阿昔洛韦的合成及其制剂

阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 润滑剂（Lubricants）：在药剂学中，润滑剂是一个广义的概 念，是助流剂、抗粘剂和(狭义)润滑剂的总称，其中：①助流 剂(Glidant)是降低颗粒之间摩擦力从而改善粉末流动性的物质； ②抗粘剂(Antiadherent )是防止原辅料粘着于冲头表面的物 质；③(狭义)润滑剂是降低药片与冲模孔壁之间摩擦力的物质， 这是真正意义上的润滑剂。因此，一种理想的润滑剂应该兼具 上述助流、抗粘和润滑三种作用，但在目前现有的润滑剂中， 尚没有这种理想的润滑剂，它们往往在某一个或某两个方面有 较好的性能，但其它作用则相对较差。按照习惯的分类方法， 一般将具有上述任何一种作用的辅料都统称为润滑剂。 • 常用润滑剂：硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉等 。
注意：国家药品不良反应监测中心病例报告数据库数据显 示，阿昔洛韦导致急性肾功能损害和头孢拉定导致血尿的 问题依然突出。
四、实验方案设计包括：
阿昔洛韦分散片处方设计 阿昔洛韦分散片制备工艺 阿昔洛韦分散片质量标准。
安全性原则：药物本身的安全性，近年来的辅料问题， 剂型问题。 有效性原则：应确保有效，靶向性提高有利于有效性 的保证。 可控性原则：药物的质量可控（生产可控和产品质量 可控）。 稳定性原则：药物制剂应保证其有效期（一般要求两 年） 顺应性原则：医生，患者应能接受。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 稀释剂（Diluents）：又称填充剂。用来填充片 剂的重量或体积，从而便于压片。片剂的直径一 般不能小于6mm、片重多在100mg以上，如果片 剂中的主药只有几毫克或几十毫克时，不加入适 当的填充剂，将无法制成片剂，因此，稀释剂在 这里起到了较为重要的、增加体积助其成型的作 用。 • 常见的稀释剂有：淀粉类、糖粉、糊精、乳糖、 微晶纤维素（MCC)、无机盐类和甘露醇等 。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
质量标准研究的思路和方法
片重差异 [检查方法] 取药片20片,精密称重总重量,求 得平均片重后,再分别精密称定各片的重量, 每片重是与平均片重相比较,超出重量差异 限度的药片不得多于2片,并不得有1片超出 重量差异限度的1倍。 检查结果填表（见表1-1）。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
湿法制粒压片目的：
1.改善可压性 2.增加流动性 3.减少松裂现象 4.避免粘冲、分层
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
湿法制粒压片的一般流程
填充剂
原辅料
润滑剂
粉碎、过筛 整粒 包衣
混合
粘合剂 崩解剂
制软材 制湿颗粒
混合 压片
湿粒干燥 包装
6、质量标准研究的思路和方法
阿昔洛韦（Aciclovir ） 6、药物制剂
• • • • • 阿昔洛韦滴眼液：8ml：8mg。 阿昔洛韦眼膏：3%。 阿昔洛韦片：200mg。 注射用阿昔洛韦钠：250mg。 阿昔洛韦乳膏：3%。
阿昔洛韦的几种常见制剂
阿昔洛韦（Aciclovir ） 7、禁忌
• 老年人：由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与 用药间期需调整。 • 对该品有过敏史者禁用。 • 肝、肾功能异常者需慎用。 • 孕妇勿口服或静脉注射，可外用。孕妇禁用；静 脉滴注时间不少于1h。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
除了上述四大辅料以外，片剂中还加入一 些着色剂、矫味剂等辅料以改善口味和外观，但 无论加入何种辅料，都应符合药用的要求，都不 能与主药发生反应，也不应妨碍主药的溶出和吸 收。目前已知乳糖能降低戊巴比妥、安体舒通的 吸收，淀粉能延缓水杨酸钠的吸收，碳酸钙能影 响四环素类药物的吸收。因此，应当根据主药的 理化性质和生物学性质，结合具体的生产工艺， 通过体内外实验，选用适当的辅料。 另外，部分要求测定溶出度的片剂其药 物在规定介质中溶出缓慢，故需加入适量表面活 性剂以提高其溶出度。如十二烷基硫酸钠等。
3、片剂的处方设计
掌握片剂的处方组成 熟悉片剂的制备方法
了解片剂处方设计的一般思路及方法
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
主药（remedium cardinale;basic remedy）
粘合剂
崩解剂
稀释剂
润滑剂
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 粘合剂（Adhesives） ：某些药物粉末本身具有粘性，只需加 入适当的液体就可将其本身固有的粘性诱发出来，这时所加入 的液体称为湿润剂（moistening agents）；某些药物粉末本 身不具有粘性或粘性较小，需要加入淀粉浆等粘性物质，才能 使其粘合起来，这时所加入的粘性物质就称为粘合剂。因为它 们所起的主要作用实际上都是使药物粉末结合起来，所以也可 以将上述的湿润剂和粘合剂总称为粘合剂。 • 常用粘合剂：蒸馏水、乙醇、淀粉浆、羧甲基淀粉钠（CMSNa ）、明胶溶液、蔗糖溶液、 羟丙基纤维素（HpC） 、 甲 基纤维素和乙基纤维素（MC；EC） 等 。
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理
阿昔洛韦是一种最常用的广谱抗病毒药， 体内和体外对单纯性疱疹病毒hsv-1、hsv-2， 水痘带状疱疹病毒（viv）、eb病毒（ebv）、 巨细胞病毒（cmv）及乙肝病毒等具抑制作用， 但不影响人体和其他哺乳动物正常的细胞活动。 可用于带状疱疹、唇疱疹、生殖器疱 疹、单纯性疱疹角膜炎等疾病的治疗。
片剂的质量检查包括 ▲外观性状 ▲片重差异 ▲硬度和脆碎度 ▲崩解度 ▲溶出度或释放度 ▲含量均匀度
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
质量标准研究的思路和方法
外观性状
[检查法] 取样品10片，平铺于白底板上，置于75w 光源下60cm处，距离片剂30cm，以肉眼观察30 秒钟。 检查结果应符合下列规定，完整光洁，色泽 一致；80-120目色点应＜5%,麻面＜5%,中药粉 末片除个别外应＜10%,并不得有严重花班及特殊 异物;包衣中的畸形片不得超过0.3%.
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片 4、处方组成
• 崩解剂（Disintegrant）：是指能使片剂在胃肠液中迅速裂 碎成细小颗粒的物质，从而使功能成分迅速溶解吸收，发挥 作用。这类物质大都具有良好的吸水性和膨胀性，从而实现 片剂的崩解。除了缓（控）释片以及某些特殊用途的片剂以 外，一般的片剂中都应加有崩解剂。 • 常见崩解剂： 干淀粉、羧甲基淀粉钠（CMS-Na ）、泡腾 崩解剂、低取代羟丙基纤维素（L-HPC ）等。
质量标准研究的思路和方法 片重差异检查结果（表1-1）
每片 重 （ g） 重量差度 超限的有 超限一倍 总 平均片重 限度 X片 的有Y片 重 （ g）
附注： （1）片剂重量差异限度（《中国药典》2000版） 片剂的平均重 量 0.30以下 重量差异限度 ±7.5%
结论
0.30或0.30以 ±5% 上 （2）只需要保留小数点以下两位
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
质量标准研究的思路和方法
硬度检查
[检查方法] （1）指压法：取药片置中指和食指之间，以拇指用适当的力压向药片中 心部，如立即分成两片，则表示硬度不够。 （2）自然坠落法：取药片10片，以1米高处平坠于2cm厚的松木板上， 以碎片不超过 3片为合格，否则应另取10片重新检查，本法对缺解不超 过全片的1/4，不作碎片论。 （3）片剂四用测定仪：开启电源开关，检查硬度指针是否零位。将硬度 盒盖打开，夹住被测药片。将倒顺开关置于“顺”的位置，拔选择开关 至硬度档。硬度指针左移，压力逐渐增加，药片碎自动停机，此时的刻 度值即为硬度值（kg），随后将倒顺开关拔至“倒”的位置，指针退到 零位。 [附注] （1）一般片剂硬度要求8-10kg/cm2，中药片要求在4 kg/cm2以上。 （2）测定硬度也可用孟山都硬度计。
阿昔洛韦的合成及其制剂的 设计性实验研究
药学技能实验教学中心 廖昌军
一、实验目的
• • • • 掌握阿昔洛韦制剂成型工艺研究的思路和方法 掌握阿昔洛韦制剂质量标准研究的思路和方法 熟悉阿昔洛韦合成路线设计思路和方法 了解阿昔洛韦的质量标准研究和药效学评价方法
二、实验内容
• • • • • • 阿昔洛韦的制备、制剂及质量研究理论讲解 阿昔洛韦的分散片制备及质量研究实验方案设计 阿昔洛韦分散片的制备1 阿昔洛韦分散片的质量检查1 阿昔洛韦分散片的制备2 阿昔洛韦分散片的质量检查2
分散片制备工艺 5、片剂制备方法
片剂 制备
工艺｛直接压片颗粒压片｛ ｛
结晶直接压片 粉末直接压片 湿颗粒法 干颗粒法
5、片剂制备方法的选用
◆晶型适宜，流动性和可压性好 --------采用结晶直接压片法 ◆药物粉末流动性虽差，但可压性好，加 适当助流剂；可压性也差可加干粘合剂 后 --------采用粉末直接压片法 ◆药物粉末遇湿、热易变质 --------采用干法制粒后压片 ◆大部分药物都可采用湿法制粒压片
• 别名：无环鸟苷、开链鸟嘌呤核 苷、开糖环鸟苷、适患疗、无环 鸟嘌呤核苷、无环鸟嘌呤 等 • 化学名：9-(2-羟乙氧甲基)鸟嘌 呤 • 分子式： C8H11N5O3 • 分子量： 225.21 • 熔点：256℃-257℃
三、阿昔洛韦（Aciclovir ） 1、理化性质
1、理化性质
本品为一极弱的酸，游离酸为白色结晶 性粉末；无臭，微溶于水、乙醇，不溶于 三氯甲烷、乙醚，37℃的钠盐为冻干的白 色球状物，易溶于水，5%溶液酸碱度为11， 酸碱度降低可析出沉淀，相对稳定。
阿昔洛韦（Aciclovir ） 5、药物相互作用
• 1.静脉给药时与干扰素或甲氨蝶呤（鞘内）合用，可能引起 精神异常，应慎用。 • 2.静脉给药时与肾毒性药物合用可加重肾毒性，特别对肾功 能不全者更易发生。 • 2.丙磺舒可减少该品静脉给药时药物自肾小管的分泌，使血 药浓度增高，消除半衰期延长，毒性增加。 • 3.与齐多夫定合用可引起肾毒性，表现为深度昏睡和疲劳。 丙磺舒、β内酰胺类可提高该品的血药浓度。该品与氨基糖甙 类合用，可增加肾毒性。该品与丙磺舒竞争性抑制有机酸分 泌，并用丙磺舒可使该品的排泄减慢，半衰期延长，体内药 物量蓄积。
阿昔洛韦（Aciclovir ） 思考：如何提高口服生物利用度？ 3、药物动力学
口服吸收差，生物利用度约为15%～30%（由 胃肠道吸收）。进食对血药浓度影响不明显。能广泛 分布至各组织与体液中，包括脑、肾、肺、肝、小肠、 肌肉、脾、乳汁、子宫、阴道粘膜与分泌物、脑脊液 及疱疹液。在肾、肝和小肠中浓度高，脑脊液中浓度 约为血中浓度的一半。药物可通过胎盘。该品蛋白结 合率低（9%～33%）。该品主要经肾由肾小球滤过 和肾小管分泌而排泄，约14%的药物以原形由尿排泄， 经粪便排泄率低于 2%，呼出气中含微量药物。
1、药物制剂设计原则：
2、分散片
分散片系指在水中可迅速崩解均匀分 散的片剂。（结合了片剂与液体制剂的优 点） 相对于普通片剂、胶囊剂等固体制剂， 分散片具有服用方便、崩解迅速、吸收快 和生物利用度高等特点。它具有制备简单、 服用方便，能降低药物的不良反应、提高 药物生物利用度等优点。
阿昔洛韦（Aciclovir ）分散片
阿昔洛韦（Aciclovir ） 4、不良反应
阿昔洛韦一般耐受性良好，偶有头晕、 头痛、关节痛、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、胃 部不适、食欲减退、口渴、白细胞下降、蛋白 尿及尿素氮轻度升高、皮肤瘙痒等，长期给药 偶见痤疮、失眠、月经紊乱。局部用药有其轻 度刺激症状，静脉滴注外渗可引起局部炎症和 静脉炎。
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理
该品对病毒有特殊的亲和力，但对哺 乳动物宿主细胞毒性低。体外细胞转化测定有 致癌报道，但动物实验未见致癌依据。某些动 物实验显示高浓度药物可致突变，但无染色体 改变的依据。 本品的致癌与致突变作用尚不明确。 大剂量注射可致动物睾丸萎缩和精子数减少， 药物能通过胎盘，动物实验证实对胚胎无影响。
本品进入疱疹病毒感染的细胞后，与脱 氧核苷竞争病毒胸苷激酶或细胞激酶，药物被 磷酸化成活化型阿昔洛韦三磷酸酯，然后通过 二种方式抑制病毒复制： ①干扰病毒DNA多聚酶，抑制病毒的 复制； ②在DNA多聚酶作用下，与增长的 DNA链结合，引起DNA链的延伸中断。
阿昔洛韦（Aciclovir ） 2、病理毒理