_淀粉样蛋白与老年痴呆症
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2011 年 5 月第 8 卷第 15 期
·综 述·
β-淀粉样蛋白与老年痴呆症
马晓飞 宝鸡职业技术学院医学分院，陕西宝鸡 721013
[摘要] 老年痴呆症即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种大脑慢性退行性变性疾病。 主要病理特征是脑内
老年斑、神经纤维缠结及神经元丢失。 β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是老年斑的主要成分，在 AD 发病中起
关键作用。 Aβ 具有神经毒性作用，能损伤胆碱能神经元，引起神经细胞凋亡，产生过氧化损伤，激发炎症反应等。 随
着对 Aβ 研究的不断深入，为 AD 的有效治疗带来了希望。
[关键词] 老年痴呆症；β-淀粉样蛮蛋白；前体蛋白；神经毒性；胆碱神经损伤；细胞凋亡；氧应激；炎性反应
[中图分类号] R741
[文献标识码] A
Hale Waihona Puke Baidu
白质可能诱导了 AD 脑内神经细胞的程序化死亡[17]。 Aβ 可 引 起培养神经元即 刻 早 期基 因 （immediate early genes，IEGs）包 括 c-fos、c-jun、egr、fra-1、fos-B、ngfi-b 的过度表达， 引 起 神 经元凋亡。 研究发现在纤维母细胞凋亡过程中胞浆 c-fos 聚 集，显示 c-fos 在 AD 发病中的作用，可能反映某些神经元死 亡程序的开始。 转录因子 NF-κB 的活性表达是 SP 斑块附近 神经元存活的必要条件， 失活后则对 Aβ 的毒性异常敏感 。 大量 Aβ 沉积使神经元 NF-κB 失活， 同时使氧化应 激 超 载 而灭活 NF-κB 所启动的神经元保护基因的表达， 最终诱导 神 经 细 胞 凋 亡 [18]。 3.3 氧应激（过氧化损伤）
[文章编号] 1673-7210（2011）05（c）-013-03
老年性痴呆症即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）， 是老年人最常见的一种慢性大脑退行性变性疾病 。 1907 年 首先由德国神经病理学家 Alosis Alzheimer 描述。 临 床 表 现 为不同程度的记忆力丧失，语言困难，定向力障碍，认知力降 低，人格及行为和情感活动异常，进行性智力障碍，以至于生 活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并发感染而亡。 1 流行病学及病理概况
在神经细胞 APP 是以跨膜受体蛋白结构形式存在于细胞内 外。 APP 有两条生理性代谢途径。 一条途径由 α-分泌酶（αsecretase）将 Aβ 内部 Lyst-16-Leu-17 间的肽键切断，以阻止 Aβ 的产生， 同时产生一个较大的分子量约 100 kDa 的可溶 性 N-末端片段和一个 9 kDa 的 APP C 端部分分泌到细胞之 外，称之为分泌性 APP（APPsa），可 发 挥 一 定生 理 作 用 ，与 细 胞分化、形态改变等有关，并有促神经存活、抗兴奋性氨基酸 毒性作用，所以 APPsa 减少在 AD 中与神经元退变有关。 这 是 APP 加工的主要途径。 有人发现 Aβ 本身尚具有一定的生 理功能[5]。 进一步的研究发现，正常人脑中 APP 可由 δ-分泌 酶 （δ-secretase）裂 解 产 生 Aβ 序 列 ，所 以 正 常 人 的 脑 脊 液 中 也可查到 Aβ，但这种正常的 Aβ 是可溶性的，并不在大脑中 积聚。 Aβ 从可溶状态到不溶状态的转变是 AD 发病机制中 的关键环节[6]。 另一条途径是由 β-内分泌酶（β-secretase）和 γ-内分泌酶（γ- secretase）完成[7]。 由两种分泌酶从细胞外和 细胞膜内裂解 APP 产生 Aβ。 多数 AD 患者的 β-分泌酶含量 升高或活性增强[8]。 β-分泌酶主要裂解 APP695 中的 Met-595 和 ASP597 间膜外氨基端肽键，γ-分泌酶主要裂解 Aβ39-43 位的 跨膜羧基端的任一肽键而 产 生 分 子 长短 不 等 的 完 整 Aβ 分 子。 由于 Aβ 的 C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水 性，所以，C-端越长越易沉积。 因此，γ-分泌酶是决定 Aβ 产 生及其毒性作用的关键。 β-分泌酶已被证实是膜结合的天冬 氨酰蛋白酶，γ-分泌酶确定为 presenilin-1、presenilin-2[9-10]。
Aβ 是各种细胞 APP 代谢过程中的正常产物。 中枢神经 系统 （CNS）中 所 有 神 经 细 胞 包 括 神 经 元 、星 形 细 胞 、小 胶 质 细胞、 少枝胶质细胞和内皮细胞均可表达 APP 和产生 Aβ。 但在正常情况以 α-分泌酶途径为主。 Aβ 的产生和降解保持 平衡。 人的星形细胞能产生大量 APP751/APP770 和硫酸软骨素 蛋白多糖（CSPG）-APP，可能是脑组织 Aβ 的主要来源。 加之 载脂蛋白 E（ApoE）也主要在星形细胞表达，因此星形细胞具 有重要意义。 小胶质细胞仅产生少量的 APP。 大多数生成的 Aβ 为 Aβ40。 同一区域不同形态和分子结构的 Aβ40 神经毒性 有明显差异[11]。 但数量较少而肽链较长的 Aβ42/Aβ43 可以聚集 成纤维丝而更易聚集，可催化并与 Aβ40 一起形成淀粉样斑 。 内 质 网 是 生 成 Aβ42/Aβ43 的 主 要 场 所 ，Aβ40 产 生 于 此 后 的 分 泌性细胞器（secretory compartments），如高尔基体网络（transGolginetwork）。 正常时 Aβ 的产生和降解保持平衡，且体内有
据统计全球有 AD 患者 1 700 万～2 500 万人，美国为200 万～ 400 万 人 ，患 病 率 为 4％～6％，是 仅 次 于 心 血 管 病 、癌 症 和 脑 卒中之后的第四大导致死亡的疾病。 我国老龄人口以年均 3.2%的速度递增，大大高于人口增长速度 ，60 岁以上老年人 口已超过 1.3 亿人以上，预计到 2015 年将达到 2.16 亿人，约 占总人口的 16.7%，年均净增老年人口 800 多万人。 由北京 等六城市的联合调查证明：我国 AD 发病率（4.2%）与西方国 家接近。 与 AD 有关的主要高危因素包括高龄、低教育水平、 居住农村、遗传因素、慢性感染、免疫缺陷、环境毒素、代谢异 常及内分泌减弱等。其病理学特征主要表现为大脑皮层和海 马 区 大 量 淀 粉 样 老 年 斑 块 （senile plaques，SP）沉 积 、神 经 元 纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）及特 定 脑 区 选 择 性 神 经元和突触丢失[1-2]。 与之相应的 AD 病因学的研究形成了以 β－淀粉样肽（Aβ）、tau 蛋白及神经元缺失机制为主的三大研 究领域。 老年斑（SP）的主要成分是由直径 为 5~10 nm 的 微 丝组成的 β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）。 其他成分 有 载 脂 蛋 白 E（apolipoprotein E，ApoE）和 来 自 胶 质 细 胞 的 一 些 蛋 白成分如 β-抗胰蛋白酶 （ACT）、 白细胞介素-1β（interleukin-1 ，IL-1β ）和 丁 基 胆 碱 脂 酶 等 [3]。 2 Aβ 的来源、分布和降解
AD 的主 要 特 征 是 皮 质 和 海 马 区 神 经 元 数 量 减 少 。 AD 大鼠皮层神经元呈现 DNA 断裂等凋亡的特征性变化[14]。 Aβ 聚集成 β-片层折叠结构时神经毒性明显增强， 可诱导神经 细 胞 凋 亡 。 这 是 AD 中 选 择 性 神 经 元 和 突 触 缺 乏 的 重 要 原 因。 纤维状聚集的 Aβ 与 APP 等跨膜受体在细胞表面及分泌 途径相互作用、交联，导致信号传导通路的抑制与反常激活， 从而启动神经细胞死亡程序[15]。Aβ 致内环境中 Ca2+失衡刺激 NMDA 受体或者通过自由基的损伤作用导致膜通透性改变[16]， 致 Ca2+内流引起谷氨酸受体激活，使谷氨酸能神经元过度兴 奋而死亡。 也可导致 NO 合成增加引起神经细胞凋亡。 Aβ 引 起 AD 脑易损区神经元 DNA 损伤，bcl-2 和 bax 调控改变，所 表达的蛋白产物异常，诱发细胞凋亡。 经线粒体途径的 P53 蛋
向海马与大脑皮质投射的基底前区脑胆碱能系统神经
元 及 突 触 的 大 量 损伤 、丧 失 是 AD 患 者 记 忆 、认 知 能 力 减 退 的主要原因。Aβ 激活蛋白激酶 GSK-3/糖原合成酶激酶-3β， 引起 tau 蛋 白 及 线 粒 体 丙 酮 酸 脱 氢 酶 磷 酸 化 ， 使 酶 活 性 降 低 ，致 丙 酮 酸 转 化 为 乙 酰 辅 酶 A（actyl coenzyme A）减 少 ，从 而 使 乙 酰 胆 碱 （ACh）合 成 减 少[13]，琥 珀 酸 脱 氢 酶 抑 制 ， 供 能 减 少，造成胆碱能神经元及突触损伤、退变、递质传递障碍，胆 碱能系统活性下降。 而 ACh 的减少又导致 Aβ 的产生增多， 形成恶性循环。 Meynet 基底核等前脑底部神经受损，ACh 受 体破坏，致脑电活动减慢，记忆功能障碍。 胆碱能 M 受体激 动剂可打断此恶性循环 ，使 Aβ 形成减少，tau 蛋白异常磷酸 化减弱。 小鼠实验证实，Aβ 可以损伤胆碱能神经元。 体外神 经元培养证明，拟胆碱药可缓解 Aβ 的神经毒性作用 。 乙酰 胆碱脂酶（acetylcholinesterase，AchE）抑制剂 仍 是 AD 的 主 要 治疗药物。 3.2 神经细胞凋亡
Aβ 是含 39~43 个氨基酸残基的多肽， 也有报道检测到 有 46 个氨基酸肽链的 Aβ46[4]。 由于其为 β-片层结构，分子量 4 kDa，经氨基酸测序，被命名为 Aβ，呈疏水性。 Aβ 来源于其 前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）。 断裂后产生 残 基 多肽。 APP 基因位于第 21 号染色体长臂（21q21），它至少由 18 个外显子组成。 分子量为 105~140 kDa。 编码 Aβ 位于第 16 和 17 外显子。 APP 基因在转录后由于不同的剪接产生 10 多种不同的 mRNA 和 365~770 个氨基酸残基的蛋白 质异构 体 ， 包 括 APP695、APP770、APP751、APP750、APP714、APP733、APP752、 APP677 等 。 其 中 APP695 和 APP770 是 人 脑 内 的 主 要 存 在 形 式 。
Aβ 是 AD 病理进程中真正的罪魁祸首，但可溶性 Aβ 本 身并无神经毒性， 当 β-折叠形成丝状纤维聚集物变为不溶 性 沉 淀 后 则 具 有 神 经 细 胞 毒 性 作 用 ， Aβ42/Aβ43 聚 集 毒 性 更 强。 动物的 Aβ 保持稳定的可溶状态，故人 Aβ 的一级结构是 神经细胞毒性作用的决定因素。 3.1 胆碱性神经元损伤
CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报 13
·综 述·
2011 年 5 月第 8 卷第 15 期
一些因素保持 Aβ 的可溶性。 Aβ 的降解与潜在活性的金属 蛋白酶（latent metalloproteinase）活性有关。 该酶可明显降低 Aβ 的含量。 其激动剂氨苯乙酸汞（aminophenyl mercuric acetate，APMA）可使 M17 细胞培养中 Aβ 下降 75％以上，但可被 抑制剂 EDTA 和 O-Phenanthrolene 阻断。 在 AD 脑中 Ca2+依 赖的金属蛋白酶增加，这些基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPS）MMP-9 在海马锥体细胞中表达，存在于接 近细胞外的 Aβ 老年斑块附近，MMP-9 激活时可裂解 Aβ 跨 膜区中的 Leu34-Met35，降解 Aβ。 但 AD 脑中未被激活的这 些酶增加， 酶激活的缺乏可能与不溶性 Aβ 沉积有关。 Aβ40 可能促进 MMP-9、MMP-2、MMP-3 的产生，也是星形细胞胶 凝酶有力的诱导剂。 明胶酶（gelation）A 具有 α-分泌酶的作 用，也能裂解可溶性 APP，产生分泌性 APPsa，免疫组化证明 此酶仅存在于脑白质的小胶质细胞，可能与防止 Aβ 沉积有 关。新近研究显示，insulysin 酶能降低 AD 小鼠大脑内相关蛋 白质的水平，从而降低 AD 发病的危险[12]。 3 Aβ 的神经毒性
·综 述·
β-淀粉样蛋白与老年痴呆症
马晓飞 宝鸡职业技术学院医学分院，陕西宝鸡 721013
[摘要] 老年痴呆症即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种大脑慢性退行性变性疾病。 主要病理特征是脑内
老年斑、神经纤维缠结及神经元丢失。 β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）是老年斑的主要成分，在 AD 发病中起
关键作用。 Aβ 具有神经毒性作用，能损伤胆碱能神经元，引起神经细胞凋亡，产生过氧化损伤，激发炎症反应等。 随
着对 Aβ 研究的不断深入，为 AD 的有效治疗带来了希望。
[关键词] 老年痴呆症；β-淀粉样蛮蛋白；前体蛋白；神经毒性；胆碱神经损伤；细胞凋亡；氧应激；炎性反应
[中图分类号] R741
[文献标识码] A
Hale Waihona Puke Baidu
白质可能诱导了 AD 脑内神经细胞的程序化死亡[17]。 Aβ 可 引 起培养神经元即 刻 早 期基 因 （immediate early genes，IEGs）包 括 c-fos、c-jun、egr、fra-1、fos-B、ngfi-b 的过度表达， 引 起 神 经元凋亡。 研究发现在纤维母细胞凋亡过程中胞浆 c-fos 聚 集，显示 c-fos 在 AD 发病中的作用，可能反映某些神经元死 亡程序的开始。 转录因子 NF-κB 的活性表达是 SP 斑块附近 神经元存活的必要条件， 失活后则对 Aβ 的毒性异常敏感 。 大量 Aβ 沉积使神经元 NF-κB 失活， 同时使氧化应 激 超 载 而灭活 NF-κB 所启动的神经元保护基因的表达， 最终诱导 神 经 细 胞 凋 亡 [18]。 3.3 氧应激（过氧化损伤）
[文章编号] 1673-7210（2011）05（c）-013-03
老年性痴呆症即阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）， 是老年人最常见的一种慢性大脑退行性变性疾病 。 1907 年 首先由德国神经病理学家 Alosis Alzheimer 描述。 临 床 表 现 为不同程度的记忆力丧失，语言困难，定向力障碍，认知力降 低，人格及行为和情感活动异常，进行性智力障碍，以至于生 活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并发感染而亡。 1 流行病学及病理概况
在神经细胞 APP 是以跨膜受体蛋白结构形式存在于细胞内 外。 APP 有两条生理性代谢途径。 一条途径由 α-分泌酶（αsecretase）将 Aβ 内部 Lyst-16-Leu-17 间的肽键切断，以阻止 Aβ 的产生， 同时产生一个较大的分子量约 100 kDa 的可溶 性 N-末端片段和一个 9 kDa 的 APP C 端部分分泌到细胞之 外，称之为分泌性 APP（APPsa），可 发 挥 一 定生 理 作 用 ，与 细 胞分化、形态改变等有关，并有促神经存活、抗兴奋性氨基酸 毒性作用，所以 APPsa 减少在 AD 中与神经元退变有关。 这 是 APP 加工的主要途径。 有人发现 Aβ 本身尚具有一定的生 理功能[5]。 进一步的研究发现，正常人脑中 APP 可由 δ-分泌 酶 （δ-secretase）裂 解 产 生 Aβ 序 列 ，所 以 正 常 人 的 脑 脊 液 中 也可查到 Aβ，但这种正常的 Aβ 是可溶性的，并不在大脑中 积聚。 Aβ 从可溶状态到不溶状态的转变是 AD 发病机制中 的关键环节[6]。 另一条途径是由 β-内分泌酶（β-secretase）和 γ-内分泌酶（γ- secretase）完成[7]。 由两种分泌酶从细胞外和 细胞膜内裂解 APP 产生 Aβ。 多数 AD 患者的 β-分泌酶含量 升高或活性增强[8]。 β-分泌酶主要裂解 APP695 中的 Met-595 和 ASP597 间膜外氨基端肽键，γ-分泌酶主要裂解 Aβ39-43 位的 跨膜羧基端的任一肽键而 产 生 分 子 长短 不 等 的 完 整 Aβ 分 子。 由于 Aβ 的 C-末端最后几个氨基酸残基具有很强的疏水 性，所以，C-端越长越易沉积。 因此，γ-分泌酶是决定 Aβ 产 生及其毒性作用的关键。 β-分泌酶已被证实是膜结合的天冬 氨酰蛋白酶，γ-分泌酶确定为 presenilin-1、presenilin-2[9-10]。
Aβ 是各种细胞 APP 代谢过程中的正常产物。 中枢神经 系统 （CNS）中 所 有 神 经 细 胞 包 括 神 经 元 、星 形 细 胞 、小 胶 质 细胞、 少枝胶质细胞和内皮细胞均可表达 APP 和产生 Aβ。 但在正常情况以 α-分泌酶途径为主。 Aβ 的产生和降解保持 平衡。 人的星形细胞能产生大量 APP751/APP770 和硫酸软骨素 蛋白多糖（CSPG）-APP，可能是脑组织 Aβ 的主要来源。 加之 载脂蛋白 E（ApoE）也主要在星形细胞表达，因此星形细胞具 有重要意义。 小胶质细胞仅产生少量的 APP。 大多数生成的 Aβ 为 Aβ40。 同一区域不同形态和分子结构的 Aβ40 神经毒性 有明显差异[11]。 但数量较少而肽链较长的 Aβ42/Aβ43 可以聚集 成纤维丝而更易聚集，可催化并与 Aβ40 一起形成淀粉样斑 。 内 质 网 是 生 成 Aβ42/Aβ43 的 主 要 场 所 ，Aβ40 产 生 于 此 后 的 分 泌性细胞器（secretory compartments），如高尔基体网络（transGolginetwork）。 正常时 Aβ 的产生和降解保持平衡，且体内有
据统计全球有 AD 患者 1 700 万～2 500 万人，美国为200 万～ 400 万 人 ，患 病 率 为 4％～6％，是 仅 次 于 心 血 管 病 、癌 症 和 脑 卒中之后的第四大导致死亡的疾病。 我国老龄人口以年均 3.2%的速度递增，大大高于人口增长速度 ，60 岁以上老年人 口已超过 1.3 亿人以上，预计到 2015 年将达到 2.16 亿人，约 占总人口的 16.7%，年均净增老年人口 800 多万人。 由北京 等六城市的联合调查证明：我国 AD 发病率（4.2%）与西方国 家接近。 与 AD 有关的主要高危因素包括高龄、低教育水平、 居住农村、遗传因素、慢性感染、免疫缺陷、环境毒素、代谢异 常及内分泌减弱等。其病理学特征主要表现为大脑皮层和海 马 区 大 量 淀 粉 样 老 年 斑 块 （senile plaques，SP）沉 积 、神 经 元 纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）及特 定 脑 区 选 择 性 神 经元和突触丢失[1-2]。 与之相应的 AD 病因学的研究形成了以 β－淀粉样肽（Aβ）、tau 蛋白及神经元缺失机制为主的三大研 究领域。 老年斑（SP）的主要成分是由直径 为 5~10 nm 的 微 丝组成的 β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）。 其他成分 有 载 脂 蛋 白 E（apolipoprotein E，ApoE）和 来 自 胶 质 细 胞 的 一 些 蛋 白成分如 β-抗胰蛋白酶 （ACT）、 白细胞介素-1β（interleukin-1 ，IL-1β ）和 丁 基 胆 碱 脂 酶 等 [3]。 2 Aβ 的来源、分布和降解
AD 的主 要 特 征 是 皮 质 和 海 马 区 神 经 元 数 量 减 少 。 AD 大鼠皮层神经元呈现 DNA 断裂等凋亡的特征性变化[14]。 Aβ 聚集成 β-片层折叠结构时神经毒性明显增强， 可诱导神经 细 胞 凋 亡 。 这 是 AD 中 选 择 性 神 经 元 和 突 触 缺 乏 的 重 要 原 因。 纤维状聚集的 Aβ 与 APP 等跨膜受体在细胞表面及分泌 途径相互作用、交联，导致信号传导通路的抑制与反常激活， 从而启动神经细胞死亡程序[15]。Aβ 致内环境中 Ca2+失衡刺激 NMDA 受体或者通过自由基的损伤作用导致膜通透性改变[16]， 致 Ca2+内流引起谷氨酸受体激活，使谷氨酸能神经元过度兴 奋而死亡。 也可导致 NO 合成增加引起神经细胞凋亡。 Aβ 引 起 AD 脑易损区神经元 DNA 损伤，bcl-2 和 bax 调控改变，所 表达的蛋白产物异常，诱发细胞凋亡。 经线粒体途径的 P53 蛋
向海马与大脑皮质投射的基底前区脑胆碱能系统神经
元 及 突 触 的 大 量 损伤 、丧 失 是 AD 患 者 记 忆 、认 知 能 力 减 退 的主要原因。Aβ 激活蛋白激酶 GSK-3/糖原合成酶激酶-3β， 引起 tau 蛋 白 及 线 粒 体 丙 酮 酸 脱 氢 酶 磷 酸 化 ， 使 酶 活 性 降 低 ，致 丙 酮 酸 转 化 为 乙 酰 辅 酶 A（actyl coenzyme A）减 少 ，从 而 使 乙 酰 胆 碱 （ACh）合 成 减 少[13]，琥 珀 酸 脱 氢 酶 抑 制 ， 供 能 减 少，造成胆碱能神经元及突触损伤、退变、递质传递障碍，胆 碱能系统活性下降。 而 ACh 的减少又导致 Aβ 的产生增多， 形成恶性循环。 Meynet 基底核等前脑底部神经受损，ACh 受 体破坏，致脑电活动减慢，记忆功能障碍。 胆碱能 M 受体激 动剂可打断此恶性循环 ，使 Aβ 形成减少，tau 蛋白异常磷酸 化减弱。 小鼠实验证实，Aβ 可以损伤胆碱能神经元。 体外神 经元培养证明，拟胆碱药可缓解 Aβ 的神经毒性作用 。 乙酰 胆碱脂酶（acetylcholinesterase，AchE）抑制剂 仍 是 AD 的 主 要 治疗药物。 3.2 神经细胞凋亡
Aβ 是含 39~43 个氨基酸残基的多肽， 也有报道检测到 有 46 个氨基酸肽链的 Aβ46[4]。 由于其为 β-片层结构，分子量 4 kDa，经氨基酸测序，被命名为 Aβ，呈疏水性。 Aβ 来源于其 前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）。 断裂后产生 残 基 多肽。 APP 基因位于第 21 号染色体长臂（21q21），它至少由 18 个外显子组成。 分子量为 105~140 kDa。 编码 Aβ 位于第 16 和 17 外显子。 APP 基因在转录后由于不同的剪接产生 10 多种不同的 mRNA 和 365~770 个氨基酸残基的蛋白 质异构 体 ， 包 括 APP695、APP770、APP751、APP750、APP714、APP733、APP752、 APP677 等 。 其 中 APP695 和 APP770 是 人 脑 内 的 主 要 存 在 形 式 。
Aβ 是 AD 病理进程中真正的罪魁祸首，但可溶性 Aβ 本 身并无神经毒性， 当 β-折叠形成丝状纤维聚集物变为不溶 性 沉 淀 后 则 具 有 神 经 细 胞 毒 性 作 用 ， Aβ42/Aβ43 聚 集 毒 性 更 强。 动物的 Aβ 保持稳定的可溶状态，故人 Aβ 的一级结构是 神经细胞毒性作用的决定因素。 3.1 胆碱性神经元损伤
CHINA MEDICAL HERALD 中国医药导报 13
·综 述·
2011 年 5 月第 8 卷第 15 期
一些因素保持 Aβ 的可溶性。 Aβ 的降解与潜在活性的金属 蛋白酶（latent metalloproteinase）活性有关。 该酶可明显降低 Aβ 的含量。 其激动剂氨苯乙酸汞（aminophenyl mercuric acetate，APMA）可使 M17 细胞培养中 Aβ 下降 75％以上，但可被 抑制剂 EDTA 和 O-Phenanthrolene 阻断。 在 AD 脑中 Ca2+依 赖的金属蛋白酶增加，这些基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPS）MMP-9 在海马锥体细胞中表达，存在于接 近细胞外的 Aβ 老年斑块附近，MMP-9 激活时可裂解 Aβ 跨 膜区中的 Leu34-Met35，降解 Aβ。 但 AD 脑中未被激活的这 些酶增加， 酶激活的缺乏可能与不溶性 Aβ 沉积有关。 Aβ40 可能促进 MMP-9、MMP-2、MMP-3 的产生，也是星形细胞胶 凝酶有力的诱导剂。 明胶酶（gelation）A 具有 α-分泌酶的作 用，也能裂解可溶性 APP，产生分泌性 APPsa，免疫组化证明 此酶仅存在于脑白质的小胶质细胞，可能与防止 Aβ 沉积有 关。新近研究显示，insulysin 酶能降低 AD 小鼠大脑内相关蛋 白质的水平，从而降低 AD 发病的危险[12]。 3 Aβ 的神经毒性