细菌脂多糖识别系统
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作为一种急性期反应蛋白 ,LBP 的生理浓度很 低 (5～15 μgΠml) ,急性炎症时则升高 10～50 倍. 一 项针对儿童和新生儿的研究显示 ,LBP 是鉴别全身 炎 症 反 应 综 合 征 ( systemic inflammatory response syndrome , SIRS) 和细菌感染的特异并且敏感的标志 物[5] . LBP 能否作为严重脓毒症和脓毒性休克的诊 断标志物仍需进一步的大规模临床研究. 1. 2 杀 菌 性Π通 透 性 增 加 蛋 白 ( bactericidalΠ
革兰阴性 ( G- ) 菌感染是引起脓毒症的重要原 因之一 , G菌外膜的活性成分内毒素 (endotoxin) 即脂 多糖 (lipopolysaccharide , LPS) 与巨噬细胞 、内皮细胞 等多种细胞膜上相应受体作用后 ,启动胞内信号传 导系统 ,最终激活核转录因子2κB ( nuclear factorκB , NF2κB) ,引起多种细胞因子和炎症介质的表达和释 放 ,导致血管通透性增加 、体液渗出和淋巴细胞移行 到炎症部位[1] . 机体的这种防御反应有利于清除病 原菌 ,但如果反应过度 ,则会引发“炎症级联反应”, 最终导致脓毒性休克甚至多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrom , MODS) . LPS 识别 及跨膜信号转导位于整个信号转导通路的最上游 , 对其后所介导的事件起决定性作用 ,在这一阶段对 炎症反应进行干预和治疗具有重大意义. 参与 LPS 识别的各种生物分子组成 LPS 识别系统 ,包括效应 细胞表面及血清中多种结合蛋白和受体. 本文阐述
LF 是存在于嗜中性颗粒及乳汁 、眼泪 、唾液等 分泌物中的糖蛋白. 一般认为其结合 LPS、杀伤或抑 制微生物的机制主要是间接螯合铁离子以及直接破 坏 G- 菌膜的稳定性 ,对 LPS 诱导的炎症反应有显著 的抑制效应. Otsuki 等[9] 观察到重组人 LF 抑制 LPS 诱导的 IL26 、TNF2α释放. 但是也有实验结果不支持 这一观点 ,如 Na 等[10] 报告 LPS 与纯化的 LF 混和后 形成的 LF2LPS 复合物可以在某种程度上诱导巨噬 细胞产生炎性介质 ,而非抑制. 同时发现 ,巨噬细胞 预先与 LF2LPS 复合物孵育可以耐受进一步的 LPS 刺激 ,该效应可能通过 TLR42NF2κB 通路完成. 1. 5 溶菌酶( lysozyme)
712
中国生物化学与分子生物学报
23 卷
1. 1 LPS 结 合 蛋 白 ( lipopolysaccharide binding
protein , L BP) LBP 属 于 一 个 包 括 杀 菌 性Π通 透 性 增 加 蛋 白
(bactericidalΠpermeability increasing protein , BPI) 、磷脂 转移蛋白 (phospholipid transfer protein , PLTP) 和胆固 醇酯转移蛋白 (cholesteryl ester transfer protein , CETP) 的 脂 质 转 移Π脂 多 糖 结 合 蛋 白 ( lipid transferΠ lipopolysaccharide binding protein ,LTΠLBP) 家族. 近来 发现的 PLUNC (palate lung and nasal epithelial clone) 2 RY2BPIL (BPI2like) 家族 ,结构与 LTΠLBP 有相似性 , 可能也参与了宿主免疫反应[2] .
Bacterial Lipopolysaccharide Recognition System
DING Ning , J IANG Yong3
( Department of Pathophysiology and Key Laboratory of Functional Proteomics of Guangdong Province , Southern Medical University , Guangzhou 510515 , China)
HBP 又 称 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 37 ( cationic antimicrobial protein 37 kD , CAP37) ,是中性粒细胞释 放的多功能糖蛋白 ,具有抗菌 、结合内毒素 、趋化单 核细胞等作用. HBP 与 CD11ΠCD18 相互作用 ,促进 链球菌 M 蛋白对单核细胞的激活 ,并且中性粒细胞 和单核细胞聚集的炎症部位有 HBP 释放[8] . 通过对 c2J un 磷酸化分析 ,发现 HBP 使巨噬细胞对 LPS 的结 合力下降 ,降低了巨噬细胞对 LPS 的反应性 ,HBP 的 抗菌活性可能源于与脂质 A 的高亲和力. 1. 4 乳铁蛋白( lactoferrin , LF)
当前认为 LBP 的生物学功能具有浓度依赖性 的双重效应 ,低浓度时有促炎作用 ,高浓度则表现为 抑制炎症的效应. LBP 的基本功能是将 LPS 转运至 CD14 ,从而介导细胞的激活. 在炎症急性期 ,LBP 水 平显著升高 ,反而成为 LPS 诱导细胞激活的抑制因 素 ,被认为是防止过度免疫反应的自身调节机制. 最 近研究证实了 LBP 的这种双重效应 ,并发现高浓度 LBP 抑制细胞激活的机制与 LPS 化学型有关 :光滑 型 LPS(smooth LPS , S2LPS) 主要被转运到血浆脂蛋 白 ,而粗 糙 型 LPS ( rough LPS , R2LPS) 则 主 要 通 过 mCD14 依赖型或非依赖型通路被细胞摄取 ,因而认 为急性炎症时高浓度 LBP 以化学型选择模式 ,通过 细胞及全身途径 , 抑制细胞激活以及促进 LPS 清 除[3] . 一项有关 LBP 对肺部炎症反应影响的体内实 验表明 ,肺内 LBP 是调节呼吸道对 LPS 反应的重要 物质 :针对低浓度 LPS 刺激可产生保护性免疫反应 , 同时防止高浓度 LPS 引起的过度免疫反应[4] .
ISSN 100727626 CN 1123870ΠQ
·综述·
中国生物化学与分子生物学报 Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2007 年 9 月 23 (9) :711～717
细菌脂多糖识别系统
丁 宁 , 姜 勇 3
(南方医科大学病理生理学教研室和广东省功能蛋白质组学重点实验室 ,广州 510515)
组基因可以在小鼠体内表达并分泌入血液 ,应用致 死剂量内毒素后 ,转基因小鼠血清中内毒素和 TNF2 α均显著降低 ,存活率则显著增加. 肠道内的潜在致 病微生物及其产物在某些情况下可引起局部炎症反
应甚至全身性疾病 , 研究发现肠上皮细胞也表达 BPI ,沿隐窝 - 绒毛轴广泛分布 ,其表达量虽然远低 于中性粒细胞 ,但对杀菌以及抑制细菌引起的炎症 信号途径起到关键作用[7] . 在已经进行的临床试验 中 : Ⅰ、Ⅱ期临床试验均获得理想效来自百度文库 , Ⅲ期临床试 验主要是用 rBPI21 治疗儿童脑膜炎菌血症的前瞻 性 、双盲 、安慰剂对照研究 ,结果未观察到病死率的 显著性差异. 研究者分析试验失败的原因后 ,对临床 试验方案进行修正 ,目前美国 FDA 已批准进行扩大 的 Ⅲ期临床实验. 1. 3 肝素结合蛋白( heparin2binding protein , HBP)
LPS 识别系统成员及其功能的最新研究进展 ,并详 细介绍新近提出的“LPS 受体激活簇”理论.
1 LPS 结合蛋白家族
LPS 结合蛋白家族包括能够与 LPS 相互作用并 参与天然免疫反应的一系列蛋白质分子 ,目前已发 现多种分子具有 LPS 结合活性并发挥不同功能.
收稿日期 : 2007203205 , 接受日期 :2007205222 国家重点基础研究发展规划 (973 计划 ,No. 2002CB513005) 和国家自 然科学基金资助项目 (No. 30670828) 资助 3 联系人 Tel : 020261648231 ; E2mail : yjiang @fimmu. com Received : March 5 ,2007 ; Accepted : May 22 , 2007 Supported by Major State Basic Research Development Program of China (973 Program ,No. 2002CB513005) and National Natural Science Foundation of China (No. 30670828) 3 Corresponding author Tel : 020261648231 ; E2mail : yjiang @fimmu. com
permeability increasing protein , BPI) BPI 是目前发现的唯一既能非特异性杀伤 G-
菌又能中和内毒素 ,同时具有抑制炎性介质释放 、促 进补体活化 、免疫调理等作用的抗菌物质. 是最具潜 力阻止 LPS2LBP2CD14 复合物形成的内毒素中和分 子. 重组 BPI 片段 rBPI23 及其突变体 rBPI21 具有 BPI 的全部活性 ,已用于多项体内 、外实验研究. Li 等[6] 研究发现以腺相关病毒为载体的 BPI2Fcγ1 重
Abstract Bacterial lipopolysaccharide ( LPS) induces cytokine synthesis and secretion in monocytesΠ macrophages and endothelial cells , resulting in subsequent inflammatory responses of multiple systems. The receptor recognition of LPS and the transmembrane signal transduction play a key role in LPS2induced cell activation. In recent years , the intensive studies on analyzing LPS receptors and their associated proteins have suggested the molecular mechanism of LPS recognition involves complicated protein2protein interactions. In this review , a novel theory of LPS receptor activation cluster will be introduced , in addition , the recent advances in the mechanistic studies of LPS receptor system and its components will be discussed. Key words lipopolysaccharide ; LPS receptor ; sepsis ; protein2protein interactions
摘要 细菌脂多糖 (lipopolysaccharide , LPS) 可激活单核Π巨噬细胞 、内皮细胞合成和释放多种细胞因 子 ,导致全身性炎症反应. LPS 识别及跨膜信号转导是引起细胞效应的关键. 在过去的几年中 ,有关 LPS 结合蛋白家族和受体系统及其作用机制的研究突飞猛进 ,大量研究表明 LPS 识别涉及复杂的 蛋白质间相互作用. 在此对 LPS 识别系统成员及其功能的最新研究进展进行综述 ,并详细介绍新近 提出的“LPS 受体激活簇”理论. 关键词 脂多糖 ; 脂多糖受体 ; 脓毒症 ; 蛋白质2蛋白质相互作用 中图分类号 R39211
革兰阴性 ( G- ) 菌感染是引起脓毒症的重要原 因之一 , G菌外膜的活性成分内毒素 (endotoxin) 即脂 多糖 (lipopolysaccharide , LPS) 与巨噬细胞 、内皮细胞 等多种细胞膜上相应受体作用后 ,启动胞内信号传 导系统 ,最终激活核转录因子2κB ( nuclear factorκB , NF2κB) ,引起多种细胞因子和炎症介质的表达和释 放 ,导致血管通透性增加 、体液渗出和淋巴细胞移行 到炎症部位[1] . 机体的这种防御反应有利于清除病 原菌 ,但如果反应过度 ,则会引发“炎症级联反应”, 最终导致脓毒性休克甚至多器官功能障碍综合征 (multiple organ dysfunction syndrom , MODS) . LPS 识别 及跨膜信号转导位于整个信号转导通路的最上游 , 对其后所介导的事件起决定性作用 ,在这一阶段对 炎症反应进行干预和治疗具有重大意义. 参与 LPS 识别的各种生物分子组成 LPS 识别系统 ,包括效应 细胞表面及血清中多种结合蛋白和受体. 本文阐述
LF 是存在于嗜中性颗粒及乳汁 、眼泪 、唾液等 分泌物中的糖蛋白. 一般认为其结合 LPS、杀伤或抑 制微生物的机制主要是间接螯合铁离子以及直接破 坏 G- 菌膜的稳定性 ,对 LPS 诱导的炎症反应有显著 的抑制效应. Otsuki 等[9] 观察到重组人 LF 抑制 LPS 诱导的 IL26 、TNF2α释放. 但是也有实验结果不支持 这一观点 ,如 Na 等[10] 报告 LPS 与纯化的 LF 混和后 形成的 LF2LPS 复合物可以在某种程度上诱导巨噬 细胞产生炎性介质 ,而非抑制. 同时发现 ,巨噬细胞 预先与 LF2LPS 复合物孵育可以耐受进一步的 LPS 刺激 ,该效应可能通过 TLR42NF2κB 通路完成. 1. 5 溶菌酶( lysozyme)
712
中国生物化学与分子生物学报
23 卷
1. 1 LPS 结 合 蛋 白 ( lipopolysaccharide binding
protein , L BP) LBP 属 于 一 个 包 括 杀 菌 性Π通 透 性 增 加 蛋 白
(bactericidalΠpermeability increasing protein , BPI) 、磷脂 转移蛋白 (phospholipid transfer protein , PLTP) 和胆固 醇酯转移蛋白 (cholesteryl ester transfer protein , CETP) 的 脂 质 转 移Π脂 多 糖 结 合 蛋 白 ( lipid transferΠ lipopolysaccharide binding protein ,LTΠLBP) 家族. 近来 发现的 PLUNC (palate lung and nasal epithelial clone) 2 RY2BPIL (BPI2like) 家族 ,结构与 LTΠLBP 有相似性 , 可能也参与了宿主免疫反应[2] .
Bacterial Lipopolysaccharide Recognition System
DING Ning , J IANG Yong3
( Department of Pathophysiology and Key Laboratory of Functional Proteomics of Guangdong Province , Southern Medical University , Guangzhou 510515 , China)
HBP 又 称 阳 离 子 抗 菌 蛋 白 37 ( cationic antimicrobial protein 37 kD , CAP37) ,是中性粒细胞释 放的多功能糖蛋白 ,具有抗菌 、结合内毒素 、趋化单 核细胞等作用. HBP 与 CD11ΠCD18 相互作用 ,促进 链球菌 M 蛋白对单核细胞的激活 ,并且中性粒细胞 和单核细胞聚集的炎症部位有 HBP 释放[8] . 通过对 c2J un 磷酸化分析 ,发现 HBP 使巨噬细胞对 LPS 的结 合力下降 ,降低了巨噬细胞对 LPS 的反应性 ,HBP 的 抗菌活性可能源于与脂质 A 的高亲和力. 1. 4 乳铁蛋白( lactoferrin , LF)
当前认为 LBP 的生物学功能具有浓度依赖性 的双重效应 ,低浓度时有促炎作用 ,高浓度则表现为 抑制炎症的效应. LBP 的基本功能是将 LPS 转运至 CD14 ,从而介导细胞的激活. 在炎症急性期 ,LBP 水 平显著升高 ,反而成为 LPS 诱导细胞激活的抑制因 素 ,被认为是防止过度免疫反应的自身调节机制. 最 近研究证实了 LBP 的这种双重效应 ,并发现高浓度 LBP 抑制细胞激活的机制与 LPS 化学型有关 :光滑 型 LPS(smooth LPS , S2LPS) 主要被转运到血浆脂蛋 白 ,而粗 糙 型 LPS ( rough LPS , R2LPS) 则 主 要 通 过 mCD14 依赖型或非依赖型通路被细胞摄取 ,因而认 为急性炎症时高浓度 LBP 以化学型选择模式 ,通过 细胞及全身途径 , 抑制细胞激活以及促进 LPS 清 除[3] . 一项有关 LBP 对肺部炎症反应影响的体内实 验表明 ,肺内 LBP 是调节呼吸道对 LPS 反应的重要 物质 :针对低浓度 LPS 刺激可产生保护性免疫反应 , 同时防止高浓度 LPS 引起的过度免疫反应[4] .
ISSN 100727626 CN 1123870ΠQ
·综述·
中国生物化学与分子生物学报 Chinese Journal of Biochemistry and Molecular Biology
2007 年 9 月 23 (9) :711～717
细菌脂多糖识别系统
丁 宁 , 姜 勇 3
(南方医科大学病理生理学教研室和广东省功能蛋白质组学重点实验室 ,广州 510515)
组基因可以在小鼠体内表达并分泌入血液 ,应用致 死剂量内毒素后 ,转基因小鼠血清中内毒素和 TNF2 α均显著降低 ,存活率则显著增加. 肠道内的潜在致 病微生物及其产物在某些情况下可引起局部炎症反
应甚至全身性疾病 , 研究发现肠上皮细胞也表达 BPI ,沿隐窝 - 绒毛轴广泛分布 ,其表达量虽然远低 于中性粒细胞 ,但对杀菌以及抑制细菌引起的炎症 信号途径起到关键作用[7] . 在已经进行的临床试验 中 : Ⅰ、Ⅱ期临床试验均获得理想效来自百度文库 , Ⅲ期临床试 验主要是用 rBPI21 治疗儿童脑膜炎菌血症的前瞻 性 、双盲 、安慰剂对照研究 ,结果未观察到病死率的 显著性差异. 研究者分析试验失败的原因后 ,对临床 试验方案进行修正 ,目前美国 FDA 已批准进行扩大 的 Ⅲ期临床实验. 1. 3 肝素结合蛋白( heparin2binding protein , HBP)
LPS 识别系统成员及其功能的最新研究进展 ,并详 细介绍新近提出的“LPS 受体激活簇”理论.
1 LPS 结合蛋白家族
LPS 结合蛋白家族包括能够与 LPS 相互作用并 参与天然免疫反应的一系列蛋白质分子 ,目前已发 现多种分子具有 LPS 结合活性并发挥不同功能.
收稿日期 : 2007203205 , 接受日期 :2007205222 国家重点基础研究发展规划 (973 计划 ,No. 2002CB513005) 和国家自 然科学基金资助项目 (No. 30670828) 资助 3 联系人 Tel : 020261648231 ; E2mail : yjiang @fimmu. com Received : March 5 ,2007 ; Accepted : May 22 , 2007 Supported by Major State Basic Research Development Program of China (973 Program ,No. 2002CB513005) and National Natural Science Foundation of China (No. 30670828) 3 Corresponding author Tel : 020261648231 ; E2mail : yjiang @fimmu. com
permeability increasing protein , BPI) BPI 是目前发现的唯一既能非特异性杀伤 G-
菌又能中和内毒素 ,同时具有抑制炎性介质释放 、促 进补体活化 、免疫调理等作用的抗菌物质. 是最具潜 力阻止 LPS2LBP2CD14 复合物形成的内毒素中和分 子. 重组 BPI 片段 rBPI23 及其突变体 rBPI21 具有 BPI 的全部活性 ,已用于多项体内 、外实验研究. Li 等[6] 研究发现以腺相关病毒为载体的 BPI2Fcγ1 重
Abstract Bacterial lipopolysaccharide ( LPS) induces cytokine synthesis and secretion in monocytesΠ macrophages and endothelial cells , resulting in subsequent inflammatory responses of multiple systems. The receptor recognition of LPS and the transmembrane signal transduction play a key role in LPS2induced cell activation. In recent years , the intensive studies on analyzing LPS receptors and their associated proteins have suggested the molecular mechanism of LPS recognition involves complicated protein2protein interactions. In this review , a novel theory of LPS receptor activation cluster will be introduced , in addition , the recent advances in the mechanistic studies of LPS receptor system and its components will be discussed. Key words lipopolysaccharide ; LPS receptor ; sepsis ; protein2protein interactions
摘要 细菌脂多糖 (lipopolysaccharide , LPS) 可激活单核Π巨噬细胞 、内皮细胞合成和释放多种细胞因 子 ,导致全身性炎症反应. LPS 识别及跨膜信号转导是引起细胞效应的关键. 在过去的几年中 ,有关 LPS 结合蛋白家族和受体系统及其作用机制的研究突飞猛进 ,大量研究表明 LPS 识别涉及复杂的 蛋白质间相互作用. 在此对 LPS 识别系统成员及其功能的最新研究进展进行综述 ,并详细介绍新近 提出的“LPS 受体激活簇”理论. 关键词 脂多糖 ; 脂多糖受体 ; 脓毒症 ; 蛋白质2蛋白质相互作用 中图分类号 R39211