中药毒性研究

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举例：合用不当的副作用
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珍珠母、龙骨、石膏与强心苷类药同用——强心苷 中毒 原因：中药含有大量钙离子。 ⑤速效救心丸与地高辛合用—室性早搏 ⑥华法林与银三七、杏叶片口服——内出血 原因：中药具抗血小板作用，是两药共合用增效的 结果。
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（接上）：合用不当的副作用
五．防范方法
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（一）传统中医处方用药时预防中药毒副反应的 有效方法有如下几种： 1.严格控制剂量： 2.炮制加工： 3.合理配伍： 4.选择适宜剂型：
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《淮南子·修务训》即有 “神农尝百草……一日遇 七十毒”的记载。 《周礼·天官冢 》记载：“医师掌医之政令，聚毒 药以供医事。”
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梁代：《本草经集注》增列了“畏恶反忌表”、 “解百毒及金石等毒例”、“服药食忌例”等篇章， 专门论述了药物使用不当所致不良反应、药源性 疾病及其防治措施。 南朝：《雷公炮制论》专门叙述了药物通过适宜 的炮制，可以减轻毒副作用、提高疗效。
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WHO提出的主要措施
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草药的管理和注册 草药和草药原料的质量控制 草药的合理使用 不良事件监测和评价系统的建立
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合格药品 正确使用 正常用量 与用药目的无关
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有害的作用
ADR概念
中药毒副反应的临床表现
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（1）中枢神经系统反应： 症状：口唇麻木、眩晕、嗜睡、意识模糊、烦躁不安、 昏迷、瞳孔缩小或放大。 涉及药物：番木鳖、斑蝥、马钱子、曼陀罗、天南星。 （2）心血管系统反应： 症状：心率失常、传导阻滞、心悸、胸闷、循环衰竭。 涉及药物：乌头类、蟾酥、万年青、夹竹桃、鱼胆 （汁）。
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生殖毒性和遗传毒性研究（实验举例）
药名 千里光宁 槟榔 雷公藤 半夏 给药途径 i.g. i.g.
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★ i.g. i.g. 蝙蝠葛酚性碱 细辛(黄樟醚) α-细辛醚(石 菖蒲) i.g. i.g. ★ ★
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致突变 ★ ★ 致癌 ★ ★ ★ ★ ★
生殖毒性
药名 β-细辛醚 爱草脑(辛夷) 大黄蒽醌 雄黄 天花粉蛋白 麝香酮 山慈姑
黄药子
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黄药子的肝毒性已经实验证实。小鼠灌服黄药子 水煎剂每天生药20g/kg和10g/kg，连续二周和三 周，结果肝病理切片均表现有明显损害。在长期 大剂量服用时，也表现肾组织损害。 黄药子内引起肝毒性的成分，推测主要是一些 呋喃去甲基二萜类化合物。据报导当归可在一定 程度上拮抗黄药子的肝毒性。
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（二）加强监测与防范措施
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药物不良反应是药物负性效应的表现，呈报不良 反应，虽然不能阻止不良反应的发生，却能及早 的监测出来
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2．加强不良反应监测
我国药物不良反应监测体系（示意图）
国家层面 省级中心 地方中心 国家局不良反应评价中心
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流通领域 医院 药企
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药房
省药监局不良反应评价中心 地市局不良反应评价中心
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（3）呼吸系统反应： 症状：咳嗽、呼吸困难、呼吸麻痹、呼吸衰竭 涉及药物：苦杏仁、白果、山豆根。 （4）消化系统反应： 症状：恶心、呕吐、腹痛腹泻，黄疸，肝炎 涉及药物：苦参、鸦胆子、常山、苦楝皮、巴 豆、北豆根、芫花等。
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（5）泌尿系统反应： 症状：尿少、尿频尿急、浮肿、血尿、蛋白 尿、肾功能衰竭 涉及药物：关木通、马兜铃（含马兜铃酸）、斑 蝥、雷公藤、青木香。 （6）造血系统反应： 症状：白细胞减少，粒细胞缺乏、贫血。 涉及药物：斑蟊，雷公藤、狼毒、芫花等。
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传统药物警戒理论
配伍禁忌 妊娠禁忌 证候禁忌 服食禁忌
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十八反
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《神农本草经》勿用相恶、相反者 。 《蜀本草》凡三百六十五种，…….相反者十八 种。 《宝庆本草折衷》十九反歌诀 《儒门事亲》十八反歌
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十九畏
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《神农本草经》 《珍珠囊补遗药性赋》
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妊娠禁忌
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《神农本草经》 《本草经集注》４１种坠胎药 《产经》８２种禁忌药 《妇人大全良方》 《神农本草经疏》７０余种 《本草纲目》８４味
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临床类型
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2. B型药物不良反应：
1. A型药物不良反应：
占药源性疾病的70~80%。包括：作用增强型、 副作用型、继发型。 占药源性疾病的20~30%。包括：不耐受性药源 性疾病、特异质性药源性疾病、变态反应性药源性疾 病。
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(文献记载举例 )
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砷：砒石、砒霜（三氧化二砷）、雄黄（三硫化二 砷）。 汞：水银、轻粉、 红粉、朱砂、白降丹。 铅: 铅丹（四氧化三铅）
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苍耳子：
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急性中毒死亡的直接原因是脑水肿。 慢性中毒病理损害最严重的是肝脏；其次是肾 脏，心脏也有浊肿。
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青黛
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实验研究：靛玉红有肝毒性，家犬中剂量组已见 肝脏病理变化，ALT升高。 靛玉红 ：近代用于治疗慢性粒细胞性白血病。
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苦楝皮和川楝子都含有川楝素，临床常用以驱 蛔。 对胃粘膜有明显刺激性，大鼠胃粘膜水肿、炎 症、溃疡，犬呕吐。内脏广泛瘀血。肝脏ALT 升高，肝细胞肿胀、坏死。 川楝素属具有蓄积，故使用要非常注意。
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雷公藤
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1）．药物因素： 品种、炮制、用量、药品质量、毒性成分 2）．机体因素： 年龄、性别、病理状态、个体差异、精神环 境因素 3）. 给药因素： 给药途径、误用滥用、长期用药、配伍失宜、 合用西药、煎服不当、管理不善
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中药ADR发生的影响因素
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①麻黄、桂枝、速效感冒胶囊等与阿司匹林、扑热息痛及 其制剂合用——伤津耗气、大汗． ②消渴丸与优降糖合用——血糖严重下降 原因：消渴丸含优降糖。 ③维C银翘片与百服宁合用——扑热息痛不良反应加强 原因：均含扑热息痛。
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AA肾损伤机理
①马兜铃酸可以直接刺激成纤维细胞增生；
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窄，引起间质的慢性缺血。
②马兜铃酸可诱导肾小管上皮细胞转变为肌成纤维细胞； ③ 马兜铃酸损伤肾血管壁，使管壁增生、增厚，管腔狭
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木通类（关木通、白木通、川 木通、淮通、小木通）； 防已类（广防已、木防已、毛防已）； 细辛类（细辛、北细辛、华细辛）； 马兜铃、青木香、大青木香、朱砂莲、威 灵仙、大风藤等； 有关的各种中药成药。
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隋唐: 《诸病源候论》 “凡药物云有毒及大毒，皆能变 乱，于人为害，亦能杀人。” 《新修本草》、《药性本 草》对药物的有毒无毒、配伍禁忌进行了专门论述。 宋金元:不恰当的配伍是引起药物不良反应的重要原因， 并将此类配伍禁忌归纳总结，提出了“十八反”、“十九 畏”的概念。 明清：《本草纲目》配伍宜忌、服药禁忌、妊娠禁忌、 饮食禁忌等进行了整理，并详细论述了药物的畏恶反 忌，对药物的毒副作用及不良反应的论述颇为详尽。
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（7）过敏反应： 症状：药热、皮疹、哮喘、严重者致休克。 涉及药物：地龙、牛黄、冰片、僵蚕、蜈蚣等。
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不良反应类型
副作用（side reaction） 毒性反应（toxic reaction） 变态反应（allergy） 后遗作用（after effect） 耐受性（tolerance） 习惯性（habituation） 成瘾性（addition） 致癌作用(carcinogenicity) 致畸作用 (mutagenesis)
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服食禁忌（忌口、食忌）
《五十二病方》 《伤寒杂病论》 《肘后备急方》 《本草经集注》 《千金方》 《本草纲目》
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证候禁忌
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中药安全无毒，不会出现不良反应 中药有毒副作用，不安全
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二.中药毒副作用的认识现状
国外相关报道
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FDA:停止使用由碎杏仁制成的维生素B17制剂， 因其主要成分苦杏仁甙水解可产生氰化氢。 新加坡:禁止进口和销售含小檗碱的制剂，认为 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性低下的婴儿发生黄 疸、贫血与应用含小檗碱的中药制剂有关。 日本:含中药柴胡的制剂可导致急性肝损害、间 质性肺炎等中药药源性疾病。
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后果：
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比利时、加拿大、澳大利亚、奥地利、西班牙、 埃及、马来西亚、菲律宾等国禁止销售和使用含 有马兜铃酸药物的规定。 新加坡政府则作出了限制使用此类药物、在药品 包装上加贴有毒警示标志的规定。
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WHO指导性原则
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不能忽视草药的潜在危害性，应使公众认识到草 药并非绝对安全； 各国应将草药的管理纳入国家药品政策中； 应控制草药所具有剧烈药理作用的成分，并在零 售包装上标明有关信息； 建立草药不良反应的监测标准。 医务工作者关注、记录和报告草药的不良反应， 以利于保障公众用药安全。
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半夏
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生半夏，具有胚胎毒性。 制半夏毒性明显减小，但加大剂量到30g/kg （相当于临床常用量的150倍左右）也可产 生胚胎毒性，可引起部分胎鼠阴道出血， 死胎率增加。
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抑制生殖系统，减少精子数，抑制睾丸生 殖上皮，抑制精原细胞增殖分裂。临床报 道停药后可恢复。 雷公藤甲素可引起染色体畸变。
中药毒副作用研究
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张 冰 北京中医药大学
传统中药毒副作用的相关记载
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中药毒副作用研究进展
中药毒副作用的认识现状
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提
纲
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与现代概念的联系？ 我们如何认识？
中药传统记载中“毒”的含义？
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一．传统中药毒副作用的相关记载
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《神农本草经•序》“药又酸苦甘辛咸五味，又有寒 热温凉四气及有毒无毒”。 “上药一百二十种为君，主养命以应天，无毒。” “中药一百二十种为臣，主养性以应人，无毒、 有毒，斟酌其宜。” “下药一百二十五种为佐使，主治病以应地，多 毒，不可久服。”
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1. 2. 3. 4. 5.
转变观念，提高认识 严格管理，确保质量 合理用药，以防为主 加强观察，早期诊断 正确处理，及时治疗
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（一）中药不良反应的预防原则
1．说明书内容要全面
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如：含有西药的中药制剂应明确标示所含西药的 药名及含量。 我国2000年药典和药品标准中有200余种中成药制 剂中加有化学药物，其中内服药170余种，外用药 50余种。
给药途径
致突变 ★
致癌
生殖毒性
i.g. i.g. i.v. i.g.
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★ ★ ★ 昆明山海棠 狼毒大戟(二萜 内酯) 巴豆(甲基胆蒽)
i.g.
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★ ★ ★ ★
★ ★ ★
槟榔
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八十年代国外报道有生殖毒性和致突变作用。认 为毒性成分是所含槟榔鞣质，小鼠腹腔注射较大 剂量槟榔鞣质连续10天以上，染色体出现畸变。 给大鼠灌服致癌物质如加服含槟榔的饲料，其癌 变发生率增加。
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甜瓜蒂
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有效成分为葫芦素B和E。其混合物：大剂量时对肝 脏有毒性损害。其大鼠在5mg/kg、犬在0.3和 0.9mg/kg时，连续给药3个月，出现肝脏毒性和贫 血。
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斑蝥
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有效成分斑蝥素。 斑蝥素有肾毒性和肝毒性。犬亚急性毒性试验动 物1mg/kg即出现蛋白尿、血尿和管型尿，肾小管 上皮浑浊肿胀。肝脏出现的病理变化与四氯化碳 肝损伤非常相似。
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三、中药毒副作用研究进展
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砷：砷化物主要从肾脏排泄，砷有原浆毒作 用，对肾小球和肾小管均有破坏作用。 汞：汞离子对巯基和二巯基具有高度的亲和 力，影响体内巯基酶活性，使细胞代谢发生 障碍可在1—2d发生汞中毒性肾病，严重者 可引起急性肾衰。 铅：中毒性肾病、急性肾功能衰竭。
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LP A
LP A
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马兜铃酸事件
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1964年和1988年，国内已有木通引起肾衰的报 道，但未引起注意。 1993年，比利时:一些妇女因服含广防己的减肥 丸导致肾病的不幸事件。 1999年,英国：2名妇女因服了含关木通的草药茶 治疗湿疹导致晚期肾衰竭事件。 法国（1994年）、英国（1999年）已宣布禁止销 售和使用含有马兜铃酸的草药。
采取现代科学方法分析中成药的不良反应，必要 时结合流行病学、毒理学实验、临床研究等方 法，以便得出准确的评价结论。 依据法定程序和评价结果，采取如下措施： ①停止药品的生产和(或)流通； ②对已批准的适应症、剂量和服用等进行修改； ③修改注意事项等。
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《药品管理法》指出“对已经生产的药品进行再评价”，“国 务院卫生行政部门对批准生产的药品应当组织调查，对 疗效不确切，不良反应大或者其它原因危害人民健康的 药品，应当撤消其批准文号。” 基本点： （1）安全性再评价 （2）中药有效性再评价 （3）中药经济学评价
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3．加强中药上市后的再评价
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“毒性” 的含义
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狭义：药物毒副反应。
广义 ：药物总称； 药物偏性； 药物毒副反应。
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《医疗用毒性药品管理办法》中药计28种： 砒石、砒霜、水银、红升丹、白降丹、红粉、 轻粉、雄黄； 生马钱子、生川乌、生草乌、生白附子、生附 子、生半夏、生南星、生巴豆、生甘遂、生狼 毒、生藤黄、生千金子、生天仙子、闹羊花、 上一枝蒿、洋金花； 斑蝥、青娘虫、红娘虫、蟾酥；