TIM基因与血液病关系的研究进展
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29世界最新医学信息文摘2015年第15卷第100期·综述·TIM基因与血液病关系的研究进展王方方(江苏省苏北人民医院,扬州市血液学研究所,江苏扬州 225001)摘要:TIM家族成员TIM-1、TIM-3参与多种血液病的发生、发展,与疾病的预后有关。通过分析总结相关文献,进一步了解TIM基因在各种血液病中的作用,为寻找新的治疗方法提供理论依据。关键词:TIM;T细胞;血液病;进展中图分类号:R392文献标识码:A DOI:10.3969/j.issn.1671-3141.2015.100.0170引言平随之升高,TH1型细胞因子IL-2水平降低,进一步说明HSP中TH细胞向TH2分化,TIM-1通过调节TH2型人类T细胞免疫球蛋白和黏蛋白结构域家族(T cell [6,7]。TIM-1表达增加,IL-4细胞因子发挥调节TH2细胞作用immunoglobulin and mucin-domain containing molecules 亦随之增加的机理可能是T细胞受到刺激后,TIM-1蛋family,TIM)基因家族由3个成员组成(TIM-1、TIM-3和白深入细胞内的部分酪氨酸残基发生磷酸化,作为IL-4TIM-4),它们调节T细胞反应,在哮喘、过敏和自身免疫[8]。HSP患的启动子协同刺激信号,增加IL-4的产生性疾病等的发病中起重要作用。近年来,TIM-1、TIM-3者TIM-1表达水平还有助于判断HSP患者的临床类型和与血液系统疾病关系的研究日渐增多,主要涉及与多种血[9]研究发现HSP患儿急性期血清中严重程度。袁丽萍等液病的发生、发展及预后。本文就此内容作一综述。TIM-1水平显著高于正常对照组,腹型HSP和肾型HSP1TIM的功能急性期TIM-1水平显著高于单纯型HSP。1.1TIM-1。TIM-1是一种膜表面糖蛋白,选择性表达于2.3TIM与非霍奇金淋巴瘤。TH1细胞表面高表达的TH2细胞和初始T细胞,促进T 细胞活化。过表达TIM-1TIM-3可以通过调节TH1细胞反应调节肿瘤免疫,其过致使IL-4启动子的转录活性增强,放大活化T细胞核因[10]。TIM-3的高度活化是肿瘤免疫逃逸的一个重要因素子和活化蛋白-1的信号。后二者在TH2细胞发育、表达表达往往提示预后不良,在很多实体肿瘤的研究中已得到[1]。IL-4的过程中起关键性作用[11,12][13],在非霍奇金淋巴瘤中也不例外。Yang ZZ等证实1.2TIM-3。TIM-3特异性表达于TH1细胞表面,在研究发现滤泡淋巴瘤患者高表达TIM-3,CD4+、CD8+TCD8+细胞毒性T细胞-1也有表达,它被认为是一种负性细胞的TIM-3表达(分别为32%、39%)明显高于健康免疫调节分子,可下调TH1型免疫反应。与配体半乳凝组织(分别为6.2%,6.7%)。TIM-3+细胞数量、CD4+/素-9(Galectin-9,Gal-9)结合,通过TIM-3-Gal-9途径产CD8+TIM3+T细胞数量均与较高的组织级别类型和乳酸脱生抑制信号,促进TH1细胞死亡,负调节TH1免疫应答,[14]发现新诊断的弥漫氢酶有关,提示预后差。Xiao T等[2]。诱导外周免疫耐受大B细胞淋巴瘤患者TIM-3表达明显高于健康对照组;2TIM与血液病进展期患者TIM-3表达高于初诊患者。证实了TIM-3参2.1TIM与再生障碍性贫血。近年来发现TIM-3参与再与弥漫大B细胞淋巴瘤的发展,并且与差预后有关。生障碍性贫血(Aplastic anemia,AA)的发生、发展,与2.4TIM与急性髓系白血病。在急性髓系白血病(Acute [3]研究发现AA疾病的严重程度有密切相关性。Zhang J等myeloid leukemia,AML)的肿瘤免疫反应中,由于白血病+细胞增多,TIM-3mRNA表达较对照组明显患者TIM-3细胞抗原不断刺激,抑制肿瘤微环境,T细胞呈耗竭状升高,TIM-3的升高与IFN-γ呈正相关,TH1/TH2平衡态或功能失调,减弱对AML细胞的免疫反应,促使AML[15][15]向TH1偏移;重型AA患者TIM-3表达明显高于非重型。LiC等发现新诊断的AML患者TIM-3表达发生AA患者,说明TIM-3表达与AA的发生及其严重程度有关。较对照组明显升高;CD4+T细胞、CD8+T细胞高表达[4,5];T细胞之后有研究发现:AA患者TIM-3表达降低TIM-3,分别与FLT3-ITD突变和高危组密切相关。认为[4]报道活动转录因子T-bet参与AA的发病。Shan NN等TIM-3可能是导致AML发展的一个因素,且与预后有关。期AA患者CD4+T细胞TIM-3水平低于缓解组和对照组,TIM-3不仅在AML的T细胞上表达,它还在白血病干细[16]T-bet表达明显高于缓解组和对照组,T-bet/TIM-3比值胞(Leukemic stem cells,LSCs)上表达。Kikushige Y等升高。其认为T-bet与TIM-3表达的不平衡在AA的发病研究发现除了急性早幼粒细胞白血病外,很多类型AML过程中起重要作用。对AA发病机制的研究仍在不断进行的LSCs均表达TIM-3,而正常的造血干细胞(Hematopoietic 中,究竟TIM基因是否真正参与AA的发生、发展,在这stem cells,HSCs)则不表达TIM-3。他们把TIM-3+AML一过程中起到什么的作用仍有待更深入的探讨。细胞种植到免疫缺陷小鼠体内,最终发展成AML;而注2.2TIM与过敏性紫癜。TIM基因家族成员可能通过调节射TIM-3-AML细胞的小鼠却未发展成AML。TIM-3是如T细胞亚群间的平衡而干预过敏性疾病的发生发展。有研何支持LSCs及抑制抗肿瘤免疫的?有报道显示TIM-3通究报道过敏性紫癜(Henoch-Schonlein purpura,HSP)患者过与Gal-9结合,诱导髓源性抑制细胞(Myeloid-derived TIM-1mRNA表达升高,相应地TH2型细胞因子IL-4水suppressor cells,MDSCs)扩增,间接抑制免疫反应,而在
World Latest Medicne Information (Electronic Version) 2015 Vo1.15 No.10030in Henoch Schonlein purpura.Indian Pediatr.2012;49(3):225-227.肿瘤区域的
MDSCs很容易分化成肿瘤相关巨噬细胞,后[8]Encinas JA,Janssen EM,Weiner DB,et al.Anti-T-cell Ig and mucin 者能促进LSCs的增殖、存活,导致白血病浸润、血管新domain-containing protein 1 antibody decreases TH2 airway [17]。TIM-3是人AML-LSCs的表面标志,生、淋巴管生成等 inflammation in a mouse model of asthma. J Allergy Clin +AML-LSCs是治疗AML的一个方向。靶向治疗TIM-3Immunol. 2005;116(6):1343-1349.[9]袁丽萍,鹿玲,胡波,等.过敏性紫癜患儿血清Tim-1水平及临床3结论意义.临床儿科杂志.2010;28(6):568-570.综上所述,TIM基因家族在血液病的发生、发展中起[10] Cedeno-Laurent F,Dimitroff CJ.Galectins and their 到重要的作用,与疾病预后有着密切的联系,随着研究的 ligands:negative regulators of anti-tumor immunity.Glycoconj 不断深入,
TIM与一些血液病的关系尚有着不同的结论,J.2012;29(8-9):619-625.TIM家族中是否有其他成员参与血液病的发病机制尚不清[11]Yuan J,Jiang B,Zhao H,et al.Prognostic implication of TIM-3 in clear cell renal cell carcinoma.Neoplasma.2014;61:35-40.楚,仍需进一步探讨。[12]Piao YR,Piao LZ,Zhu LH,et al.Prognostic value of T cell 参考文献immunoglobulin mucin-3 in prostate n Pac J Cancer [1]Rennert PD.Novel roles for TIM-1 inimmunity and infection.Prev.2013;14:3897-3901.Immunol Lett.2011;141(1):28-35. [13]Yang ZZ,Grote DM,Xiu B,et al.TGF-β up regul ates CD70 [2]Su EW,Lin JY,Kane LP.TIM-1 and TIM-3 proteins in immune expression and induces exhaustion of effect or memory T cells regulation.Cytokine.2008;44(1):9-13.in B-cell non-Hodgkin's lymphoma.Leukemia.2014;28(9):1872-84. [3]Zhang J,Gu Y,Xu C,et al.Increased T cell immunoglobulin et al.[14]Xiao T,Zhang L,Chen L,Tim-3 expression is increased on mucin-3 and its ligand in acquired aplastic anemia.Eur J peripheral T cells from diffuse large B cell lymphoma.Tumour Haematol.2008;81(2):130-139.Biol.2014;35(8):7951-7956. [4] Shan NN,Hu Y,Liu X,et al.Imbalanced expression of T-bet and et al. [15]Li C,Chen X,Yu X,Tim-3 is highly expressed in T T cell immunoglobulin mucin-3 in patients with aplastic cells in acute myeloid leukemia and associated with anaemia.J Clin Immunol.2013;33(4):809-816. clinicopathological prognostic stratification.Int J Clin Exp [5]Liu X,Cui X,Yuan D,et al.Altered expression of T cell Pathol.2014;7(10):6880-6888. Immunoglobulin-Mucin(Tim) molecules in periphera [16]Kikushige Y,Shima T,Takayanagi S,et al.TIM-3 is a promising lblood mononuclear cells in aplastic anemia.Cancer Cell target to selectively kill acute myeloid leukemia stem cells.Int.2014;14(1):144.Cell Stem Cell.2010;7(6):708-717.[6]刘强,王卿,王欣欣,等.过敏性紫癜患者外周血单个核细胞中[17]Gao L,Yu S,Zhang X.Hypothesis:Tim-3/galectin-9,a new pathway Tim-1,Tim-3mRNA表达和血清中IL-2和IL-2含量测定.中国皮for leukemia stem cells survival by promoting expansion 肤性病学杂志.2014;28(6):567-572. of myeloid-derived suppressor cells and differentiating [7]Yuan LP,Ling L,Bo H.T cell immunoglobulin and mucin-domain into tumor-associated macrophages.Cell Biochem containing molecule 1 in peripheral blood mononuclear cells Biophys.2014;70(1):273-277.(上接第213页)心增强。评估患者反馈信息,并发挥家属督促作用,以增表3两组用药依从率及行为改变率[n(%)]强患者遵医依从。同时,应用此模式,利于维护良好的护患关系,为各项护理操作成功实施创造条件,进而对