肠外营养相关肝损害的发病机制及治疗进展

近年来，体外研究表明植物甾醇中的豆甾醇可拮 抗 FXR 靶基因（ 如 BSEP，FGF-19，OSTα / β） ［5］，影响 重要的胆汁酸内稳态蛋白的表达，使肝细胞无法耐受 过量胆汁酸的损害。因此，植物固醇可能通过调节胆 汁酸转运蛋白及核受体来参与 PNALD 的形成。 1. 2 感染 TPN 一般需中心静脉置管支持，而疾病 本身以及置管技术往往增加感染的发生。大多数研 究者认为感染，尤其 G 菌感染与 PNALD 关系密切， 这可能与感染引起的内毒素血症有关。肝脏微环境 中的内毒素一方面可以刺激 Kupffer 细胞的 Toll 样 受体释放促炎细胞因子，另一方面直接刺激肝星形 细胞释放炎症趋化因子及细胞粘附分子，进一步导 致肝脏炎症及纤维化［6］。而这些细胞因子通过影响 NTCP 及 BSEP［1］，导致胆汁内稳态的破坏，形成胆汁 淤积。 1. 3 饮食 食物或者肠内营养能够刺激胆汁分泌， 而 婴 幼 儿 PNALD 主 要 以 胆 汁 淤 积 为 主，因 此 PNALD 可能与肠道缺少食物刺激，胆囊收缩素分泌 减少有关。TPN 患者胃肠道激素（ 胆囊收缩素、多肽 YY、胃泌素等） 较经口饮食者有明显减少，而这些激 素大多 与 收 缩 胆 囊，刺 激 胆 汁 分 泌 有 关，这 也 是 PNALD 患者伴有胆囊张力增大的原因之一。另外， 缺少食物刺激常影响肠道分泌、运动以及肠黏膜屏 障功能，进而引起肠道细菌增殖、易位，而感染本身 也是形成 PNALD 的重要因素，同时也会进一步减弱 肠道蠕动，形成恶性循环。 1. 4 营养物缺乏 ①肉毒碱是转运长链脂肪酸至 线粒体 内 进 行 氧 化 反 应 的 必 需 物 质［7］。 有 报 道 称 TPN 患者存在肉毒碱缺乏。一方面 TPN 中并未常
2 预防和治疗 2. 1 一般措施 PNALD 患者肝脏在进展至严重纤 维化及肝硬化前，及早由 PN 恢复肠道喂养是有效 的治疗措施，但对于大多数无法摆脱 TPN 的短肠综 合征（ short bowel syndrome，SBS） 患者而言，预防及 治疗 PNALD 则需要寻求其它有效方法。一般来说， 治疗上尽量避免常见的危险因素。严格的导管护理 对预防 TPN 导管相关感染的发生相当重要； 利用剩 余可用小肠尽量给予肠道喂养则能够刺激胃肠激素 的分泌，减少胆结石及缩小胆囊体积［12］； 肠内营养 时添加膳食纤维，防止肠道细菌增殖引起的全身性
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实用医院临床杂志 2011 年 11 月第 8 卷第 6 期
法尼 酯 衍 生 物 X 受 体 （ farnesoid X receptor， FXR） 是配体活化的核受体超家族的成员，做为核受 体网络中的胆汁感受器，它调整并维持胆汁酸及脂 质代谢内稳态［5］： ①通过抑制钠依赖牛磺胆酸共转 运 体 （ Na + -taurocholate co-transporting polypeptide， NTCP） 减少肝窦胆汁酸摄入； ②通过抑制胆固醇 7α羟化酶 （ cholesterol 7 alpha-hydroxylase，CYP7A1 ） 基 因的表达减少胆汁酸合成； ③通过上调胆汁酸盐输 出泵（ bile salt export pump，BSEP） 和有机溶质转运 蛋白（ organic solute transporter Ostα-Ostβ，OSTα / β） 基因的表达以增加肝内胆汁酸的分泌。另两项研究 发现 FXR 基因敲除后小鼠肝脏更易受到胆汁酸的 损害； 给予大鼠 FXR 激动剂能有效防止胆汁淤积的 发生［5］。这些都说明 FXR 在维持肝内正常胆汁酸 水平中起到十分重要的作用。
【通讯作者简介】李幼生，男，教授，主任医师，博士生导师。国际 器官移植学会小肠移植分会会员，中国免疫学会移植分会理事，全军 普通外科专业委员会常委兼创伤组组长。主要研究方向： 肠功能障 碍方面疾病的基础与临床。
能发病机制及目前对 PNALD 的治疗进展。
1 病因及发病机制 PNALD 的病因较复杂，多认为与胆汁酸肝肠循
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肠外营养相关肝损害的发病机制及治疗进展
胥子玮，李幼生
（ 南京军区南京总医院，南京大学医学院临床学院，江苏 南京 210002）
【摘要】 肠外营养（ parenteral nutrition，PN） 相关肝损害（ parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD） 在肠衰竭依赖
规添加肉毒碱，另一方面新生儿赖氨酸和甲硫氨酸 转换成肉毒碱这一代谢途径不成熟可导致肉毒碱缺 乏。而肉毒 碱 缺 乏 症 患 者 可 以 观 察 到 肝 脏 脂 肪 变 性。但是也有人认为 TPN 导致的肉毒碱缺乏并非 真正的肉毒碱缺乏症，且补充肉毒碱并未见 PNALD 患者肝脏生化指标及病理改善［8］。②胆碱也是肝脏 转硫途径中的产物之一，TPN 患者同样可以观察到 胆碱的缺乏。研究者认为胆碱减少引起的肝脏脂肪 变可能与其极低密度脂蛋白合成减少，甘油三酯蓄 积有关。与肉毒碱不同，临床研究表明 PNALD 患者 血清胆碱浓度与肝脏转氨酶水平呈负相关，补充胆 碱后可以改善肝损害程度［9，10］。③牛磺酸缺乏在婴 幼儿 PNALD 的形成中也起到一定的作用。由于胱 硫醚酶水平较低，早产儿通过甲硫氨酸合成牛磺酸 及半胱氨酸的能力下降。牛磺酸的缺乏导致牛磺胆 酸减少，倾 向 于 生 成 疏 水 的 甘 氨 胆 酸，而 疏 水 性 越 大，细胞毒性越强［1］。动物实验及临床研究也分别 发现添加牛磺酸的 TPN 对增加胆汁流及降低婴幼 儿 PNALD 发生率都有帮助［11］。 1. 5 营 养 物 过 剩 除 了 过 多 的 脂 质 摄 入 会 增 加 PNALD 的发生率，其实无论糖还是氨基酸营养物过 剩都会引起肝脏病理及生化改变，静脉能量过剩将 引起转氨酶升高及肝脏脂肪变性。过多的能量摄入 会增加胰岛素的释放，促进脂肪合成，抑制脂肪酸氧 化，形成脂质沉积。过量的碳水化合物摄入一方面 引起门脉胰岛素： 糖原比升高，从而抑制肉毒碱脂酰 转移酶，而后者是是肝脏脂肪酸 β-氧化的限速酶， 另一方面增加肝脏乙酰辅酶 A 及诱导乙酰辅酶 A 羧化酶的表达，进而促进脂肪酸的合成［7］。氨基酸 的蓄积在一定程度上也会引起儿童 PNALD，虽然其 中机制并不清楚。已有研究证明儿童高剂量的氨基 酸摄入更容易引起 PNALD，发生 PNALD 的儿童氨 基酸摄入量要高于未发生 PNALD 的患者［1］。
XU Zi-wei，LI You-sheng （ Research Institute of General Surgery，Clinical School of Medical College of Nanjing University / Nanjing General Hospital of Nanjing Military Command，PLA，Nanjing 210002，China）
环的破坏，细菌增殖、易位，缺乏肠道食物刺激及肝 门脉血流减少等因素有关，而 PN 使用时间、PN 中脂 质用量及患者剩余小肠长度可能才是影响 PNALD 的重要因素［3］。 1. 1 脂质 长期 PN 患者胆汁淤积的发生与豆油脂 肪乳剂量呈正相关［4］，血清胆红素随着脂质用量减 少或者 PN 停止而下降，这说明 PN 中脂质是 PNALD 发病的重要因素。一方面，脂质提供大量能量，高能 量本身就是 PNALD 的危险因素之一。通常 PN 中 脂质主要为豆油脂肪乳，无论其中富含的 ω-6 多不 饱和 脂 肪 酸 （ omega-6 polyunsaturated fatty acids，ω6PUFAs） 还是其代谢促炎产物花生四烯酸都可能与 PNALD 的形成有关。另一方面，豆油脂肪乳还含有 一定量的植物甾醇（ 主要是 β-谷固醇，油菜甾醇以 及豆甾醇） 。早在十几年前，一些研究显示婴幼儿 PNALD 患者血清植物甾醇水平明显升高； 减少脂质 用量后血清植物甾醇及胆红素水平相应降低； 动物 实验发现静脉给予植物甾醇后，小猪血清胆汁酸升 高，胆汁流减少，形成胆汁淤积，而给予鱼油脂肪乳 则能维持正常胆汁流及转氨酶水平［5］。这些研究似 乎显示 PN 中的植物甾醇与 PNALD 之间有着某种 联系。
肠衰竭患者由于小肠无法吸收足量的营养物 质、液体及电解质，进而出现吸收障碍，电解质及代 谢障碍与进行性的营养不良，因此不得不部分或全 部依赖肠外营养（ parenteral nutrition，PN） 以维持机 体能量及正常的生理需求。20 世纪 60 年代以来， 全肠外营养（ total parenteral nutrition，TPN） 逐渐运用 于临床并取得了显著疗效。然而长期 PN 尤其 TPN 往往伴随感染及肝功能损害等致命并发症。PN 相 关的胆汁淤积及肝功能异常通常称为肠外营养相关 的肝损害（ parenteral nutrition-associated liver disease， PNALD） ，或者肠衰竭相关肝损害（ intestinal failureassociated liver disease，IFALD） ，PNALD 在长期肠外 营养患者中广泛存在［1］。婴幼儿患者主要表现为小 叶中心 胆 汁 淤 积，而 成 人 则 更 多 以 肝 脂 肪 变 性 为 主［2］，并且在恢复肠道喂养前逐渐加重。目前普遍 认为 PNALD 的病因是多因素的，近期研究表明脂质 中的植物甾醇与 PNALD 的形成关系密切，早期恢复 肠道喂养，减少 PN 中脂质用量，使用添加谷氨酰胺 或鱼油即富含 ω-3 多不饱和脂肪酸（ omega-3 polyunsaturated fatty acids，ω-3PUFAs） 的 PN 都是预防、治 疗 PNALD 的有效措施。以下简要综述 PNALD 的可
【Corresponding author】 LI You-sheng 【Abstract】 Parenteral nutrition-associated liver disease （ PNALD） has become increasingly popular among patients who require long term parenteral nutrition （ PN） for intestinal failure. The clinical manifestation varies from abnormality of enzyme to hepatic fibrosis. The pathogenesis is considered multifactorial. The use of lipid emulsions，especially Phytosterol，has been identified with PNALD. The prevention and treatment of PNALD include early enteral feeding，the use of fish oil or Glutamine，isolated small bowel transplantation or combined transplantation of liver and small bowel. 【Key Words】 Parenteral nutrition；Liver disease；Phytosterol；Treatment；Pathogeny