄取过程受损，进而破坏胆汁的正常分泌。

¾微管聚合减少、结构改变，微管蛋白与酒精的代谢产物——乙醛有很强的亲和力，两者一旦结合则使微管的组成和功能受损。

¾酒精还可减少微管相关运动酶依赖性的胞内囊胞运动。

通过抑制微管的功能可显著减少实验大鼠胆汁中脂质含量，但胆汁酸的分泌和胆汁流变化并不明显。

妊娠期黄疸41%Intrahepatische Schwangerschaftschole stase 21%Gallengangsobstruktio n (Choledocholithiasis)6%Andere 21%5%Hyperemesis gravidarum 6%AkuteSchwangerschaftsleber0,01%HELLP - Syndrom 0,5%病毒性肝炎41 %妊娠肝内胆汁淤积21 % 妊娠剧吐5 % 胆管梗阻(胆石症)6 %其他*21 %妊娠急性脂肪肝“黄疸in gravitate “*Drugs, AIH, PBC, PSC, Wilson‘s disease, Budd-Chiari-S., Dubin-Johnson-S. etc. Haemmerli. Acta Med Scand 1966;179 (Suppl.): 444妊娠高血压综合征6 % Help 综合征0.5%急性妊娠脂肪肝¾肝衰竭症状出现前即有严重出血及肾功能损害¾黄疸深, 尿胆红素阴性¾产后出血、DIC 发生率高¾脑水肿少¾B 超有鉴别诊断价值IHC实验室检查的诊断价值•血清碱性磷酸酶—比较特异，但对阐明病因无意义（在肝脏合成增多比因排泄受阻更常见）•血清胆红素—只能反映胆汁淤积的严重性而不是病因•转氨酶—在很大程度上依赖于原发病因，但通常仅轻度增高；如果明显增高提示肝细胞疾病；但偶尔也见于肝外胆汁淤积，尤其是胆总管结石所致的急性梗阻时，转氨酶可明显增高。