阿昔洛韦缓释片及其制备方法

阿昔洛韦缓释片制备方案
本发明涉及一种阿昔洛韦缓释片及其制备方法。

阿昔洛韦60-64%、羟丙甲纤维素K100M10-12%、羟丙甲纤维素E5LV1.2-1.3%、微晶纤维素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅胶 2.4-2.6%和硬脂酸镁0.4-0.6%；1/3-1/5的阿昔洛韦、乳糖和1/5的微晶纤维素和适量的羟丙甲纤维素E5LV制成速释颗粒；2/3-4/5量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素K100M、2/5量的微晶纤维素和适量羟丙甲纤维素E5LV制成缓释颗粒；速释与缓释颗粒、2/5量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁混合压成缓释片。

其1、4和10小时的释放量可分别达到30-45%、50%-65%与75%以上；服用方便，疗效确切、其释放周期可达到12小时，减少了给药次数。

制成缓释制剂的原因
[0002] 阿昔洛韦（Aciclovir)是第二代广谱抗病毒药物，是1981年世界上首次上市的第一个特异性抗疱疹类
病毒的开环核苷类药物，已成为世界范围内畅销的主要药物之一。

该药主要适用于急性带状疱疹、生殖器疱疹及水痘。

[0003] 由于阿昔洛韦的半衰期很短（t1/2 = 2.5小时），生物利用度低（仅为10%〜20%),为有效控制病情，
服用常规速释的阿昔洛韦口服制剂，患者每天需服药
5次。

每天服药次数太多，且不分白天晚上，病人很
难遵从医嘱，多有漏服，非常不利于病情的控制，临床治疗上迫切需要一药物作用周期比阿昔洛韦普通制剂更长的缓控释制剂，从而大大减少每天服药次数、改善病人用药的顺应性。

目前已在国内上市生产阿昔洛韦缓释片，规格200mg/片，每日服3次，每次2片，作为“缓释”制剂仍需每天多次给药，不利于方便
给药和病情的有效控制。

[0004] 阿昔洛韦难溶于水，为了控制主药的释放速度，使其达到12小时平稳的释药速度，要选择适当的骨
架材料，同时要为缓释颗粒和控释颗粒这两部分选择适当的辅料，使两部分混合压片能达到最佳的释放效果。

阿昔洛韦缓释片的材料与仪器
材料：阿昔洛韦原料羟丙甲纤维素卡波普聚乙烯吡咯烷酮,硬脂酸镁
仪器：TDP 单冲压片机RCZ -5A 智能溶出仪7512GW 紫
外分光光度计
发明内容
[0005] 本发明的目的在于提供一种能够减少给药次数，改善用药顺应性，实现更有效地控制病情的阿昔洛韦缓释片。

本发明的目的还在于提供一种阿昔洛韦缓释片的制备方法。

[0006] 本发明的目的是这样实现的：
[0007] 本发明的阿昔洛韦缓释片的重量百分比组成
为阿昔洛韦60-64%、羟丙甲纤维素K100M10-12%、羟丙甲纤维素E5LV I. 2-1. 3%、微晶纤维素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅胶
2. 4-2. 6%和硬脂酸镁O. 4-0. 6%；1/3-1/5的阿昔洛韦、乳糖和1/5的微晶纤维素和适量的羟丙甲纤维素E5LV制成速释颗粒；2/3-4/5量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素K100M、2/5量的微晶纤维素和适量羟丙甲纤维素E5LV制成缓释颗粒；速释颗粒、缓释颗粒、2/5量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁混合压成缓释片。

[0008] 本发明的阿昔洛韦缓释片的制备方法为：
[0009] 原料的重量百分比组成为阿昔洛韦60-64%、
羟丙甲纤维素K100M 10_12%、羟丙甲纤维素E5LV I. 2-1. 3%、微晶纤维素15-20%、乳糖5-6%、微粉硅
胶2. 4-2. 6%和硬脂酸镁O. 4-0. 6% ；
[0010] 按等量递增稀释法加入1/3-1/5量的阿昔洛韦、乳糖和1/5量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾
系统加入适量重量比浓度为5%的羟丙甲纤维素
E5LV水溶液制成软材，40目筛制粒，60°C干燥，
40目筛整粒，得到速释颗粒；[0011] 按等量递增稀
释法加入2/3-4/5量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素KlOOMh和2/5量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量重量比浓度为5%羟丙甲纤维素
E5LV水溶液制成软材，40目筛制粒，60°C干燥，
40目筛整粒，得到缓释颗粒；
[0012] 依次加入缓释颗粒、速释颗粒、2/5量的微晶
纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，上机压片，得到阿昔洛韦缓释片。

[0013] 本发明提供了一种抗疱疹病毒药物阿昔洛韦
缓释片制剂，规格为600mg/片，一天两次给药，减
少给药次数，改善用药顺应性，实现更有效地控制病情。

本发明的阿昔洛韦缓释片，通过制备速释颗粒、缓释颗粒、并压制成片的工艺制成，使药物的释放量在I小时、4小时和10小时分别达到30-45%,50% -65%与75%以上。

[0014] 本发明中的羟丙甲纤维素K100M为溶蚀性骨架体材料、微晶纤维素与乳糖为填充齐U、羟丙甲纤维素E5LV为粘合剂、微粉硅胶为助流剂、硬脂酸镁为润滑剂。

[0015] 本发明的方法的主体是采用湿法制粒工艺分
别制备速释颗粒、缓释颗粒，并加入助流剂等辅料压制而成阿昔洛韦缓释片，其特点如下：
[0016] I、制造工艺：本发明的阿昔洛韦缓释片应用“速释-缓释含药颗粒单独制粒、速-缓释颗粒按比例混合
制片”的工艺。

[0017] 2、药物释放特征及药物作用特征：本发明的
阿昔洛韦缓释片（12小时）具有特定的制备工艺技术，
其药物释放特征是药物以“速释-缓释相结合的组合式”型态控制释药。

[0018] 3、本发明的阿昔洛韦缓释片释放周期达到12小时，比上市的同类品种的释放周期都长，减少了给药次数，为患者提供了方便。

[0019] 采用“速释-缓释含药颗粒单独制粒、速-缓释颗粒按比例混合制片”工艺制备的阿昔洛韦缓释片可达到12小时的释药速度，治疗期一天2次给药，维持期一天I次给药，其24小时服用量大大少于常规速释的阿昔洛韦口服制剂，改善了病人用药的顺应性，降低了该药的毒副作用，实现更有效地控制病情，其治疗费用比一天三次用药以及常规速释用药费用降低25% -35%，降低了广大患者的用药支出。

[0020] 所述缓释片照释放度测定法（中国药典2010年版二部附录XD第一法），采用溶出度测定法第二法的装置，以PH6. 8磷酸盐缓冲液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，将装有片的耐腐蚀线圈（直径1cm、间距O. 5cm、高2. 5cm)放入溶出杯中，依法操作,经1、4、10小时，分别取溶液5ml，用O. 45 μ m滤膜滤过，并及时在操作容器中补充相同温度的pH6. 8磷酸盐缓冲液5ml。

精密量取1、4、10小时
取样续滤液I. 0ml，置50ml量瓶中，用pH6. 8磷酸
盐缓冲液稀释至刻度，作为供试品溶液。

另取阿昔洛韦对照品25mg，精密称定，用pH6. 8磷酸盐缓冲液溶解并稀释成每Iml含10 μ g的溶液作为对照品溶液。

取供试品溶液和对照品溶液，照分光光度法（中国药典2000年版二部附录IVA)，在252nm波长处测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。

本品每片在I小时、4小时和10小时的释放量分别达到
30-45%,50% -65%与75% 以上。

制备方法一
[0023] 原料配比：[0024] 阿昔洛韦600g
[0025] 羟丙甲纤维素K100M 109g
[0026] 羟丙甲纤维素E5LV 12. 2g
[0027] 微晶纤维素150g
[0028]乳糖50g
[0029] 微粉硅胶24g
[0030] 硬脂酸镁4. 8g
[0031] 制备方法：[0032] 速释部分：按等量递增稀释法加入1/3处方量的阿昔洛韦、乳糖和1/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素E5LV水溶液制软材，40目筛制粒，60°C干燥，40目筛整粒。

[0033] 缓释部分：按等量递增稀释法加入2/3处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素K100M、和2/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素E5水溶液制软材，40目筛制粒，60°C 干燥，40目筛整粒。

[0034] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成1000片，即得阿昔洛韦缓释片。

制备方法二
[0036] 原料配比：
[0037] 阿昔洛韦600g
[0038] 羟丙甲纤维素K100M 109g
[0039] 羟丙甲纤维素E5LV 12. 2g
[0040] 微晶纤维素175g
[0041]乳糖50g
[0042] 微粉硅胶24g
[0043] 硬脂酸镁4. 8g
[0044] 制备方法：
[0045] 速释部分：按等量递增稀释法加入1/4处方量的阿昔洛韦、乳糖和1/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素
E5LV水溶液制软材，40目筛制粒，60°C干燥，40目筛整粒。

[0046] 缓释部分：按等量递增稀释法加入3/4处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素K100M、和2/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素E5水溶液制软材，40筛制粒，60°C 干燥，40目筛整粒。

[0047] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成1000片，即得阿昔洛韦缓释片。

制备方法三
[0049] 原料配比：
[0050] 阿昔洛韦600g
[0051] 羟丙甲纤维素K100M 109g
[0052] 羟丙甲纤维素E5LV 12. 2g[0053] 微晶纤维素200g
[0054]乳糖50g
[0055] 微粉硅胶24g
[0056] 硬脂酸镁4. 8g
[0057] 制备方法：
[0058] 速释部分：按等量递增稀释法加入1/5处方量的阿昔洛韦、乳糖和1/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素
E5LV水溶液制软材，40目筛制粒，60°C干燥，40目筛整粒。

[0059] 缓释部分：按等量递增稀释法加入4/5处方量的阿昔洛韦、羟丙甲纤维素K100M、和2/5处方量的微晶纤维素，混合均匀，用无气喷雾系统加入适量5%羟丙甲纤维素E5水溶液制软材，40目筛制粒，60°C 干燥，40目筛整粒。

[0060] 压片：依次加入阿昔洛韦缓释颗粒、阿昔洛韦速释颗粒、2/5处方量的微晶纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁，混和均匀，压制成1000片，即得阿昔洛韦缓释片。

阿昔洛韦缓释片分析方法
吸收波长的选择精密称取适量主药和辅料,加蒸馏水溶解,过滤。

取续滤液稀释成含主药10μg/ mL 的溶液,在波长200～400nm 的范围内扫描,结果显示,主药在252nm处有最大吸收,而辅料在此波长无吸收,故选择252nm 为测定波长。

标准曲线的制备
精密称取干燥至恒重的阿昔洛韦
对照品,用pH7. 4 的磷酸盐缓冲液稀释成浓度分别为10 ,20 ,30 ,40 ,50 ,60μg/ mL 的系列溶液,于(252 ±1) nm 处测定吸收度,将A 值与对应浓度C 进行线形回归,得标准曲线方程为:
A = 0. 01074 C + 0. 00168 ( r = 0. 9999) 说明药物在10～60μg/ mL 范围内线形关系良好。

表1 回收率试验结果
加样量Ug/ ml 测得量
Ug /ml
回收率
%
平均回收率
%
20 30 40 50 19.88
29-96
40.04
49.32
99.4
99.8
100.1
98.6
99.4
溶液稳定性考察
按“2. 2. 3”项下方法配制3 份样品溶液,分别于配制后0 ,6 ,12 ,24 ,36 ,48h 测定吸收度,考察溶液稳定性。

结果表明阿昔洛韦溶液在48h 内稳定。

对实验制备工艺影响因素的考察根据资料和初步的试验结果,以直接影响缓释片质量的聚乙烯吡咯烷酮溶液浓度和卡波普的用
量以及制片压力进行正交设计试验,以筛选最佳处方。

见表2
表2 因素与水平表
根据因素与水平表建立正交试验,采用综合分析方法,将片剂的释放度、外观、硬度、颗粒流动性等指标(按5∶3∶1∶1) ,得出综合分。

释放度的测定
我们按处方A2B2C3 制备了一批阿昔洛韦缓释片,取缓释片和普通片各6 片,按溶出度测定法(中国药典2000 版二部附录XD 第一法,以pH7. 4 的磷酸盐缓冲液(900mL) 为介质,转速100r/ min ,依法操作,在规定时间内取溶液6mL ,并及时补加缓冲液6mL ,分别精密量取续滤液1mL ,用缓冲液稀释成含主药10μg/ mL 的溶液,在(252 ±1) nm 处测定吸收度,计算出每片在
0.5 ,1 ,2 ,4 ,8 ,12h 时的累积释放百分率。

由于卡波普的流动性差,所以实验中采用湿法制粒压
片,而卡波普一碰到水就会形成凝胶。

我们采用乙醇溶液为润湿剂,但只靠卡波普的阻滞作用,不能取得好的缓释效果,经过处方筛选,加入了高黏度的HPMC 和PVP ,得到比较满意的缓释效果。

有报道[2 ]润滑剂硬脂酸镁的用量对以HPMC K100M 和卡波普为骨架材料制备的PPA 凝胶型骨架片进行考察,硬脂酸镁的用量对骨架片的Higuchi 释药速度无显著影响。