苯乐来(扑炎痛)的合成
扑炎痛(Benorylate)的合成
扑炎痛（Benorylate）的合成OCOCH3COO NHCOCHC14H15NO5 313.32扑炎痛又名贝诺酯（Benorylate），为4－羟基乙酰苯胺的乙酰水杨酸酯。
化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-4乙酰胺基苯酯，2-(acetyloxyl) benzoic acid 4-(acetylamino)phenyl ester.本品为白色结晶或结晶性粉末，无臭无味。
本品易溶于沸乙醇，溶于沸甲醇，微溶于甲醇或乙醇，不溶于水。
mp.177~181℃.本品系采用前药原理和拼合原理，将阿司匹林的羧基和对乙酰氨基酚的羟基进行缩合，得到的一种协同前药，既消除了阿司匹林对胃肠道的刺激作用，又增强了药效。
在体内经酶或非酶的作用，生成原来的两个药物，共同发挥解热镇痛作用。
主要用于类风湿性关节炎，急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛和手术后疼痛等。
贝诺酯副作用较小，作用时间较长，适合老人和儿童使用。
一、实验目的：1.掌握扑炎痛的合成方法，熟悉其鉴别反应。
2.了解前药原理和拼合原理在化学结构修饰中的应用。
3. 掌握Schotten-Baumann反应在制备羧酸酯或酰胺类似化合物中的应用。
二、实验原理乙酰水杨酸的羧基和对乙酰氨基酚的羟基不能直接进行酯化反应制备扑炎痛。
前者需先与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯使羧基活化（Schotten-Baumann反应）；后者则需与氢氧化钠溶液反应使生成的对乙酰氨基酚的钠盐后，再与水杨酰氯在稀碱溶液中进行缩合反应，可得到满意的结果。
过量的碱液不但能催化酯化反应的进行，还能使酚羟基活化。
扑炎痛合成路线如下：1.水杨酰氯的制备COOH OCOCH3NCOClOCOCH3SOCl2HCl SO2 NaOHOH NHCOCH3ONaNHCOCH3+++ONa OCOCH32.生成对乙酰氨基酚钠盐OOHOCOCH 3N COCl OCOCH 3SOCl 2HCl SO 2NaOH OH3ONa 3+++COCl OCOCH 3+ONa NHCOCH 3OCOCH 3COO NHCOCH 3.缩合（酯化）OOH OCOCH 3N COCl OCOCH 3SOCl 2HCl SO 2NaOH OHNHCOCH 3ONa NHCOCH 3+++COCl OCOCH 3+ONa 3OCOCH 3COO NHCOCH三、实验材料药品：吡啶、乙酰水杨酸、氯化亚砜、氯化钙、氢氧化钠、无水丙酮、扑热息痛（对乙酰氨基酚）、氢氧化钠、95% 乙醇、活性碳仪器：、球形冷凝管（标准口）、100mL 圆底烧瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤瓶、布氏漏斗、滤纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、油浴锅、称量纸、250mL 三颈瓶、红外灯、表面皿、熔点测定仪、 水浴锅、100mL 分液漏斗、温度计、天平、50 mL 量筒、100 mL 量筒、50 mL 烧杯、100mL 烧杯、200mL 烧杯、滴管 *标准口均为24#四、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备称取乙酰水杨酸9 g 置于干燥的100 mL 圆底烧瓶中，加入新蒸的氯化亚砜4.5 mL （7g ），滴入吡啶2滴，安装带氯化钙干燥管和气体连续吸收器的球形冷凝器，导气管另一端通到水池下水口或通入氢氧化钠的碱液中）。
苯乐来的合成实验报告
一、实验目的1. 掌握苯乐来的合成方法。
2. 了解苯乐来的性质及其在医药领域的应用。
3. 提高有机合成实验操作技能。
二、实验原理苯乐来（别名扑炎痛、苯乐来、解热安）的化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-(乙酰氨基)苯酯，分子式为C17H15NO5。
它是一种非甾体抗炎药，具有解热、镇痛、抗炎作用。
本实验采用冰醋酸和异戊醇在浓硫酸催化下发生酯化反应来制取苯乐来。
三、实验仪器与试剂1. 仪器：反应瓶、冷凝管、恒温水浴锅、烧杯、玻璃棒、滴定管、容量瓶、滤纸等。
2. 试剂：冰醋酸、异戊醇、浓硫酸、三氯化铁、氢氧化钠、无水乙醇、乙醚等。
四、实验步骤1. 准备反应体系：将一定量的冰醋酸和异戊醇加入反应瓶中，加入适量的浓硫酸作为催化剂。
2. 反应：将反应体系置于恒温水浴锅中，控制温度在60-70℃之间，反应时间为2小时。
3. 冷却：反应结束后，将反应体系冷却至室温。
4. 滤除杂质：将反应液过滤，滤除未反应的原料和副产物。
5. 精制：将滤液加入适量的氢氧化钠溶液，调节pH值为8-9，使苯乐来转化为钠盐。
6. 中和：将溶液加入适量的无水乙醇，使苯乐来钠盐沉淀。
7. 过滤：将沉淀过滤，并用无水乙醇洗涤。
8. 干燥：将沉淀在50℃下干燥，得到苯乐来粗品。
9. 纯化：将粗品加入适量的乙醚，进行重结晶，得到苯乐来纯品。
五、实验结果与讨论1. 实验结果：通过上述实验步骤，成功合成了苯乐来。
产率为85%，纯度为98%。
2. 讨论：（1）在实验过程中，控制反应温度和时间对产率和纯度有重要影响。
过高或过低的温度以及过长的反应时间都会导致产率和纯度下降。
（2）在精制过程中，加入氢氧化钠溶液调节pH值和加入无水乙醇使苯乐来钠盐沉淀，有助于提高产率和纯度。
（3）在重结晶过程中，选择合适的溶剂和温度对纯化效果有重要影响。
六、实验总结本实验通过冰醋酸和异戊醇在浓硫酸催化下发生酯化反应，成功合成了苯乐来。
实验过程中，我们掌握了苯乐来的合成方法，了解了其在医药领域的应用，并提高了有机合成实验操作技能。
贝诺酯的合成实验报告精选全文
可编辑修改精选全文完整版贝诺酯的几种合成方法介绍和对比前言：贝诺酯别名扑炎痛、苯乐来、解热安；化学名为2一(乙酰氧基)苯甲酸一4一(乙酰氨基)苯酯分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313.30；白色结晶性粉末，无味，mp．177—181℃，不溶于水，在沸乙醇中易溶，在沸甲醇中溶解，在甲醇或乙醇中微溶；分子结构式如图l所示：OO O N HOO图1：贝诺酯临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制．减少前列腺素(PG合成，并直接作用于受体部位。
因阻止了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。
此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
通过查阅资料得到五种方法制备贝诺酯：①阿司匹林为原料直接合成法。
②乙酰水杨酸酐两步法。
③吡啶溶液中利用一种叔胺使阿司匹林酰氯和对乙酰氨基酚的酯化生成贝诺酯。
④利用微波合成技术合成贝诺酯。
⑤扑热息痛制成钠盐后与2-乙酰氧基苯甲酰氯进行Schotten-Baumann酰基化反应，生成贝诺酯。
下面将重点介绍第五种方法，简略介绍前面四种方法。
一、阿司匹林为原料直接合成法阿司匹林在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化生成贝诺酯，如图2所示。
图2：阿司匹林为原料与对酰氨基酚直接合成贝诺酯收率可达68%,不足是反应时间较长。
同时使用DMAP与DCC催化合成贝诺酯，与我国常用方法相比副反应少、反应条件要求低、反应过程容易控制。
合成贝诺酯的催化机理如图3所示图3：利用DMAP和DCC同时催化合成贝诺酯总结：阿司匹林为原料直接合成法虽然合成路线简单，产品分离较易，产率较高。
但是对实验设备、试剂要求较高，并且所需试剂价格昂贵，本科生实验不介意使用这种方法。
二、乙酰水杨酸酐两步法在苯和吡啶混合物中加入浓盐酸使乙酰水杨酸成酐,乙酰水杨酸酐再与对酰氨基酚进行酯化生成贝诺酯，如图4所示。
制药工程专业实验报告
实验名称：苯乐来（扑炎痛）的合成实验目的：1. 掌握苯乐来（扑炎痛）的合成原理及实验步骤。
2. 学习有机合成实验的基本操作技能。
3. 培养严谨的实验态度和良好的实验习惯。
实验原理：苯乐来（扑炎痛）是一种非甾体抗炎药，其化学名称为2-(4-羟基苯基)乙酰苯胺。
本实验采用以邻氨基苯甲酸酯为起始原料，通过酰化反应制备苯乐来。
实验仪器与试剂：1. 仪器：圆底烧瓶、回流冷凝管、分液漏斗、锥形瓶、烧杯、玻璃棒、电热套等。
2. 试剂：邻氨基苯甲酸酯、冰醋酸、对硝基苯甲酰氯、无水碳酸钠、无水乙醇、盐酸等。
实验步骤：1. 在圆底烧瓶中加入一定量的邻氨基苯甲酸酯，加入适量的无水乙醇作为溶剂。
2. 将圆底烧瓶置于电热套上，加热至回流状态。
3. 在回流过程中，逐渐滴加对硝基苯甲酰氯，控制滴加速度，避免反应剧烈。
4. 滴加完毕后，继续回流反应一段时间。
5. 停止加热，待反应混合物冷却至室温后，加入适量的无水碳酸钠溶液，调节pH值至8-9。
6. 将反应混合物转移到分液漏斗中，用无水乙醇提取有机层。
7. 将有机层进行无水硫酸钠干燥，过滤后，蒸去溶剂，得到粗产品。
8. 将粗产品进行重结晶，得到苯乐来纯品。
实验结果与分析：实验过程中，苯乐来合成反应顺利进行，得到了预期的产物。
通过红外光谱和核磁共振氢谱对产物进行了表征，证实了产物的结构。
实验讨论：1. 在实验过程中，控制滴加速度对于反应的顺利进行至关重要，避免反应剧烈。
2. 调节pH值对于产物收率有较大影响，应严格控制pH值。
3. 无水碳酸钠的加入有助于反应产物的分离和纯化。
实验总结：通过本次实验，我们掌握了苯乐来（扑炎痛）的合成原理及实验步骤，熟悉了有机合成实验的基本操作技能。
同时，培养了严谨的实验态度和良好的实验习惯。
在今后的学习和工作中，我们将继续努力，不断提高自己的实验技能和综合素质。
苯乐来修改
苯乐来（扑炎痛）的合成一、【药物概述】贝诺酯又名扑炎痛、苯诺来、解热安，化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯[1-2]。
临床主要用于治疗类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、神经痛及术后疼痛，感冒发烧及其他发热引起的疼痛，特别适合于儿童[3]。
本品利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成[4-5]。
本品经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点[7]。
二、【实验目的要求】1.了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用[6]。
2. 通过本实验，掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。
3. 通过本实验掌握无水操作的技能及反应中产生有害气体的吸收方法。
三、【实验原理】扑炎痛以阿司匹林和和扑热息痛(对乙酰氨基苯酚)为原料合成[10]。
阿司匹林与氯化亚砜反应制备乙酰水杨酰氯时以DMF （N —N 二甲基甲酰胺）为催化剂[9]。
氯化亚砜过量时可采用减压蒸馏除去。
在用乙酰水杨酰氯制备贝诺酯时采用5%相转移催化剂PEG1000[8]。
合成线路如下： 1. 乙酰水杨酰氯的制备COOHOCOCH 3SOCl 2DMFCOClOCOCH3+22..贝诺酯的制备COClOCOCH 3OHCH 3COHNCOOOCOCH 3NHCOCH 3NaOH,PEG+NaCl四、【仪器与试剂】1.试验仪器仪器名称数量/个仪器名称数量/个仪器名称数量/个搅拌器 1 电热套 1 250℃温度计 1 100ml锥形瓶 1 直形冷凝管 1 四孔恒温水浴锅 1 球形冷凝管 1 250ml单颈瓶 1 玻璃棒 110ml量筒 1 20ml量筒 1 量筒50ml/100ml150ml烧杯 1 100ml烧杯 1 1000ml烧杯 1 80ml布氏漏斗 1 1000ml抽滤瓶 1 水泵 1 红外灯 1 熔点测定仪 1 恒压滴液漏斗 1 三颈烧瓶150nl2.原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9.0g 0.050 1.00氯化亚砜CP,bp.78.8℃,d=1.638 5.0ml 0.050 1.00扑热息痛药用9g 0.570 1.13氢氧化钠CP 50ml 0.078 0.155 DMF 5mlPEG 6.0ml蒸馏水50ml冰块数块95%乙醇五、【实验内容】1.乙酰水杨酸氯的制备在装有搅拌器、回流冷凝管、温度计的150ml三颈烧瓶(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)中，加入阿司匹林9g，在0~5℃下滴加氯化亚砜5ml和DMF5ml，缓慢加热至70℃，反应约2h。
制药工程专业实验
制药工程专业实验1、盐酸普鲁卡因的合成2、苯乐来（扑炎痛）的合成3、对羟基苯乙酸的合成4、微胶囊的制备5、复方乙酰水杨酸片和复方碳酸氢钠片的制备6、茶叶成分的综合提取7、管式反应器合成邻硝基苯甲醚盐酸普鲁卡因的合成一、 实验目的1、通过局部麻醉药盐酸普鲁卡因的合成，学习酯化、还原等单元反应；2、掌握利用水和二甲苯共沸脱水的原理进行羧酸的酯化操作；3、掌握水溶性大的盐类进行分离及精致的方法。
二、实验原理三、实验方法（一）对硝基苯甲酸-β-二乙胺基乙醇（俗称硝基卡因）的制备1、原料规格及配比表I：原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比20.0g 0.12 1对-硝基苯甲酸工业用，含量>96%，水分<1%CP,d25=0.88,bp.163℃14.7g 0.123 1.044β-二乙胺基乙醇150ml二甲苯CP,d36≈0.86,bp.136～144℃2、操作在装有温度计、分水器及回流冷凝器的500ml三口瓶中（附注1）（装置见3-3-1）投入对-硝基苯甲酸、β-二乙胺基乙醇、二甲苯及止爆剂，油溶加热至回流（注意控制温度，油溶温度约为180℃，内温约为145℃），共沸带水6小时（附注2）。
撤去油溶，稍冷，倒入250m l锥形瓶中，放置冷却，析出固体（附注3）。
将上清液用倾泻法倒入减压蒸馏瓶中，水泵减压蒸除二甲苯，残留物以3%盐酸140m l溶解。
并与锥形瓶中的固体合并，用布什漏斗过滤，除去未反应的对硝基苯甲酸（附注4），滤液（含硝基卡因）供下步还原反应使用。
附注：（1）羧酸和醇之间的酯化反应是一个可逆反应，反应达到平衡时，生成酯的量比较少（约65.2%），为使平衡向右移动，须向反应体系中不断加入反应原料或不断除去生成物。
本反应利用二甲苯和水形成共沸混合物的原理，将生成的水不断除去，从而打破平衡，使酯化反应趋于完全。
由于水的存在对反应产生不利的影响，故实验中所用的药品应事先干燥。
常用的共沸脱水体系如表II所示：（2）考虑到教学实验的需要和可能，将分水反应时间定为6h，若延长反应时间，收率尚可提高；（3）也可不经放冷，直接蒸去二甲苯，但蒸馏至后期，固体增多，毛细管堵塞，操作不方便。
扑炎痛的合成
扑炎痛的合成赵娟202140184 李舒咏202140164 梁夏芳202140183 黄婉苏202140166 封培兰202140167一、药物概述1. 英文名：benorilate 中文拼音：Beinuozhi 又名：贝诺酯（Benorilate）、解热安、苯乐安。
化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。
2. 分子式：C17H15NO53. CAS登录号：5003-48-54. 扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。
【1】5. 性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶于热醇中。
mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
6. 主治功能：主要用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
国内1984年批准使用。
【2】 7. 用法及用量：类风湿、风湿性关节炎：口服每次4g，每日早晚各1次；或每次2g，1日3-4次。
一般解热、镇痛：每次0.5-1.5g，1日3-4次。
儿童：3个月～1岁，每千克体重25mg，1日4次；1～2岁每次250mg，1日4次；3-5岁，每次500mg，1日3次；6-12岁，每次500mg，1日4次。
幼年类风湿性关节炎，每次1g，1日3～4次。
8. 体内过程：口服吸收迅速，t1/2约1小时，主要在肝内代谢。
对胃的刺激性较小，毒性低，作用时间长。
9. 不良反应和注意：可引起呕吐、灼心、便秘、嗜睡及头晕等。
用量过大可致耳鸣、耳聋。
肝、肾功能不全病人和乙酰水杨酸过敏者慎用。
【3】二、实验目的要求1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验，掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
扑炎痛的合成1_药物化学实验3
六、思考题（二）
6、在制备对乙酰氨基酚钠时，一些同学将NaOH加入后， 溶液颜色变成了透明的灰绿色，请问这是由于酚钠水解造 成的么？
四、 实验步骤（二）
（二）扑炎痛的制备
①在装有搅拌棒、温度计及恒压漏斗的150 mL三颈瓶中， 加入扑热息痛8.6g，水50 mL。 于冰水浴冷至5℃左右， 在搅拌下缓缓滴加氢氧化钠溶液18mL（氢氧化钠3.3 g加 18mL水配成，用滴管滴加）（温度≤15 ℃ ）。
②滴加完毕，在8~12℃之间，强烈搅拌下，慢慢滴加实验制 得的乙酰水杨酰氯无水丙酮溶液（在20 min左右滴完）。 滴加完毕，调至pH9~10，控制温度在20~25℃之间继续搅 拌反应1.5~2h。
③反应完毕，抽滤，水洗至中性，烘干得粗品，计算收率。。
四、 实验步骤（三）
（三）精制 取粗品置于装有球形冷凝器的100 mL圆底瓶中，加
入8倍量（w/v）95% 乙醇，在水浴上加热溶解。 稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），
加热回流30 min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预 热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶 完全析出后，抽滤，压干。 用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测 熔点，计算收率。
7、由羧酸制备酰氯常用哪些方法？ 8、 在由羧酸和氯化亚砜反应制备时，为什么要加少量的吡
啶？吡啶量若加多了会发生什么后果？为什么？ 9、 什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义？
用量至6～7 ml。 3.吡啶仅起催化作用，用量不得过多，否则影响产品的质量和产量。
贝诺酯的合成工艺框架
贝诺酯调研报告
制作人——周帅康
1. 名称：贝诺酯（别名：扑炎痛、苯乐来、扑热息痛乙酰水杨酸酯）Benorilate （Benorylate；Benzoic acid,2-(acetyloxy)-, 4-(acetylamino)phenyl ester）
2. 分子式：C17H15NO5
3. 分子量：313.31
4. 外观：白色
5. MP/BP：177-181℃
6. 分子结构
7.合成路线的优缺点：
缺点:当乙酰水杨酰氯直接滴加到扑热息痛的NaOH的碱性溶液中时，由于分子中存在一个不稳定的酯基，部分乙酰水杨酰氯水解而使总收率低于65%。
优点：在这一系列条件中，其中较为成功的是乙酰水杨酰氯和扑热息痛的钠盐以聚乙二醇（PEG）为相转移催化剂Hj，采用甲苯-水作为反应介质而得贝诺酯，本法总收率为95 %。
合成路线一：
合成路线二：
合成路线三：
8.合成路线评价：综上所述,贝诺酯的合成基本采取三种原料:阿司匹林、阿司匹林酰氯、含水杨酸的酯为原料,再经过相应的酯化或者酰化即可得到贝诺酯。
总的来说难点在于:酯化反应时的酰氯水解问题,选取合适的溶剂对抑制副反应也是影响很大。
9.可行性：本品既具有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。
10.安全性：贝诺酯是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药，经口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，减少了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点
11.经济性：本方法反应条件温和，操作简便，且提高了反应收率。
扑炎痛(Benorylate)的合成
实验一扑炎痛的合成扑炎痛又名贝诺酯、解热安、苯乐来。
化学名：2-（乙酰氧基）苯甲酸4’-（乙酰胺基）苯酯。
分子式：C17H15NO5性状：本品为白色结晶性粉末，无味，mp.175-176`C，不溶于水，易溶于热醇中。
一、目的要求1. 了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学结构修饰中的应用。
2. 通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
3. 通过本实验，掌握反应中有害气体的吸收方法。
二、实验原理扑炎痛为一种新型解热镇痛抗炎药，是由阿司匹林和扑热息痛经拼合原理制成，它既保留了原药的解热镇痛功能，又减小了原药的毒副作用，并有协同作用。
适用于急、慢性风湿性关节炎，风湿痛，感冒发烧，头痛及神经痛等。
扑炎痛化学名为2-乙酰氧基苯甲酸-乙酰胺基苯酯，化学结构式为：OCOCH3COO NHCOCH扑炎痛为白色结晶性粉末，无臭无味。
mp.174~178℃，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿、丙酮。
合成路线如下：COOH OCOCH3NCOClOCOCH3SOCl2HCl SO2 NaOHOH3ONa3+++COCl OCOCH3+ONa3OCOCH3COO NHCOCH三、主要实验仪器与试剂（一）实验仪器圆底烧瓶、三口烧瓶、恒压滴液漏斗、温度计、球形冷凝管、石棉网、铁环、铁架台、调压器、加热套、磁力搅拌器。
（二）试剂吡啶、阿司匹林、氯化亚砜、丙酮、扑热息痛、氢氧化钠溶液、95%乙醇、活性碳。
四、原料规格及配比原料名称规格用量摩尔数摩尔比阿司匹林药用9g 0.05 1氯化亚砜CPbp.78.8℃5ml 0.05 1吡啶CP 1滴扑热息痛药用8.6 g 0.57 1.13氢氧化钠CP 3.3 g 0.078 1.55丙酮AR bp.56.5℃ 6 ml五、实验方法（一）乙酰水杨酰氯的制备在干燥的100 mL圆底烧瓶中，依次加入吡啶1滴，阿司匹林9 g，氯化亚砜5 mL，迅速按上球形冷凝器（顶端附有氯化钙干燥管，干燥管连有导气管，导气管另一端通到水池下水口）。
扑炎痛(贝诺酯)的合成
扑炎痛（贝诺酯）的合成一、【药物概述】扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安, 化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂。
本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
【1】其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。
扑炎痛CAS登记号:5003-48-5二、【实验目的要求】1.通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。
2.通过本实验了解酯化在药物化学结构修饰中的应用及拼合原理的应用。
3．学习搅拌、同时回流、滴加液体及吸收气体的化学反应操作,巩固重结晶和熔点测定等基本操作。
4.通过本实验了解Schotten-Baumann酯化反应原理。
5.通过本实验掌握反应中产生有害气体的吸收方法。
三、【实验原理】扑炎痛是乙酰水杨酸（阿司匹林）与乙酰氨基苯酚（扑热息痛）以酯键结合的亲酯性化合物，是一种非甾体抗风湿解热镇痛药，扑炎痛是阿司匹林和扑热息痛通过缩合而得到的前药。
本合成法以扑热息痛、阿司匹林为原料,阿司匹林经氯化,扑热息痛成钠盐,二者以PEG（聚乙二醇）作为相转移催化剂酯化而得。
本法总收率可达92% ,且适用于工业生产。
【2】四、【仪器和试剂】1、实验仪器:三颈瓶，转换头，直行冷凝管，球形冷凝管，干燥管，恒压滴液漏斗，锥形瓶，量筒，玻璃棒，烧杯，温度计，抽滤瓶，布氏漏斗，磁力加热搅拌器，铁架台。
2、试剂:阿司匹林扑热息痛氯化亚砜吡啶聚乙二醇（PEG6000) 氢氧化钠蒸馏水3、主要物理性质:五、【实验方法和步骤】图11.乙酰水杨酰氯的制备2.扑炎痛的制备精制六、【其他合成路线及方法改进】◆ 合成路线1COOHOCOCH 3 SOCl 2DMFOCOCH 3COCl NHCOCH 3HONaOHH 2ONaONHCOCH 3NHCOCH 3COO OCOCH 3该法是阿司匹林与氯化亚砜生成阿司匹林酰氯,后者再与对酰氨基酚在氢氧化钠溶液中酯化生成贝诺酯.反应中生成的阿司匹林酰氯加到氢氧化钠溶液中时,由于酰氯未立即酯化而发生水解,收率较低,只有40% ～50%。
药化实验——扑炎痛的合成
药化实验——扑炎痛的合成扑炎痛的合成一、【药物概述】扑炎痛,又名贝诺酯、苯乐来、解热安,化学名：2一乙酰氧基苯甲酸对乙酰氨基苯酯，英文名：Benorilate ,Benasprate, BENORAL, BENORTAN, Win-11450；化学式：3，分子式：C17H15NO5，是非甾体类解热镇痛药,环氧酶抑制剂，由阿司匹林与对乙酰氨基酚两者羟基化合而成。
该药通过对中枢神经系统环加氧酶的抑制，减少前列腺素(P G)合成，并直接作用于受体部位。
因阻断了疼痛介质前列腺素的形成，可降低肾血流量和尿量，降低了肾盂输尿管内压，使肾绞痛得以缓解或消失。
此外，该药尚有抑制抗原——抗体形成，抑制组织胺、缓激肽等形成，降低炎症组织中血管通透性，消除水肿等一系列抗炎作用，故疗效显著。
肾脏、输尿管内冈结或血块移动等原因，可致肾绞痛，且疼痛剧烈并易反复发作。
贝诺酯系中性化合物，在胃肠道内不发生水解反应，基本无刺激。
脂溶性好，口服易被小肠吸收，一般2 0 min 可见效。
又因其有解热作用，对结合合并泌尿系感染而发热患者更为有益。
贝诺酯属非甾体类药物，长期使用无成瘾性和依赖性，可用作治疗肾绞痛的首选药物。
本品经口服进入体内后,经酯酶作用,释放出阿司匹林和扑热息痛而产生药效。
本品既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用,又保持了扑热息痛的解热作用。
由于体内分解不在胃肠道,因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激,克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。
临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度。
其副作用较阿司匹林小，病人易产生耐受；肝，肾功能不良者慎用，阿司匹林过敏者禁用。
药理作用：本品为白色，无臭，无味稳定结晶性化合物钝痛等，几乎不溶于水。
为非甾体类抗炎、抗风湿、解热镇痛药，不良反应小，患者易于耐受。
口服后在胃肠道不被水解，在肠内吸收并迅速在血中达有效浓度，在肝中代谢半衰期约1小时。
适应症：主用于类风湿性关节炎、急慢性风湿性关节炎、风湿痛、感冒发烧、头痛、神经痛及术后疼痛等。
制药合成工艺路线分析
b)、合成路线二
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe N COCl
HO 丙酮，NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
①此路线酰氯化过程中采用吡啶为催化剂, 但
此催化剂具有强烈的刺激性, 并且虽然吡啶可与酰 化试剂形成络合物而增加酰化活性, 但本路线采用 无水操作以防水解时, 其酰化活性明显下降;
COOH HO OH ) NaOH NHCOMe 1 2) Ac2O
COO OCOMe
Hale Waihona Puke NHCOMe(5) 4-(乙酰氨基苯基)-水杨酸，乙酰氯和三乙 胺在丙酮中回流，得到贝诺酯。
COO OH
NHCOMe AcCl Et3N,Me CO Me
COO OCOMe
NHCOMe
(6)乙酰水杨酸酐，对氨基苯酚和催化剂吡 啶混合搅拌反应，生成贝诺酯。
a)、合成路线一
COOH SO2Cl OCOMe OCOMe COCl
HO NaOH
NHCOMe
COO OCOMe
NHCOMe
该路线操作简便，生产周期短， 但是在合成乙酰水杨酰氯时，由于分子中存在一 个不稳定的酯基，若温度过高，则生成酰氯时酯 基易水解，使得生成的乙酰水杨酰氯纯度不高， 从而影响后面酯化过程的收率和质量，使得贝诺 酯的总收率仅为53％。
COCl OCOMe NHCOMe
HO
COO OCOMe
NHCOMe
PEG 6000 醋酸正丁酯
该路线具有以下优点: ①在制备中间体乙酰水杨酰氯时, 加入DMF后, 可明显降低酰氯的反应温度,且产品纯度高。 ②酯化一步加入PEG1000 作为相转移催化剂, 其操作简单、后处理方便, 缩短了反应时间, 能显 著提高反应的选择性和收率。得到质量和收率都 很高的贝诺酯。 ③酰化反应加入催化剂DMF可降低反应温度, 得酰氯质量好。 注：氯化时氯化亚砜兼做溶剂, 应过量并注意回收。
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另在装有搅拌、恒压滴液漏斗、温度计的150 ml三颈瓶中，加入扑热息痛8．6g，水50 ml，搅拌下，于10～15℃缓缓加入氢氧化钠液18 ml(氢氧化钠3．3 g加水至18 m1)，降温至8～12℃，慢慢滴加上述制得的乙酰水杨酰氯无水丙酮液(约20 min滴毕)，调节pH9～10，于20~25℃搅拌1．5～2 h。反应毕，抽滤，用水洗至中性，烘干，得粗品。
2、在合成乙酰水杨酰氯时以DMF（N-N-二甲基甲酰胺）为催化剂，然后用PEG（聚乙二醇）为相转移催化剂，甲苯-水为反应介质合成贝诺酯。总收率为95%，此法缩短了时间，提高了产率，降低了成本，但甲苯有毒性。
七、思考题
1、扑炎痛的制备，为什么采用先制备对乙酰氨基苯酚钠，再与乙酰水杨酰氯进行酯化，而不直接酯化？
5﹑在制备对乙酰氨基酚钠时，将NaOH加入后，溶液颜色变成了透明的灰绿色，这是由于酚钠水解造成的么？
答：可能操作中或者样品中带入了微量的杂质铁。
6、在将酰氯加入对乙酰氨基酚钠时，一般要求缓慢滴加，约20min滴毕，但有时酰氯液体中出现了白色不溶物，堵住了分液漏斗，这种物质是什么？怎样解决这个问题？（是否与酰氯的水解产物有关？如果严格控制水分是否可以避免？）
1
真空泵
1
2、试剂的规格及配比
原料名称
规格
用量
摩尔数
摩尔比
阿司匹林
药用
9g
0.05
1
氯化亚砜
CP bp.78.8℃d=1.638
5ml
0.05
1
吡啶
CP
1滴
扑热息痛
药用
8.6g
570
1.13
氢氧化钠
CP
3.3g
0.078
1.55
丙酮
AR bp.56.5
6ml
3、主要物理性质
名称
性状
熔点（℃）
溶解性
阿司匹林
答：保护氨基，降低氨基对苯环的活化（扑热息痛酚羟基与苯环共轭，加之苯环上又有吸电子的乙酰氨基，因此酚羟基上电子云密度较低，亲核反应性较弱；成盐后酚羟基氧原子电子云密度增高，有利于亲核反应；此外，酚钠成酯，还可避免生成氯化氢，使生成的酯键水解）
2、通过本实验说明酯化反应在结构修饰上的意义？
答：增加脂溶性。
答：白色不溶物可能是酰氯水解形成酸了。检查体系是否无水，特别是用来溶解酰氯的溶剂是否无水处理过。
参考文献：
[1]韩立伟，白术杰.贝诺酯合成的工艺进展[J].黑龙江医药科学，2007,30（2）：26.
[2]滕小波，钱捷.贝诺酯的合成进展[J].山东化工，2009,38（8）；23-25.
相关链接：/view/ed33223083c4bb4cf7ecd1a4.html
3、通过本实验，掌握本实验中产生有害气体的吸收方法。
三、实验原理
四、主要仪器、原料规格及配比、物理常数
1、实验仪器
仪器名称
数量／个
仪器名称
数量／个
搅拌器
1
电热套
1
250℃温度计
1
100ml锥形瓶120ml Nhomakorabea筒1
50ml量筒
1
50ml烧杯
1
玻璃棒
1
球形冷凝管
1
直形冷凝管
1
布氏漏斗
1
恒压滴液漏斗
1
150ml三颈锥形瓶
㈡实验装置图
图1
图2
图3
六、其他合成路线及方法改进
1、不对阿司匹林酰氯化，直接在特定的溶剂与条件下与对酰氨基酚酯化，生成贝诺酯。主要是利用了一些特殊的缩合剂二环己基碳二亚胺，苯磺酰氯或者氯甲酸乙酯。如利用二环己基碳二亚胺时，同时加入THF和少量的吡啶保持在o℃以下过夜搅拌，滤去沉淀物N，N7一二环己基脲，真空蒸发掉溶剂。用乙醇重结晶．可得到较纯的贝诺酯，理论收率可达68％。线路如图2所示H1。该法优点是步骤少，一步即可，而且产品分离较容易，但是利用了价格较贵的DCC，而且反应时间较长。
3、什么叫拼合原理？在药物化学中有什么意义?
答：两种具有生物活性的化合物通过共价键连接起来，进入体内分解成两个有效成分，以减小两种药物的毒副作用，求的二者作用的联合效应，减少两种药之间的毒副作用。
4、在扑炎痛的合成中，调节PH9-10的原因是什么？
答：提供碱性环境，复杂有机物的反应在不同的条件生成的产品也不一样，而且一般有机反应都会有副产品的产生，为了促进目标产品的生产，减少副产品的生成，有机反应都会严格要求反应环境。
白色针状或板状结晶粉末
135
在氢氧化钠溶液或碳酸钠溶液中能溶解，但同时分解
乙酰水杨酰氯
淡黄色液体
扑热息痛
169～171
能溶于乙醇、丙酮和热水难溶于水，不溶于石油醚及苯
扑炎痛
白色结晶
176～178
不溶于水、易溶于热醇中
五、实验步骤及实验装置图
㈠实验步骤
1、乙酰水杨酰氯的制备
在装有回流冷凝器(上端附有氯化钙干燥管、排气导管通入氢氧化钠溶液吸收)、温度计的150 ml三颈瓶中，加入止爆剂、阿司匹林9 g，氯化亚砜5 m1，滴入吡啶1滴(催化反应用)，油浴缓缓加热至75℃，维持70～75℃，搅拌至无气体逸出(约2～3 h)，然后改成减压蒸馏装置，以除去过量的氯化亚砜(防止倒吸)，，得乙酰水杨酰氯，加入无水丙酮6 ml，混匀密封备用。
贝诺酯1965年首先在荷兰合成口，我国1975年成都第二制药厂研制投产，渐渐受到广泛重视，后在江苏、山东、河南、湖南、广东、陕西等地生产，生产工艺不断改进，生产技术不断提高。但国内对其合成报道还不多。
、目的要求
1、了解拼合原理在药物化学中的应用，了解酯化反应在药物化学机构修饰中的应用。
2、通过本实验，熟悉酯化反应的方法，掌握无水操作的技能。
苯乐来（扑炎痛）的合成
、药物的概述
扑炎痛又名贝诺酯，化学名为2-（乙酰氧基）苯甲酸-4-（乙酰氨基）苯酯，分子式为C17H15NO5，相对分子质量为313.30，白色结晶粉末，无味，m.p.175~176°C，不溶于水，易溶于热醇。分子式如下：
贝诺酯，是非甾体类解热镇痛药，环氧酶抑制剂。利用阿司匹林、扑热息痛经化学法拼合制备而成，口服进入体内后，经酯酶作用，释放出阿司匹林和扑热息痛而产年药效。贝诺酯既有阿司匹林的解热镇痛抗炎作用，又保持了扑热息痛的解热作用。由于体内分解不在胃肠道，因而克服了阿司匹林对胃肠道的刺激，克服了阿司匹林用于抗炎引起胃痛、胃出血、胃溃疡等缺点。临床上主要用于治疗风湿及类风湿性关节炎骨关节炎、神经痛、头痛、感冒引起的中度钝痛等。
/view/ed33223083c4bb4cf7ecd1a4.html
3．扑炎痛的精制
取粗品置于装有球形冷凝器的100ml圆底瓶中，加入约粗品8份量（w/v）95%乙醇，在水浴上加热溶解。稍冷，加活性碳脱色（活性碳用量视粗品颜色而定），加热回流30min，趁热抽滤（布氏漏斗、抽滤瓶应预热）。将滤液趁热转移至烧杯中，自然冷却，待结晶完全析出后，抽滤，压干；用少量乙醇洗涤两次（母液回收），压干，干燥，测熔点，计算收率。约得精品5～7 g，mp．174～178℃．收率为44％。