阿昔洛韦的合成及其制剂
阿昔洛韦
阿昔洛韦
凝胶剂
【处方】
阿昔洛韦 3g 丙二醇 10g
氮酮 2g 卡波普 1g
0.1mol/L NaOH 溶液 20mL
蒸馏水加至100g
【处方分析】
阿昔洛韦丙二醇氮酮卡波普
【制法】
1. 取卡波普加蒸馏水约50mL，浸泡，搅拌使溶解。
2. 取阿昔洛韦，加0.1mol/L NaOH溶液20mL,加热使阿昔洛韦溶解，在不断搅拌下将其加入上述液体中，调PH=7左右。
3. 再加入丙二醇、氮酮、蒸馏水至全量搅拌均匀，即得。
泡腾片
【处方】
阿昔洛韦 100mg 碳酸氢钠 175mg
柠檬酸 87.5mg 酒石酸 87.5mg
胶体二氧化硅 5mg 桔子香精 5mg
玉米淀粉 20mg 聚维酮 20mg
滑石粉适量
【处方分析】
阿昔洛韦：主药碳酸氢钠：碳源柠檬酸、酒石酸：酸源
胶体二氧化硅：混悬剂桔子香精：矫味剂玉米淀粉：填充剂
聚维酮：粘合剂滑石粉：润滑剂
【制法】
1.取柠檬酸和酒石酸，混合均匀
2.取阿昔洛韦100mg，加入玉米淀粉、胶体二氧化硅、桔子香精混合，再加入聚维酮充分搅拌，制软材
3.过筛，制得阿昔洛韦颗粒，干燥，整粒并与滑石粉混匀
4.压片，即得。
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，主要用于治疗带状疱疹和生殖器疱疹等疾病。
阿昔洛韦的生产工艺一般包括以下步骤：
1. 原材料准备：阿昔洛韦的原材料主要包括乙酰胺、甲氧基苯甲醛、邻氨基苯甲酸和硫酸等化学品。
2. 收率提高：通过一系列化学反应，将乙酰胺转化为氨基氨甲基乙酸甲酯，然后加入过氧二苯甲酰来催化该反应，提高产率。
3. 中间体的合成：将氨基氨甲基乙酸甲酯与甲氧基苯甲醛反应，合成阿昔洛韦的中间体，即
（2-amino-1,9-dihydro-9-[(1S,3R,4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-m ethylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one）。
4. 酮醇互变异构反应：将中间体与邻氨基苯甲酸反应，通过酮醇互变异构反应，生成阿昔洛韦。
5. 纯化和结晶：通过溶解、过滤、结晶等工艺步骤，将阿昔洛韦纯化得到纯品。
6. 产品包装：将纯化好的阿昔洛韦进行包装，并做好标识和质检。
需要注意的是，以上是一般阿昔洛韦生产工艺的简要步骤，具体的生产工艺可能还会有一些细微的变化和改进。
此外，阿昔洛韦的生产工艺是受到相关法规和质量标准的监管的，以确保产品的质量和安全。
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦的生产工艺
阿昔洛韦是一种抗病毒药物，常用于治疗疱疹病毒感染。
以下是阿昔洛韦的生产工艺。
阿昔洛韦的生产工艺主要分为合成和提纯两个步骤。
首先是合成。
阿昔洛韦的合成主要依靠化学合成方法，原料主要有氯乙酸和甲基巴豆酮。
具体工艺如下：
1. 反应物准备：将氯乙酸和甲基巴豆酮按照一定比例加入反应容器中，控制温度和压力。
2. 反应：将反应容器加热至一定温度并加入催化剂，进行反应，生成产品。
3. 结晶和过滤：将反应产生的混合物进行结晶，然后用滤纸进行过滤，得到阿昔洛韦结晶。
4. 干燥和粉碎：将得到的阿昔洛韦结晶放入干燥器中，去除水分，然后进行粉碎，得到粉末状的阿昔洛韦。
其次是提纯。
提纯工艺主要是通过晶体化学方法和色谱技术进行。
1. 溶剂选择：将阿昔洛韦粉末溶于合适的溶剂中，溶解度较高。
2. 结晶：将溶解的阿昔洛韦溶液缓慢冷却，使其结晶。
3. 过滤和洗涤：将结晶后的阿昔洛韦进行过滤，并使用洗涤溶液洗涤，去除杂质。
4. 干燥：将洗涤后的阿昔洛韦进行干燥，去除水分。
5. 色谱：将得到的阿昔洛韦溶液进行色谱分析和分离，得到纯净的阿昔洛韦。
最后是包装和质检。
将纯净的阿昔洛韦按照一定规格分装到药品包装中，并进行质量检查，确保产品符合相关标准。
需要注意的是，阿昔洛韦的生产需要严格控制反应条件、溶剂选择和色谱分离等步骤，以确保产品的纯度和质量，避免杂质对药物疗效的影响。
以上就是阿昔洛韦的简单生产工艺，详情还需要根据具体工厂和生产设备的不同进行调整和优化。
阿昔洛韦中间体鸟嘌呤的制备,化药1311四组-忠.
粗品鸟嘌呤的制备：
在四口烧瓶中按比例投入制得的 N5-甲酰 基—2,4,5—三氨基—6—羟基嘧啶、88%甲酸， 加热到110℃，回流反应10小时，然后，常压 蒸除甲酸至黏稠，冷却至50℃，加水200ml， 抽干、水洗、抽干、烘干，得粗品鸟嘌呤。
在装有电动搅拌的500ml四口烧瓶中， 投放10g 2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶硫酸 盐、6.8g（0.10mol)甲酸钠，50ml甲酸， 然后装上回流冷凝管，开搅拌，加热至 回流，温度约在105-110 ℃。回流保温 12小时后，改蒸馏装置，蒸除甲酸并回 收，冷却至50 ℃,加200ml水，冷却，抽 滤，水洗，抽干，烘干，得粗品鸟嘌呤。
优点：操作简便，设备要求低，产品产 率稳定；在反应过程中不产生无机盐， 容易精制；原料用量少。
缺点：此反应需合成N5 -甲酰基2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶之后继续加 甲酸才可制备鸟嘌呤，反应步骤多，使 得产品总收率低。
谢谢观看！
C5H5N5O
结构式
OH
N
N
H2N
N
N
粗品鸟嘌呤
分子量 151.13
CAS
73-40-5
EINECS 200-799-8
外观
白色正方形结晶或无定形粉末
密度 熔点
2.19g/cm3 360℃
水溶性 难溶于水 沸点 591.4°C
市场售价
65008032 61.5元/5g 670169 110元/1G
2,4,5-三氨基-6羟基嘧啶硫酸盐 10g（0.042mol)
阿昔洛韦合成路线图解
药物合成路线图解阿昔洛韦合成路线图解GRAPH I CAL S Y NTHET I C R OUTES OF ACYCLOV IR石荣显(江西黎明制药厂,景德镇333032)SH I Rong2X ian(J iang x i L i m ing P ha r m aceu tica l F actory,J ing d ez hen333032) 阿昔洛韦(无环鸟苷),化学名为92(22羟乙氧甲基)鸟嘌呤,是英国B u rrough s W ell2 com e公司开发的一个广谱、高效、低毒的抗病毒药[1],对疱疹病毒、巨细胞病毒及Ep stein2 B arr病毒等感染均有显著疗效。
本品适用于眼科、皮肤科等多种病毒感染。
另外,本品与干扰素合用可治疗乙型肝炎。
据最新报道,它对艾滋病毒具有活性。
本药1981年首次在英国上市,到1988年就已成为世界最畅销的前15位药物之一。
1991年销售额达8.87亿美元,年增长率达44.2%。
它的合成方法报道甚多,现对其主要合成路线以原料划分大体分为下列3类:1 以52氨基咪唑242甲酰胺(2)为起始原料,先于1位烷基化,再同PhCON CS在丙酮中回流,最后经环合而得[2a,b]。
2 以鸟嘌呤及其衍生物为起始原料。
A.以鸟嘌呤核苷(3)为起始原料,经酰化、缩合和氨解3步反应而制得,可参阅文献[3]及其所注文献。
B.以鸟嘌呤(4)为原料,方法甚多。
可经酰化、缩合和氨解分步制备[7,8]或一步制备[12],也可经硅烷化、缩合和水解制备[11,13]。
而鸟嘌呤(4)的制备可采用:(a)鸟嘌呤核苷酸(5’2G M P)水解法[14];(b)以2为起始原料的化学合成法[15];(c)氰乙酸乙酯化学合成法[16]。
3 以其它嘌呤衍生物为起始原料。
如(a)以2,622二氯嘌呤(5)为原料经缩合、氨化和水解而得[17,18];(b)以22氯262碘嘌呤(6)为原料,经缩合、氨化和水解而得[18];(c)以嘌呤(7)为原料经烷基化、氯化、碘化和氨化而得[19];(d)以22氨基262氯嘌呤(8)为原料经硅烷化、缩合和水解而得[20]。
阿昔洛韦的合成及其制剂
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 润滑剂（Lubricants）：在药剂学中，润滑剂是一个广义的概 念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：①助流 剂(Glidant)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； ②抗粘剂(Antiadherent )是防止原辅料粘着于冲头表面的物 质；③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质， 这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具 上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中， 尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有 较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法， 一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。 • 常用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等 。
注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显 示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的 问题依然突出。
四、实验方案设计包括：
阿昔洛韦分散片处方设计 阿昔洛韦分散片制备工艺 阿昔洛韦分散片质量标准。
安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题， 剂型问题。 有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性 的保证。 可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量 可控）。 稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两 年） 顺应性原则：医生，患者应能接受。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 稀释剂（Diluents）：又称填充剂。用来填充片 剂的重量或体积，从而便于压片。片剂的直径一 般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片 剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适 当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在 这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作 用。 • 常见的稀释剂有：淀粉类、糖粉、糊精、乳糖、 微晶纤维素（MCC)、无机盐类和甘露醇等 。
阿昔洛韦衍生物SACV—Gin-Gin的合成及其表征
Ｎ
Ｈ ２ Ｎ
Ｎ＼ ／ ｏ＼ ／ ＼ Ｏ Ｈ
。 ～
图 １ 阿昔 洛 韦 的结 构
Ｆｉ ｇ ． １ Ｓ ｔ ｒ ｕ ｃ ｔ ｕ ｒ ｅ ｏ ｆ ａ ｃ ｙ ｃ ｌ ｏ ｖ ｉ ｒ
１ 实验部分
１ ． １ 仪 器与试 剂
固相合成 管 ５ ０ ｍ Ｌ （ 杭 州凯 弗克 斯实 验设 备 有 限 公 司 ） ； Ｒ Ｅ ． ５ ２ Ａ Ａ旋 转 薄膜 蒸 发 器 （ 上海 亚 荣 生化 仪 器
刘 捷， 穆冰彦 ， 马 丽， 赵东欣 ， 卢 奎
（ 河 南工业 大 学 化 学化 工 学院 ， 河 南 郑州 ４ ５ ０ ０ ０ １ ）
摘 要： 采用 Ｆ ｍｏ ｃ固相 合 成 法制 备 了 阿昔 洛 韦衍 生物 — — 琥 珀 酰 阿 昔 洛 韦一 谷氨 酰胺酰谷氨 酰胺 （ Ｓ Ａ Ｃ Ｖ — Ｇ ｉ ｒ ｌ — Ｇ ｌ ｎ ） ， 经 过
Ｓ Ａ Ｃ Ｖ ． Ｇ ｌ ｎ ． Ｇ ｌ ｎ ， 产率为 ７ ６ ％， 利用 Ｈ Ｎ ＭＲ和 Ｅ Ｓ Ｉ — ＭＳ对其结构进行 了表征． 关键词 ： 阿昔洛韦 ； 琥珀酰 阿昔洛 韦； 固相 合成法 ； 二肽
中图 分 类 号 ： ０ ６ ２ ３ 文献标志码 ： Ａ 文章 编 号 ： １ ６ ７ ４— ３ ３ ０ Ｘ（ ２ ０ １ ３ ） ０ １ — ０ ０ ２ ５— ０ ３
第２ ５卷 第 １期
２ ０ １ ３年 ３月
河南工程 学院学报 （ 自然科学版）
Ｊ ＯＵＲＮ ＡＬ ＯＦ ＨＥ ＮＡＮ Ｉ ＮＳ Ｔ Ｉ Ｔ ＵＴ Ｅ ＯＦ ＥＮ ＧＩ ＮＥ ＥＲ Ｉ ＮＧ
Ｖｏ １ ． ２ ５， Ｎｏ ．１ Ｍａ ｒ ． ２ ０１ ３
阿昔 洛 韦 衍 生 物 Ｓ Ａ Ｃ Ｖ — Ｇｉ ｎ － Ｇｉ ｎ的 合 成 及 其 表 征
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2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理
本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱氧 核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被磷 酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过二 种方式抑制病毒复制：
①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的复 制；
脉滴注时间不少于1h。
注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显 示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的 问题依然突出。
2020/4/3
四、实验方案设计包括：
阿昔洛韦分散片处方设计 阿昔洛韦分散片制备工艺 阿昔洛韦分散片质量标准。
2020/4/3
安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题
，剂1型、问药题。物制剂设计原则：
有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性 的保证。
可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量 可控）。
稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两 年）
顺应性原则：医生，患者应能接受。
2020/4/3
2、分散片
分散片系指在水中可迅速崩解均匀分 散的片剂。（结合了片剂与液体制剂的 ）分散片 4、处方组成
主药（remedium cardinale;basic remedy）
粘合剂
崩解剂
稀释剂
分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠
、肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊
液及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓
度约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白 结合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤 过和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排 泄，经粪便排泄率低于 2%，呼出气中含微量药物。
• 3.与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。丙 磺舒、β内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙类 合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分泌 ，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药物 量蓄积。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 6、药物制剂
• 阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg 。
相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂， 分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快 和生物利用度高等特点。它具有制备简单 、服用方便，能降低药物的不良反应、提 高药物生物利用度等优点。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
3、片剂的处方设计 掌握片剂的处方组成 熟悉片剂的制备方法 了解片剂处方设计的一般思路及方法
2020/4/3
三、阿昔洛韦（Aciclovir ） 1、理化性质
• 别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核 苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环 鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤 等
• 化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌呤 • 分子式： C8H11N5O3 • 分子量： 225.21 • 熔点：256℃-257℃
2020/4/3
②在DNA多聚酶作用下，与增长的DNA 链结合，引起DNA链的延伸中断。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理
该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺乳动 物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有致癌 报道，但动物实验未见致癌依据。某些动物实 验显示高浓度药物可致突变，但无染色体改变 的依据。
1、理化性质
本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶 性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于 三氯甲烷、乙醚，37℃的钠盐为冻干的白 色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11 ，酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理
阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药， 体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2， 水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、 巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用 ，但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活 动。
2020/4/3
一、实验目的
• 掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法 • 掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法 • 熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法 • 了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法
2020/4/3
二、实验内容
• 阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解 • 阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计 • 阿昔洛韦分散片的制备1 • 阿昔洛韦分散片的质量检查1 • 阿昔洛韦分散片的制备2 • 阿昔洛韦分散片的质量检查2
本品的致癌与致突变作用尚不明确。大 剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少，药 物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ）
3、药物动力学
思考：如何提高口服生物利用度？
口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由 胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 5、药物相互作用
• 1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起精 神异常，应慎用。
• 2.静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功能 不全者更易发生。
• 2.丙磺舒可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血药 浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 4、不良反应
阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、头 痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃部 不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白尿 及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药偶 见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻度 刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和静 脉炎。
• 阿昔洛韦眼膏：3%。 • 阿昔洛韦片：200mg。 • 注射用阿昔洛韦钠：250mg。 • 阿昔洛韦乳膏：3%。
2020/4/3
阿昔洛韦的几种常见制剂
2020/4/3
阿昔洛韦（Aciclovir ） 7、禁忌
• 老年人：由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与 用药间期需调整。
• 对该品有过敏史者禁用。 • 肝、肾功能异常者需慎用。 • 孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静