儿童心血管疾病研究进展解读
心血管疾病危险因素及其诱发机制的研究进展
心血管疾病危险因素及其诱发机制的研究进展LI Su-jun【摘要】心血管疾病对于患者的身体健康有极大的威胁,患者的心肌组织由于靶血管支配区域内血供差,会导致部分的心肌细胞死亡,影响了心肌的功能,严重的会对患者的心脏功能造成影响,进而威胁患者生命.近年来,临床对于心血管疾病危险因素的研究也已从相关性深入到诱发机制的研究.本文即对心血管疾病研究进展进行分析,并对当前心血管疾病危险因素的最新进展以及影响机制进行阐述,以求为后期诊治和护理提供一定的理论依据.【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2019(030)007【总页数】3页(P1041-1042,1075)【关键词】心血管疾病;危险因素;诱发机制【作者】LI Su-jun【作者单位】【正文语种】中文【中图分类】R541心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）已成为全球死亡的首要原因，主要是指涉及循环系统的一系列疾病，如高血压、心力衰竭、冠心病、动脉粥样硬化等。
随老龄化社会的来临和人们生活方式的改变，CVD的发病率呈明显上升之势［1］，因此有效管理CVD，控制其发生发展是当前面临的重大健康问题。
研究表明，CVD 的发病通常是多种危险因素共同作用的结果，而伴随时代的发展以及专家学者的不断努力，目前对心血管疾病传统危险因素(血压、血糖、血脂以及不良生活习惯)的研究也已经从相关性流行病学的研究深入到影响机制的研究。
基于此，本文对目前 CVD危险因素的最新进展以及影响机制进行综述。
1 睡眠睡眠具有缓解疲劳，促进体力恢复的功能，而随着居民生活习惯的改变，睡眠时间亦呈现出显著下降，可对心血管事件造成不同程度的影响。
一项荟萃了40项随机对照试验的Meta分析中显示［2］，失眠会增加约2倍的心血管病风险，且女性睡眠时间较短（＜7h）相比男性更容易增加全因病死率。
但也有报道指出，睡眠时间减少仅会增加2 型糖尿病的患病风险，并没有增加CVD的风险，故而有关睡眠对心血管疾病的影响机制仍需设计更好的实验及临床干预研究。
细胞色素P450与心血管疾病的研究进展
细胞色素P450与心血管疾病的研究进展心血管疾病已成为世界上发病率最高的疾病之一。
想要减少心血管疾病的发病率，明确心血管疾病的发病机制尤其重要。
近年来越来越多的研究表明，细胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）在心血管疾病的发病过程中起重要作用。
并且研究表明CYP的表达在心血管疾病的发作和进展过程中起到保护性作用，现就其研究进展作一综述。
细胞色素P450（Cytochrome 450 enzymes，CYP）是一种末端加氧酶超家族。
其主要位于微粒体和线粒体中，这些酶参与代谢活化或失活大多数类型的激素、药物以及毒素。
不同亚型的CYP在生物转化、药物代谢、解毒等方面存在着差异性。
这种差异性取决于CYP基因多态性导致所编码的酶的表达及活性改变。
然而，CYP表达也很大程度上受其他因素的影响，如药物、激素、发展、饮食和细胞因子等。
因此，要想对CYP做深入研究就必须要考虑之前所述等相关因素。
CYP最初发现于肝脏中，其生物转化、药物代谢、解毒等方面已经有了许多广泛深入的研究。
而心脏需要为身体提供丰富的血流，其泵血需要大量的能量，来源主要是心肌细胞线粒体产生的，CYP在心脏的代谢过程中起到重要作用。
近年来心脏CYP家族中的成员的功能逐一被发现，并且与心血管相关疾病密切相关的亚型也成为研究热点。
1 CYP在心血管疾病中的作用1.1 CYP与缺血再灌注和心肌梗死心肌梗死是已成为发病率和死亡率最高的疾病。
虽然缺血再灌注后可以减少心肌损伤程度，但再灌注的同时可以导致组织损伤后活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）生成增加。
最近，CYP已被证明与局部缺血再灌注损伤有关。
心肌细胞中细胞色素P450 2J2（CYP2J2）的表达对缺血再灌注起保护作用，内皮CYP2C8表达增加ROS的生成，这反过来又增加冠状动脉血管收缩，减少左心室功能恢复并增加梗死面积[1]。
CYP2E1主要在线粒体中表达，多项研究表明其通过氧化应激等生成ROS参与细胞凋亡的过程，缺血再灌注导致组织缺氧后线粒体中的CYP2E1过表达增加氧化应激从而生成更多的ROS对心肌产生损伤[2-4]。
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展外泌体是一类由细胞分泌并存在细胞外的小囊泡，直径一般在30-150 nm之间。
它们具有膜包裹的结构，在细胞外环境中存在，并含有丰富的蛋白质、核酸和脂类等生物活性分子。
外泌体可以由多种细胞类型如造血干细胞、免疫细胞、心肌细胞等分泌，并可以作用于周围的细胞，从而调控宿主细胞的功能和代谢。
近年来，研究发现外泌体在心血管疾病的发生发展中发挥着重要的作用。
下面将从以下几个方面对外泌体在心血管疾病中的研究进展进行阐述：1. 外泌体在动脉粥样硬化中的作用：动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，外泌体通过携带一系列变化的非编码RNA、膜蛋白和其他生物活性分子等参与了这一疾病的发生和发展过程。
外泌体中的特异性miRNA和lncRNA可以调节内皮细胞的迁移和增殖，并促进粥样斑块的形成。
2. 外泌体在心肌梗死修复中的作用：心肌梗死后，心肌细胞死亡，外泌体可以通过传递miRNA、蛋白质等功能分子来促进心肌细胞的修复和再生，同时抑制心肌细胞的凋亡过程。
3. 外泌体在心律失常中的作用：外泌体可以通过传递其携带的miRNA和蛋白质来调控心肌细胞的电生理特性，进而影响心脏的节律性。
外泌体来源于心肌细胞和神经元的外泌体，特别是含有调控离子通道的蛋白质和其他离子通道相关因子的外泌体，可能对心律失常的发生有一定的调节作用。
4. 外泌体在血栓形成中的作用：外泌体携带的血小板激活因子和凝血因子等能够促进血小板聚集和血栓形成。
血小板来源的外泌体也被发现可以内化于血管内皮细胞，从而导致血管损伤和炎症反应。
外泌体在心血管疾病的发生和发展中作用复杂多样，包括参与动脉粥样硬化的形成、心肌梗死后的修复、心律失常的调控以及血栓形成的过程等。
深入研究外泌体的机制和作用机理，有望为心血管疾病的预防和治疗提供新的思路。
Ｓｆｒｐ５与心血管疾病的相关性研究进展
基金项目：江宁区科技发展计划项目（２０２０ＳＨＳＹ０１１４）通信作者：张郁青，Ｅ ｍａｉｌ：Ｚｙｑ ｚｈｑ＠１６３．ｃｏｍＳｆｒｐ５与心血管疾病的相关性研究进展孔凡玲 刘慧 程维礼 张莱 陶琴 张郁青（南京医科大学附属江宁医院心内科，江苏南京２１１１００）【摘要】近年来研究发现，分泌型卷曲相关蛋白（Ｓｆｒｐ）作为一种抗炎脂肪因子家族，参与体内多种疾病的发生和发展，包括心血管系统、内分泌与代谢系统、血液系统等，并在疾病的预后转归中起到重要作用。
Ｓｆｒｐ５作为Ｓｆｒｐ的一员，在体内主要依赖Ｗｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎ非经典型信号通路发挥其独特的生物学效应。
目前越来越多的证据表明，Ｓｆｒｐ５与心血管疾病的发生及预后密切相关，Ｓｆｒｐ５有望成为预防和治疗心血管疾病的新靶点。
现对Ｓｆｒｐ５与心血管疾病的相关性做一综述。
【关键词】分泌型卷曲相关蛋白；慢性冠状动脉疾病；急性冠脉综合征；心力衰竭；高血压；Ｗｎｔ信号通路【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２３ １０ ０１７ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｏｆＳｆｒｐ５ｗｉｔｈＣａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒＤｉｓｅａｓｅＫＯＮＧＦａｎｌｉｎｇ，ＬＩＵＨｕｉ，ＣＨＥＮＧＷｅｉｌｉ，ＺＨＡＮＧＬａｉ，ＴＡＯＱｉｎ，ＺＨＡＮＧＹｕｑｉｎｇ（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣａｒｄｉｏｌｏｇｙ，ＴｈｅＡｆｆｉｌｉａｔｅｄＪｉａｎｇｎｉｎｇＨｏｓｐｉｔａｌｏｆＮａｎｊｉｎｇＭｅｄｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎａｎｊｉｎｇ２１１１００，Ｊｉａｎｇｓｕ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｈｅｓｅｃｒｅｔｅｄｆｒｉｚｚｌｅｄ ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｓ（Ｓｆｒｐ），ａｆａｍｉｌｙｏｆａｎｔｉ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙａｄｉｐｏｋｉｎｅｓ，ｈａｖｅｂｅｅｎｆｏｕｎｄｔｏｂｅｉｎｖｏｌｖｅｄｉｎｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｖａｒｉｏｕｓｄｉｓｅａｓｅｓｉｎｖｉｖｏ，ｉｎｃｌｕｄｉｎｇｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｓｙｓｔｅｍ，ｅｎｄｏｃｒｉｎｅａｎｄｍｅｔａｂｏｌｉｃｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌｓｙｓｔｅｍ，ａｎｄｐｌａｙａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｒｏｌｅｉｎｔｈｅｐｒｏｇｎｏｓｉｓｏｆｔｈｅｓｅｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｓｆｒｐ５，ａｓａｍｅｍｂｅｒｏｆｔｈｅＳｆｒｐ，ｒｅｌｉｅｓｍａｉｎｌｙｏｎｔｈｅＷｎｔ／β ｃａｔｅｎｉｎａｔｙｐｉｃａｌｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｔｏｅｘｅｒｔｉｔｓｕｎｉｑｕｅｂｉｏｌｏｇｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｓｉｎｖｉｖｏ．ＴｈｅｒｅｉｓｇｒｏｗｉｎｇｅｖｉｄｅｎｃｅｔｈａｔＳｆｒｐ５ｉｓｃｌｏｓｅｌｙａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｔｈｅｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ，ａｎｄＳｆｒｐ５ｉｓｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｂｅａｎｅｗｔａｒｇｅｔｆｏｒｔｈｅｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．ＴｈｅａｉｍｏｆｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｉｓｔｏｐｒｏｖｉｄｅａｒｅｖｉｅｗｏｆｔｈｅｒｅｌｅｖａｎｃｅｏｆＳｆｒｐ５ｔｏｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｓｅｃｒｅｔｅｄｆｒｉｚｚｌｅｄ ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ；Ｃｈｒｏｎｉｃｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ；Ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ；Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ；Ｗｎｔｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙ 分泌型卷曲相关蛋白（ｓｅｃｒｅｔｅｄｆｒｉｚｚｌｅｄ ｒｅｌａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ，Ｓｆｒｐ）是主要由心外膜脂肪组织产生的一种生物活性分子［１］，其结构包含一个含神经导向因子的功能结构域及一个富含半胱氨酸结构域（ｃｙｓｔｅｉｎｅ ｒｉｃｈｄｏｍａｉｎ，ＣＲＤ）。
儿童血管迷走性晕厥的诊治进展2024(全文)
儿童血管迷走性晕厥的诊治进展2024(全文)摘要血管迷走性晕厥(vasovagal syncope，VVS)是儿童不明原因晕厥中最常见的类型，是一种功能性心血管疾病，很少威胁生命，但反复晕厥发作严重影响儿童的学习以及日常生活，部分患儿甚至出现躯体意外伤害，逐渐成为国内外学者研究的热点。
根据患儿在直立倾斜试验中的阳性反应类型VVS可进一步分为血管抑制型、心脏抑制型以及混合型，其中以混合型和血管抑制型为主。
该文主要针对近年来国内外关于儿童VVS诊断和治疗进展作一综述，以期能够为临床诊治提供参考。
晕厥在儿科急诊就诊量中占1%~2%，是儿童时期常见急症之一，国内报道在5~18岁儿童和青少年中有20%~30%至少经历过1次晕厥，反复晕厥发作严重影响儿童的身体、心理健康，也会降低其学习生活质量[1]。
儿童晕厥常见的病因有自主神经介导性晕厥(neurally mediated syncope，NMS)、心源性晕厥、不明原因晕厥等，其中NMS最常见，占70%~80%[2]。
血管迷走性晕厥(vasovagal syncope，VVS)在NMS中最为常见。
VVS 是由于在一定诱因刺激下出现周围血管扩张，导致一过性脑缺血，发生一过性意识丧失和肌张力不能维持随即晕倒。
根据患儿在直立倾斜试验(head-up tilt test，HUTT)中的阳性反应类型VVS可进一步分为3种类型：(1)血管抑制型(vasoinhibitory type，VI)；(2)心脏抑制型(cardioinhibitory type，CI)；(3)混合型(mixed type，M)[3,4]。
对VVS 及时诊断及精准的治疗尤其重要，现就国内外对VVS患儿的诊治进展进行综述。
1 儿童VVS的诊断1.1 儿童晕厥的诊断流程根据《儿童晕厥诊断指南(2016年修订版)》[5]，儿童晕厥的诊断流程如下：首先详细询问病史、仔细体格检查，其次行卧立位血压及心电图监测，行血常规、心肌酶谱、电解质、血糖等血化验检查，行24 h动态心电图、超声心动图、视频脑电图或头颅MRI等检查排除心源性、神经源性等原因导致的晕厥，最后经HUTT进一步诊断分型。
抗阻运动对心血管疾病患者心脏康复作用的研究进展
抗阻运动对心血管疾病患者心脏康复作用的研究进展心血管疾病属于临床常见病，发病率及死亡率均比较高，对患者身心健康均产生严重影响。
近年来，随着医疗理念的转变，心血管疾病治疗中不仅要促進疾病康复，提升心脏功能，还应改善患者预后，提高其生存质量，因此，以心脏康复为核心的运动疗法受到广泛的关注。
抗阻运动作为运动疗法中的重要手段之一，吸引了大量学者研究其在心血管疾病患者心脏康复中的作用，本研究即对其研究进展做出综述。
标签：抗阻运动；心血管疾病；心脏康复目前，已有大量医学证据支持心血管疾病中运动训练的益处。
运动训练包含两种，一种为有氧运动，一种为抗阻运动，二者均可使体适能及疾病危险因素改善，但二者产生的具体效益并不相同，有氧运动可促进最大摄氧量明显提高，使心肺功能改善，而抗阻运动能够将肌肉力量与耐力提升，减轻体质量，改善身体功能。
近年来，越来越多学者研究抗阻运动对心血管疾病患者心脏康复功能的作用，本研究即综述了其研究进展。
1 心血管疾病心血管疾病是一种慢性疾病，不具备传染性，心脏病、脑血管疾病、糖尿病等为临床中常见的心血管疾病类型。
据WHO估计，全球因心血管疾病死亡的人数有1750万左右，在总死亡人数中，占据31%，每年人类死亡原因中，心血管疾病已经成为最主要的。
心血管疾病经多种因素共同作用形成，而且属于长期过程，患者发病后，不仅病死率高，而且存活患者也具有较高的致残率，预后非常差。
已有研究证实，心血管疾病的发生密切相关于生活方式，各种不良生活行为均属于心血管疾病发生的危险因素，如吸烟、饮酒、饮食不健康、缺乏身体活动等，而在诸多危险因素中，肥胖、高血压、高血糖、血脂异常等可使心血管疾病直接发生。
因此，预防心血管疾病时，不仅要对危险因素做出良好控制，还应做好一级预防工作。
2 抗阻运动对心血管疾病患者心脏康复的作用2.1 控制危险因素（1）控制血压、血糖及血脂：心血管疾病患者开展抗阻运动后，峰氧值摄取能力可得到提升，使外周血管功能得到改善。
心肌细胞信号通路的研究进展
心肌细胞信号通路的研究进展近年来，心血管疾病在全球范围内得到了越来越多的关注。
而与心血管疾病相关的一个重要领域便是心肌细胞的信号通路研究。
在这一领域，目前的研究主要集中在以下三个方面：心肌细胞的激活、传导和细胞死亡三个方面。
心肌细胞的激活心肌细胞的激活是心肌细胞在响应生理或病理刺激时的一项重要反应。
在这一过程中，心肌细胞会发生电生理和化学变化，从而引发心肌细胞收缩。
当前，对于心肌细胞的激活机制的研究主要集中在离子通道和钙离子调节蛋白上。
在离子通道的研究中，人们发现心肌细胞的激活主要是由背向钾离子通道（INa）和钙离子通道（ICa）所调控的。
在背向钾离子通道中，钾离子的外流会导致心肌细胞的去极化，从而激活心肌细胞。
而在钙离子通道中，当心肌细胞内的钙离子浓度增加时，会引发心肌细胞的收缩。
与离子通道的研究类似，钙离子调节蛋白的研究也是目前心肌细胞激活机制研究的热点。
目前已经发现的钙离子调节蛋白包括肌钙蛋白（myosin light chain）、肌球蛋白结合蛋白C（MyBP-C）等。
这些蛋白都能够调节心肌细胞的激活和收缩。
心肌细胞的传导心肌细胞的传导是心肌细胞在信号传递和细胞间的联系中的一项重要功能。
在这一过程中，心肌细胞能够通过电生理信号、细胞膜通讯和胞外基质转移等方式进行交流。
当前，对于心肌细胞传导机制的研究主要集中在以下两个方面：电耦合和细胞外基质转移。
在电耦合的研究中，人们发现心肌细胞可以通过电流的传导来进行信息交换。
这种电流的传导主要依靠交联蛋白的出现。
具体来说，交联蛋白可以形成通道，这个通道可以帮助电流的传导，使得心肌细胞之间的联系可以更紧密。
在细胞外基质转移的研究中，人们则着眼于心肌细胞内部的基质调节机制。
目前的研究发现，细胞外基质的变化可以影响细胞内的信号传递。
同时，细胞外基质中的透明质酸、纤维连接蛋白等物质也能够对心肌细胞的传导机制发挥影响。
心肌细胞的细胞死亡心肌细胞的细胞死亡是当前心血管疾病研究的重点之一。
小而密低密度脂蛋白与心血管疾病相关性的研究进展
㊃综述㊃小而密低密度脂蛋白与心血管疾病相关性的研究进展木那瓦尔㊃克热木㊀迪拉热㊃阿迪㊀魏娴㊀艾比班木㊃艾则孜㊀马依彤830011乌鲁木齐,新疆医科大学第一附属医院心脏中心冠心病科通信作者:马依彤,电子信箱:myt-xj@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.06.016㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀小而密低密度脂蛋白(sdLDL)为低密度脂蛋白亚型,是一种运输胆固醇进入外周组织细胞的脂蛋白颗粒㊂鉴于sdLDL较其他血脂成分有更强的导致动脉粥样硬化的能力,其被列为心血管疾病的新兴危险因素,已成为降血脂和抗动脉粥样硬化的药物研发新靶点㊂本文就sdLDL致动脉粥样硬化的分子机制及其与心血管疾病相关性进行系统综述,展望sdLDL作为降脂治疗靶标的潜能㊂ʌ关键词ɔ㊀小而密低密度脂蛋白;㊀心血管疾病;㊀药物干预靶点基金项目:国家自然科学基金(91957208㊁82260176);中央引导地方科技发展专项资金(ZYYD2022A01)Research progress on the association between small dense low density lipoprotein and cardiovasculardisease㊀Munawaer Keremu,Dilare Adi,Wei Xian,Aibibanmu Aizezi,Ma YitongDepartment of Coronary Heart Disease,Heart Center,The First Affiliated Hospital of Xinjiang MedicalUniversity,Urumqi830011,ChinaCorresponding author:Ma Yitong,Email:myt-xj@ʌAbstractɔ㊀Small dense low-density lipoprotein(sdLDL)is a subtype of low-density lipoprotein that transports cholesterol into peripheral tissue cells.Due to its stronger ability to induce atherosclerosis compared to other lipid components,sdLDL has been recognized as an emerging risk factor for cardiovasculardisease and has become a new target for lipid-lowering and anti-atherosclerosis drug development.Thisarticle provides a systematic review of the molecular mechanisms underlying sdLDL-induced atherosclerosisand its association with cardiovascular disease,and discusses the potential of sdLDL as a target for lipid-lowering therapy.ʌKey wordsɔ㊀Small dense low density lipoprotein;㊀Cardiovascular disease;㊀Drug intervention targetFund program:National Natural Science Foundation of China(91957208,82260176);Special FundProject of Central Government for Guiding Local Science and Technology Development(ZYYD2022A01)㊀㊀心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)已成为严重危害人类健康的慢性非传染性疾病,是我国居民死亡和疾病负担的首要原因[1]㊂以低密度脂蛋白(low density lipoprotein, LDL)为 元凶 的动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)是CVD 的病理基础,尽管以他汀类药物为基石㊁多种降脂药物,如依折麦布及前蛋白转化酶枯草溶菌素9(proprotein convertase subtilisin/kexin type9,PCSK9)抑制剂为辅助的强化降脂治疗策略已广泛应用于CVD的二级预防,但仅使心血管事件的相对风险降低15%~25%[2],表明仍存在残余风险未得到有效控制㊂因此,寻求有效风险预测因子及干预靶点已成为防治CVD的根本㊂大量研究表明AS的发生不仅与LDL的数量有关,还与其异质性更相关,1983年,Fisher等[3]首次提出LDL具有异质性,可分为大而轻型和小而密型㊂小而密低密度脂蛋白(small dense LDL,sdLDL)为LDL的亚型,因颗粒小㊁低LDL 受体亲和力及易被修饰等特性,于2002年首次被国家胆固醇教育计划成人治疗组认为是LDL颗粒中更易导致AS发生的主要 坏胆固醇 ,是CVD重要危险因素,亦是关键预测因子[4]㊂此外,相关研究表明sdLDL在代谢综合征[5]㊁2型糖尿病[6]㊁肥胖[7]㊁高脂血症[8]㊁脂肪肝[9]等心血管相关代谢性疾病的发生发展中发挥着重要作用㊂本文将在阐述sdLDL的生成㊁致AS的发病机制及其与CVD相关性的基础上,探讨sdLDL作为新型降血脂和抗动脉粥样硬化的药物干预靶点的潜能㊂1㊀sdLDL概述1.1㊀sdLDL定义sdLDL作为LDL的亚型,主要是通过分离法而获得㊂Krauss等[10]首次应用超速离心法根据LDL密度将其分为四种亚型:LDLⅠ型(1.025~1.034g/ml)㊁LDLⅡ型(1.035~1.044g/ml)㊁LDLⅢ型(1.045~1.060g/ml)以及LDLⅣ型,并把密度ȡ1.045g/ml的亚型(LDLⅢ型和LDLⅣ型)称为sdLDL;随后Austin等[11]利用梯度凝胶电泳法,根据LDL颗粒大小和形状分为四种亚型:LDLⅠ型(大LDL, 26.0~28.5nm)㊁LDLⅡ型(中间LDL,25.5~26.4nm)㊁LDL ⅢA型和LDLⅢB型(小LDL,24.2~25.5nm)以及LDLⅣA 型和LDLⅣB型(极小的LDL,22.0~24.1nm),并根据粒径峰值分成两种表型:A型(LDLⅠ型和LDLⅡ型)>25.5nm 及B型(LDLⅢ型和LDLⅣ型)ɤ25.5nm,B型被称为sdLDL㊂此外,Hoefner等[12]应用Lipoprint TM系统,通过聚丙烯酰胺凝胶电泳法,根据电荷和粒径将LDL分为7个亚组分,其中组分3~7被称为sdLDL㊂因此,sdLDL被定义为粒径ɤ25.5nm㊁密度为1.045~1.060g/ml的脂蛋白颗粒㊂1.2㊀sdLDL检测方法目前已有多种实验室方法用于检测sdLDL水平㊂其中,超速离心法㊁梯度凝胶电泳法的操作复杂㊁耗时久,而其他如核磁共振光谱法㊁化学沉淀法㊁离子迁移率分析㊁高效液相色谱法等缺乏统一的操作标准,均不适合临床常规检测[13]㊂Hirano等[14]首次应用均相酶法,即通过表面活性剂和鞘磷脂酶去除sdLDL以外的脂蛋白进而测定其水平,该法快速㊁简便,已广泛用于sdLDL的大规模试验分析㊂sdLDL水平还可通过其他脂蛋白进行估计㊂Srisawasdi 等[15]通过LDL㊁非高密度脂蛋白(non high density lipoprotein,nonHDL)㊁直接测量的LDL(direct LDL,dLDL)建立了sdLDL公式:sdLDL(mg/dl)=0.580ˑnonHDL+0.407ˑdLDL-0.719ˑcLDL-12.05sdLDL(mmol/L)=0.580ˑnonHDL+0.407ˑdLDL-0.719ˑcLDL-0.312注:cLDL(采用Friedewald公式计算出的LDL)=nonHDL-TGː5,nonHDL=TC-HDL(TC为总胆固醇),TG为三酰甘油此外,Sampson[16]等也提出了新的sdLDL估算公式: ElbLDL=1.43ˑcLDL-[0.14ˑ(ln(TG)ˑcLDL]-8.99; EsdLDL=cLDL-ElbLDL注:cLDL(采用Sampson公式计算出的LDL);ElbLDL (使用公式估算出的大而轻型LDL)虽然已有几种方法用于检测sdLDL,但尚未制定统一的检测标准,因此需要更多研究为sdLDL分析提供最简便且准确的试验室方法㊂1.3㊀sdLDL的生成针对sdLDL的来源,Berneis等[17]提出两种与肝源性三酰甘油(triglyceride,TG)利用率有关的生成途径㊂肝脏基于合成的TG含量分为两种极低密度脂蛋白(very low density lipoprotein,VLDL)和中间密度脂蛋白(intermediate density lipoprotein,IDL),其中VLDL1和IDL1为富含TG,而VLDL2和IDL2为缺乏TG㊂当肝脏合成的TG增多时,肝脏直接分泌VLDL1和VLDL2,而当合成的TG减少时,则分泌VLDL1和IDL2,其中VLDL1在脂蛋白脂肪酶(lipoprotein lipase, LPL)和肝脂肪酶(hepatic lipase,HL)的作用下分解为LDL Ⅲ和LDLⅣ,而VLDL2在LPL的作用下分解为IDL1,富含TG的IDL1被LPL和HL分解为LDLⅡ,IDL2则被LPL分解为LDLⅠ㊂此外,VLDL和LDL之间存在着由胆固醇脂质转运蛋白(cholesteryl ester transfer protein,CETP)介导的脂质交换过程,在CETP的催化下,LDL内的总胆固醇转移至VLDL,而VLDL内的TG转移至LDL㊂富含TG的LDL是HL的底物,被HL分解后去除TG,转变为颗粒更小的LDL 亚型 sdLDL[18](图1)㊂因此,LDLⅢ和LDLⅣ为LDL颗粒中被HL分解生成sdLDL的主要亚型㊂TG:三酰甘油;VLDL:极低密度脂蛋白;LPL:脂蛋白脂肪酶;HL:肝脂肪酶;LDL:低密度脂蛋白;IDL:中间密度脂蛋白;sdLDL:小而密低密度脂蛋白;CETP:胆固醇脂质转运蛋白图1㊀sdLDL来源于两种肝源性三酰甘油可用性的途径1.4㊀sdLDL与遗传变异研究发现血液循环中的sdLDL水平受遗传因素的影响㊂Hoogeveen等[19]的一项全基因组关联研究结果显示,14个基因(或基因簇)的127个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms,SNPs)与血浆sdLDL水平存在显著相关性(P<5ˑ10-8)(表1)㊂其中,PCSK7基因的rs508487位点不同基因型的sdLDL水平存在显著差异,TT基因型携带者的sdLDL水平显著高于CT和CC基因型携带者(P<0.0001);此外,对PCSK7基因进行全外显子组测序后发现,与野生型相比,携带非同义突变者的血浆sdLDL水平显著升高(ʈ7.5 mg/dl,P=0.012)㊂Tsuzaki等[20]对时钟基因(circadian locomotor output cycles protein kaput,Clock)的3111T/C位点进行基因型分型后发现,Clock基因的3111T/C位点与血浆sdLDL水平存在相关性,T/T纯合子基因型携带者的血浆sdLDL水平(sdLDL占总脂蛋白的百分比)显著高于C等位基因携带者(T/C或C/C)(1.7%比0.8%,P<0.05)㊂表1㊀影响sdLDL水平的基因多态性染色体基因SNP SNPs(个) 11q23.3APOA5/A4/C3/A1rs96418412 19q13.32APOE/C1/C4/C2rs44206386 19q13.32TOMM40rs20756503 1p13.3PSRC1/CELSR2/SORT1rs66024010 11q23.3BUD13rs658956418 11q23.3ZNF259rs20752905 8q24.13TRIB1rs298085338 2p23.3GCKR rs12603263 19q13.32PVRL2rs72548921 2p23-2p24APOB rs56233824 11q23-q24PCSK7rs5084871 19p13.2BCAM rs48037601 7q11.23MLXIPL rs11789773 7q11.23BAZ1B rs69769302㊀㊀注:sdLDL:小而密低密度脂蛋白;SNP:单核苷酸多态性2㊀sdLDL与心血管疾病2.1㊀sdLDL与不同CVD的关系大量研究已证实sdLDL是动脉粥样硬化性CVD的独立危险因素㊂Ikezaki[21]等开展的Framingham Offspring研究显示,sdLDL是最致AS的脂蛋白颗粒㊂此外,对既往无CVD 的受试者进行5年随访后评估颈动脉内中膜厚度(carotid intima media thickness,cIMT)[22],发现sdLDL水平的升高与cIMT进展有更强的相关性(P=0.009)㊂一项分析sdLDL与颈动脉斑块稳定性的研究显示,不稳定斑块组的sdLDL水平高于稳定斑块组(P<0.05)[23]㊂Balling[24]等对38319名普通人群随访3.1年,发现高水平的sdLDL与缺血性卒中(ischemic stroke,IS)的风险增加密切相关,并且调整其他危险因素后,sdLDL高水平组比低水平组发生IS的相对风险升高79%(HR=1.79)㊂Hoogeveen等[19]开展的一项评估社区动脉粥样硬化风险(ARIC)的前瞻性研究中发现,血浆sdLDL 水平与导致AS的脂质谱密切相关,调整已知危险因素后,sdLDL与冠心病(coronary heart disease,CHD)的发生仍具有相关性,其高水平组较低水平组致CHD的相对风险升高51%(HR=1.51)㊂Duran等[8]发现心肌梗死(myocardial infarction,MI)患者的sdLDL水平明显高于对照组,血浆sdLDL水平与MI存在显著相关性(P<0.001),认为sdLDL 水平可能通过增加致死性和非致死性MI的风险影响总体CVD事件的进展㊂国内有关sdLDL与CHD患者冠状动脉病变严重程度㊁经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention,PCI)手术预后评估等已有大量报道,通过Gensini评分评估冠状动脉狭窄程度后发现,sdLDL水平与Gensini评分呈正相关,CHD严重程度随着sdLDL水平的升高而显著增加,术前高水平的sdLDL是CHD患者PCI术后发生CVD事件的独立危险因素[25-26]㊂因此,sdLDL是一种与动脉粥样硬化性CVD病情及预后密切相关的新型生物标志物㊂2.2㊀sdLDL致AS机制AS始于胆固醇在内皮下沉积形成脂滴,是CVD事件的主要根源㊂sdLDL被认为是AS中胆固醇沉积的主要来源㊂与LDL相比,sdLDL的体积小,对动脉内膜的穿透力更强㊂sdLDL与LDL受体的亲和力更低㊁血浆半衰期更长㊁对氧化应激更敏感[21]㊂因此,sdLDL比LDL有更强的致AS能力㊂sdLDL致AS的机制包括:sdLDL的颗粒小,易穿透内皮间隙,易与动脉壁中蛋白多糖结合并沉积在动脉壁上,使sdLDL在循环中停留更久,更容易发生致AS性修饰,如氧化㊁脱烷基化和糖基化[27],进一步增强其致AS能力: (1)sdLDL穿透受损的内皮进入内膜时,受损的内皮细胞表达黏附分子,诱导单核细胞向内皮富集,单核细胞进入内膜后释放氧自由基氧化sdLDL㊂经氧化修饰的sdLDL (oxidized,oxsdLDL)在颗粒表面产生氧化特异性表位,吸引更多的单核细胞聚集,单核细胞在内皮下分化为巨噬细胞时,其表面表达清道夫受体(如CD36,SRBI)以识别并吞噬oxsdLDL,转变成泡沫细胞并在内皮下沉积形成脂滴,泡沫细胞释放促炎因子,引起内皮损伤[28]㊂(2)脱烷基化使sdLDL 的唾液酸含量降低,增加sdLDL与动脉壁中蛋白多糖的亲和力,延长sdLDL在动脉壁上的停留时间,促进其在内皮下沉积[22]㊂(3)糖基化使sdLDL颗粒表面的ApoB100发生构象改变,ApoB100在颗粒表面暴露减少导致其与LDL受体亲和力降低,sdLDL不易被LDL受体摄取,在血液中清除缓慢㊁对血管内皮造成持久的损伤[29]㊂此外,sdLDL内抗氧化剂成分如谷胱甘肽㊁过氧化物酶㊁辅酶Q10㊁维生素E及维生素C等含量较少,对氧化应激的抵抗力弱,易被氧化修饰[13]㊂sdLDL内富含脂蛋白磷脂酶A2,其裂解氧化的磷脂时产生促炎因子,加重内皮损伤[30]㊂另外,sdLDL引起的内皮功能障碍进一步激活纤溶系统并产生纤溶酶原激活物抑制剂1和血栓素A2,诱导血栓形成,从而加快AS进展[31](图2)㊂2.3㊀sdLDL与心血管相关代谢性疾病的关系代谢性疾病主要以糖脂代谢异常为特征,是CVD发生及进展的重要危险因素㊂脂质三联征(或致AS脂蛋白表型)是以sdLDL㊁TG升高,高密度脂蛋白(high density lipoprotein,HDL)水平降低为特征,是代谢综合征和2型糖尿病患者血脂异常的表现形式[32]㊂图2㊀sdLDL在循环中的修饰导致动脉粥样硬化㊀㊀sdLDL水平的升高还与代谢性疾病的病理机制有关㊂胰岛素抵抗是肥胖㊁代谢综合征及2型糖尿病患者最常见的代谢紊乱状态㊂生理状态下,胰岛素通过抑制激素敏感性脂肪酶活性,抑制脂肪组织中的脂肪分解,减少游离脂肪酸释放入血㊂此外,胰岛素刺激循环中的LPL及HL活性,加速VLDL等富含TG的脂蛋白水解㊂而在胰岛素抵抗状态下, LPL及HL分解VLDL-TG的作用受抑制,使循环中的VLDL 水平升高㊂另外,HSL抑制脂肪分解的活性受抑制,游离脂肪酸释放入血,使肝脏合成TG增加并分泌更多的VLDL,从而促进sdLDL的生成[7,18]㊂Nakano等[33]发现,糖尿病合并代谢综合征患者的主要表现为高水平sdLDL和低水平HDL,并指出代谢综合征是血浆sdLDL水平升高的重要决定性因素㊂此外,Hoogeveen等[19]研究发现sdLDL水平与体质指数的增加以及糖尿病㊁高血压和代谢综合征等疾病的患病风险性增加有关㊂总之,随着sdLDL水平升高,代谢性疾病患者CVD风险性增加㊂因此,降低sdLDL水平可以降低长期CVD的发生风险㊂3㊀sdLDL与降脂治疗措施血脂异常是引起AS的主要原因之一,因此改善脂质谱已成为抗AS的重要措施㊂临床上常用于治疗血脂异常的药物如他汀类,主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶从而减少胆固醇的合成㊂Ishii等[34]将CHD患者随机分为高剂量他汀治疗组和常规剂量他汀治疗组,分别给予高剂量和常规剂量的匹伐他汀,随访1月及6月后评估血浆sdLDL水平,发现两组均能降低sdLDL水平,而高剂量组降低sdLDL 的效果更为明显㊂研究者选择50例已接受他汀类药物治疗的2型糖尿病患者并分为两组,一组应用非诺贝特联合依折麦布治疗,另一组应用他汀类药物治疗,12周后发现与他汀类药物用药组相比,非诺贝特联合依折麦布联合用药组可有效降低sdLDL水平㊂另外,一些新型降脂药物如PCSK9抑制剂也能降低sdLDL浓度CVD高危患者的血浆PCSK9和sdLDL水平呈正相关㊂因此,靶向抑制PCSK9也是降低循环sdLDL水平的一种有前途的策略㊂另一项有关阿利西尤单抗的Ⅱ期临床研究的事后分析结果显示,阿利西尤单抗能显著降低sdLDL水平㊂此外,限制热量摄入㊁体育锻炼㊁减轻体重㊁食用乳制品㊁鳄梨㊁开心果㊁玉米油㊁膳食纤维及ω-3脂肪酸等也是降低sdLDL水平非药物治疗的有效手段[5]㊂因此,应多提倡除药物治疗外通过合理膳食㊁运动及减少体重来降低sdLDL水平,从而降低CVD的风险㊂4㊀小结综上所述,sdLDL因小颗粒㊁低LDL受体亲和力及易被修饰等特征,较其他血脂成份有更强的致AS能力,与CVD 有更强相关性,还在CVD相关代谢性疾病的发生及转归中发挥重要作用㊂因此,sdLDL作为一种强致AS特性的脂蛋白,为基于抗AS靶点的新药研发奠定了基础,开启了降血脂抗AS精准治疗的新思路和新方向,在CVD高危人群的风险评估㊁早期诊断及降低疾病进展具有全新的预测及指导价值㊂鉴于遗传因素影响血浆sdLDL水平,基因检测有望为sdLDL的降脂措施提供新的参考㊂未来,根据影响血浆sdLDL水平的基因多态性的表达与呈现情况,个性化制定治疗方案可能突破新药研发瓶颈,实现CVD的精准治疗㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Li S,Liu Z,Joseph P,et al.Modifiable risk factors associatedwith cardiovascular disease and mortality in China:a PUREsubstudy[J].Eur Heart J,2022,43(30):2852-2863.DOI:10.1093/eurheartj/ehac268.[2]O donoghue ML,Giugliano RP,Wiviott SD,et al.Long-TermEvolocumab in Patients With Established AtheroscleroticCardiovascular Disease[J].Circulation,2022,146(15):1109-1119.DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.122.061620. 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中心动脉压与心血管疾病的研究进展
糖化血红蛋白（HbA1c）：
4-6％
胆固醇:
<5.2mmol/L
甘油三酯： <1.7mmol/L
低密度脂蛋白：<3.12mmol/L
载脂蛋白A： 男性（1.42±0.14）g/L
女性（1.45±0.14）g/L
中心动脉压与心血管疾病的研究进展
32
3、保护心脑肾等重要靶器官，预防和治疗心脑 肾并发症的发生。
中心动脉压与心血管疾病的研究进展
10
在使用IABP时的动脉压力波形的改变
舒张期球囊增压
140
冠脉灌注
无辅助的收缩压
有辅助的收缩压
120
mm Hg 100
80
球囊开始充气 无辅助的舒张末压
60
有辅助的舒张末压
MVO2 需求
中心动脉压与心血管疾病的研究进展
11
© Datascope Corp.
球囊充气状态
<130/80mmHg 高血压合并肾功能不全、蛋白尿患者：
<130/80－125/75mmHg
JNC7的正常血压： <120/80mmHg。
中心动脉压与心血管疾病的研究进展
31
2、控制危险因素， 重点是血糖、血脂达标
空腹血糖： <6.1mmol/L(110mg/dl)
餐后2小时血糖：<7.8mmol/L(140mg/dl)
右冠状动脉
下壁，右室，正后壁 35%单纯下壁，正后壁
胸痛，心率快，多出现快速室性 胸闷气急或恶心呕吐，易出现缓
心律失常
慢性心律失常伴低血压
对硝酸甘油耐受性大，有时应限 对硝酸甘油耐受性小，多需扩容
制液体输入
升压治疗
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体及其在心血管疾病发生发展中的作用研究进展
外泌体是一种小型细胞外囊泡，含有丰富的蛋白质、核酸、脂质等细胞成分。
近年来，外泌体在心血管疾病发生和发展中的作用逐渐受到关注，并且研究进展迅速。
外泌体在心血管疾病中的作用主要体现在以下几个方面。
外泌体参与了心血管疾病的炎症反应。
炎症反应是心血管疾病的重要病理基础，而外
泌体可以作为信息传递的介质，在炎症反应中扮演着重要角色。
研究发现，外泌体中含有
丰富的炎症介质，如肿瘤坏死因子α、白介素1β等，可以通过交流与细胞间传递炎症信息，从而引发炎症反应。
外泌体对心血管疾病的血小板功能和血管生成有调节作用。
血小板是心血管疾病的主
要促病因，而外泌体可以通过外泌体与血小板的相互作用，调节血小板的聚集、激活和凝
血功能，从而影响心血管疾病的发生发展。
研究还发现，外泌体中的一些生长因子和细胞
外基质可以促进血管内皮细胞的增殖和迁移，从而促进新血管的生成。
外泌体还与心肌损伤修复和心肌再生有关。
心肌损伤后，外泌体中的一些分子可以对
受损心肌进行修复和再生。
研究发现，外泌体中的一些细胞生长因子和核酸可以促进心肌
细胞的增殖和再生，并提高心肌细胞的存活率，从而促进心肌损伤的修复。
外泌体在心血管疾病发生发展中起着重要作用，并且研究进展迅速。
未来的研究还需
深入探究外泌体与心血管疾病之间的关系，为心血管疾病的防治提供新的手段和思路。
脉搏波传导速度应用于心血管疾病的研究进展
脉搏波传导速度应用于心血管疾病的研究进展【摘要】本文概述了脉搏波传导速度在心血管疾病研究中的重要进展。
首先介绍了脉搏波传导速度在高血压、动脉硬化、心衰和心律失常等心血管疾病研究中的应用情况，着重探讨了其在疾病诊断、预测和治疗监测中的潜在作用。
文章也提到了脉搏波传导速度研究存在的局限性，如技术标准化、数据解释一致性等问题。
结尾部分强调了脉搏波传导速度在心血管疾病研究中的独特地位和重要意义，探讨未来发展方向和挑战，对相关领域的发展提出展望。
通过本文的阐述，旨在为相关领域的研究工作者提供参考，并推动脉搏波传导速度应用于心血管疾病领域的深入发展。
【关键词】脉搏波传导速度、心血管疾病、研究进展、高血压、动脉硬化、心衰、心律失常、局限性、重要意义、发展方向、挑战、总结、展望。
1. 引言1.1 脉搏波传导速度应用于心血管疾病的研究进展脉搏波传导速度是反映心血管系统功能状态的重要指标之一，经过多年的研究和发展，其在心血管疾病领域的应用逐渐受到重视。
随着心血管疾病患者数量的不断增加，如何准确评估患者的病情和预测其风险成为临床工作的重要课题，而脉搏波传导速度的测量可以为临床医生提供重要的辅助信息。
脉搏波传导速度在高血压、动脉硬化、心衰、心律失常等心血管疾病的研究中具有广泛的应用。
通过测量脉搏波传导速度，不仅可以了解血压和动脉硬化程度，还可以评估心脏功能和心血管系统整体的健康状况。
对于心血管疾病的早期诊断和预防具有重要意义。
脉搏波传导速度在心血管疾病研究中还存在一些局限性，如测量方法不够标准化、数据解释过程中存在一定的主观性等。
未来的研究应该加强标准化、规范化的研究方法，以提高脉搏波传导速度在心血管疾病研究中的应用价值。
2. 正文2.1 脉搏波传导速度在高血压研究中的应用脉搏波传导速度可以反映动脉硬化的程度，从而提供了诊断高血压的重要指标。
研究表明，高血压患者的脉搏波传导速度通常较高，与血管的弹性减退密切相关。
脉搏波传导速度还可以用来评估高血压患者的心血管风险。
脑钠肽在儿童心血管疾病诊断中的新进展
脑钠肽在儿童心血管疾病诊断中的新进展王左;刘世平【摘要】脑钠肽(BNP)是主要由心室分泌的一种内分泌激素,具有排钠、利尿、扩张血管、降压等作用.目前研究表明,BNP在心力衰竭方面具有较高的诊断价值,在儿科多种疾病的诊断方面具有重要意义,但仍主要局限于心血管系统方面,且研究样本量小.【期刊名称】《医学理论与实践》【年(卷),期】2017(030)018【总页数】3页(P2685-2686,2682)【关键词】脑钠肽;心血管疾病;儿童【作者】王左;刘世平【作者单位】延安大学附属医院,陕西省延安市 716000;延安大学附属医院,陕西省延安市 716000【正文语种】中文【中图分类】R725BNP得名于1988年，由日本学者 Sudoh 从猪脑中分离出来的，但其分泌以心室为主。
近年来，BNP在儿童心血管方面也逐渐受到重视，因此，本文主要论述BNP的生物学特性以及在儿童心血管疾病诊断方面的研究新进展。
1.1 合成与分泌人类的BNP基因片段位于1号染色体远端，由3个外显子和2个内含子组成,因其中拥有一段不稳定的核苷段序列,使BNP 的mRNA转化合成率升高，当各种原因引起心肌细胞受到牵拉刺激时，心室肌细胞分泌108个氨基酸的脑钠肽前体蛋白,后裂解为由32个氨基酸组成的具有内分泌活性的BNP和由76个氨基酸组成的N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP) ，二者以1∶1的比例释放入血。
1.2 分布与清除 BNP分布于人体的多个部位，但以心脏含量最多，还有少量存在于大脑、脊髓、肺脏和肾脏。
BNP的半衰期为18～22min ，其清除主要通过中性内切酶和C受体介导两条途径降解，而NT-proBNP 半衰期为60～120min，较BNP更长，主要由肾脏和网状内皮系统代谢。
1.3 生理作用当机体循环血量增加或动脉压力升高时，刺激心室肌细胞分泌BNP，BNP通过降低交感神经活性，抑制血管升压素分泌和拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统的保钠、保水作用以发挥减容、降压等作用，同时还可提高肾小球滤过率，降低肺循环及体循环的血管扩张，这些均起到心脏保护作用。
心血管疾病相关指南重点解读
心血管疾病相关指南重点解读一、国家基层高血压防治管理指南（上）1.A2、C3、A4、E5、E6、B1、长期血压增高容易引起损害的器官是（A、心、脑、肾）2、患者男性，45岁，血压为145∕95mmHg,该患者的血压属于（C、高血压）3、世界卫生组织（WHo）推荐普通人每天钠盐摄入量为（A、5）克4、高血压的病因是（E、以上都是）5、高血压严重情况建议急救车转诊的是（E、以上都是）6、SBP≥（B、140;90）mmHg和DBP＜（B、140;90）mmHg为单纯性收缩期高血压二、国家基层高血压防治管理指南（下）1、A2、D3、B4、C5、D6、D1、尤其适用于心力衰竭、心肌梗死后、糖尿病、慢性肾脏疾病患者，有充足证据证明可改善预后的降压药是（A、肾素-血管紧张素系统抑制剂）2、心率快的青年患者选用的降压药为（D、β受体阻滞剂）3、高血压降压目标收缩压＜（B、140;90）mmHg且舒张压＜（B、140;90）mmHg4、痛风的高血压患者禁用（C、睫嗪类利尿剂）6、钙通道阻滞剂的不良反应一般不会有（D、干咳）三、中国高血压患者心率管理多学科专家共识（2021版）解读1、A2、A3、C4、A5、E6、D1、对高血压伴心率增快者的药物治疗中，如不能耐受β受体阻滞剂者可用（A、非二氢毗咤类钙拮抗剂）2、高血压合并慢性肾脏病，建议静息心率控制在（A、80bpm以下）3、常用兼具降压和减慢心率的药物有（C、地尔硫卓）4、《中国高血压患者心率管理多学科专家共识（2021版）》建议我国高血压患者的心率干预切点定义为静息心率（A、＞80次∕min）5、以下哪项不属于八条临床建议（E、对高血压伴心率增快者药物治疗首选伊伐布雷定）6、使静息心率增快的药物不包括（D、地尔硫卓）四、房颤的基层诊治方案1、D2、B3、D4、A5、A6、E1、血流动力学不稳定或LVEF显著降低，静脉使用（D、胺碘酮）2、房颤持续时间＞7天，为（B、持续性房颤）3、LVEF≥40%AF患者可口服（D、以上都可以）4、伴有严重血流动力学障碍的AF,（A、电复律）是首选方法5、房颤的一线用药是（A、β受体阻滞剂）6、房颤的心电图表现是（E、以上都是）五、血脂异常基层诊疗指南1、C2、B3、E4、A5、A6、C1、原发性高胆固醇血症、经合理改善生活方式和他汀治疗后TC水平仍不达标可使用（C、胆固醇吸收抑制剂）2、临床调脂达标，首选（B、他汀类药物）3、他汀类药物的不良反应是（E、以上都是）4、20-40岁多久筛蛰一次血脂（A、5年）5、调脂目标值在极高危者LDL-C<（A.1.8）mmol/L6、LDL-C≥（C、4.9）mmol/L为高危人群六、心力衰竭的合理用药相关指南解读（上）1、D2、A3、B4%D5、E6、C1、哪种情况禁用肾素-血管紧张素系统抑制剂（D、双侧肾动脉狭窄）2、痛风禁用哪类利尿剂（A、睡嗪类利尿剂）3、利尿剂治疗心力衰竭可能会导致的不良反应不包括（B、高钾血症）4、下列为保钾利尿剂的是（D、氨苯喋咤）5、慢性心力衰竭应用肾素-血管紧张素系统抑制剂后的不良反应有（E、以上都是）6、慢性心力衰竭应用依那普利的日目标剂量是（C、10）mgbid七、心力衰竭的合理用药相关指南解读（下）1、D2、A3、C4、D5、E6、B1、伊伐布雷定治疗慢性心力衰竭,起始剂量是（D、2.5）mgbid2、慢性心力衰竭血钾》（A、5）mmol/L,禁用醛固酮受体拮抗剂3、螺内酯治疗慢性心力衰竭，初始剂量（C、20）mg（1片）qd,至少观察2周再加量4、慢性心力衰竭收缩压＜（D、90）mmHg禁用β受体阻滞剂5、慢性心力衰竭应用伊伐布雷定的禁忌证是（E、以上都是）6、急性心力衰竭应用利尿剂，首选（B、禳利尿剂）八、冠状动脉粥样硬化性心脏病相关指南解读（上）1、B2、E3、C4、D5、A6、E1、下列不属于急性冠脉综合征的是（B、缺血性心肌病）2、稳定型心绞痛的治疗目标是（E、以上都是）3、稳定型心绞痛缓解症状、改善心肌缺血症状的一线治疗药物不包括（C、曲美他嗪）4、用于心绞痛发作时缓解症状，首选（D、硝酸甘油）5、缺血性胸痛特点不正确的是（A、典型发作部位在胸骨体之后，可波及胸前区，手掌大小范围，甚至横贯前胸，界限清楚）6、（E、钙拮抗剂）是变异性心绞痛或以冠脉痉挛为主心绞痛患者的一线用药九、冠状动脉粥样硬化性心脏病相关指南解读（下）1、A2、B3、B4、C5、D6、E1、非ST段抬高型急性冠脉综合征抗血小板药物首选（A、阿司匹林）2、不稳定心绞痛诊断要点错误的是（B、肌钙蛋白增高）3、对疑似ACS的患者争取在（B、10）分钟内完成临床检查4、ST段抬高型心肌梗死下列哪项不是超急性期的心电图表现（C、P波减小消失）5、阿司匹林首次剂量负荷是（D、300）mg嚼服6、ST段抬高型心肌梗死静脉溶栓的绝对禁忌是（E、以上都是）十、血脂领域指南共识及研究进展1、B2、D3、A4、C5、D6、D1、贝特类作用机制不包括哪个？（B、抑制残粒胆固醇代谢水平）2、与2020《中国心血管病一级预防指南》中描述不符合的是哪个？（D、对于合并糖尿病、代谢综合征、肥胖及高TG患者，LDL作为首要目标）3、2021ESC指南建议将（A、非HDL-C）作为所有患者的一个合理的替代治疗目标，特别是高甘油三酯症或糖尿病患者。
低剂量CT研究进展及其在儿童心血管和气道病变中的应用_欧阳荣珍
心血管疾病早期调控的研究进展
Ｔ ｈ ｒ ｏ ｕ ｇ ｈ ａ ｄ ｄ ｉ ｎ ｇ ｂ ｅ ｎ ｅ ｉ ｆ ｃ ｉ ｌ ａ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｓ ｒ ａ ｎ ｄ ｒ ｅ ｄ ｕ ｃ ｉ ｎ ｇ ｄ ｅ ｌ ｅ ｔ ｅ ｒ ｉ ｏ ｕ ｓ ｆ ａ ｃ ｔ ｏ ｒ ｓ ， ｗ ｅ ｉ ｆ ｎ ｄ ａ ｎ ｅ ｗ ｎ ｏ ｖ ｅ ｌ ａ ｐ ｐ ｒ ｏ ａ ｃ ｈ Ｓ Ｏ — ｃ ｌｌ ａ ｅ ｄ ｒ ｅ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ａ ｍｍｉ ｎ ｇ ｔ ｏ ｐ ｒ ｅ ｖ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｄ ｔ ｒ ｅ ａ ｔ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ ． Ｉ ｎ ｔ ｈ ｉ ｓ ｒ ｅ ｖ ｉ ｅ ｗ ｗｅ ｗｉ ｌ ｌ ｓ ｕ ｍｍａ ｒ ｙ ｄ ｉ ｆ ｆ ｅ ｒ ｅ ｎ ｔ ａ ｎ ｉ ｍａ ｌ ｍｏ ｄ ｅ ｌ ｓ ｏ ｎ ｔ ｈ ｅ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｐ ｒ ｏ —
【 关键词】 心血管疾病； 发育 ； 表观遗传 ； 重编程 ； 动物模型 【 中图分类号】 Ｒ ５ ４ １ ． ５ 【 文献标识码】 Ａ 【 文章编 号】 １ ６ ７ ３ — ７ ２ １ Ｏ （ ２ ０ １ ３ ） １ １ （ ａ ） － ０ ０ ３ ２ － ０ ５
Ｒｅ ｓ ｅ ａ ｒ ｃ ｈ ｐ ｒ ｏ ｇ ｒ ｅ ｓ ｓ ｏ ｆ ｅ ａ ｒ ｌ ｙ ｒ ｅ ｇ ｕ ｌ ａ ｔ ｉ ｏ ｎ ｉ ｎ ｃ ａ ｒ ｄ ｉ ｏ ｖ ａ ｓ ｃ ｕ ｌ ａ ｒ ｄ ｉ ｓ ｅ ａ ｓ ｅ
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211233882_儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展
㊃综述㊃儿童和青少年家族性高胆固醇血症的诊疗进展沈天舟㊀胡利娟㊀江龙330008南昌大学第二附属医院心血管内科(沈天舟㊁江龙);330031南昌大学玛丽女王学院(沈天舟);330036南昌医学院护理系(胡利娟)通信作者:江龙,电子信箱:skyiadx@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.02.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀家族性高胆固醇血症(FH)是一类显性遗传病,主要特点为低密度脂蛋白胆固醇水平升高及早发致动脉硬化性心血管疾病㊂目前,我国对于儿童和青少年FH群体的筛查和诊治率仍存在不足㊂新型疗法如PCSK9抑制剂㊁CRISPR/Cas9基因编辑技术等为儿童和青少年FH患者的治疗带来希望㊂本文将对儿童和青少年FH患者的诊疗进展进行综述㊂ʌ关键词ɔ㊀家族性高胆固醇血症;㊀儿童;㊀青少年;㊀诊疗基金项目:国家重点研发计划(2022YFE0209900㊁2021YFC2500600㊁2021YFC2500602);国家自然科学基金青年项目(81700792);江西省杰出青年基金(2018ACB21035);江西省自然科学基金青年项目(20171BAB215004);南昌大学青年教师培育基金(PY201821);江西省卫生健康委员会课题(20185208)Progress in diagnosis and treatment of familial hypercholesterolemia in children andadolescents Shen Tianzhou,Hu Lijuan,Jiang LongDepartment of Cardiology,The Second Affiliated Hospital of Nanchang University,Nanchang330008,China(Shen TZ,Jiang L);Nanchang University Queen Mary School,Nanchang330031,China(Shen TZ);Nursing Department,Nanchang Medical College,Nanchang330036,China(Hu LJ)Corresponding author:Jiang Long,Email:skyiadx@ʌAbstractɔ㊀Familial hypercholesterolemia(FH)is a type of dominant genetic disorder characterizedby elevated levels of low density lipoprotein cholesterol and early onset arteriosclerotic cardiovascular disease.Currently,the screening,diagnosis and treatment of children and adolescents with FH is still inadequate.The novel therapies such as proprotein convertase subtilisin/kexin type9(PCSK9)inhibitors,clustered regularly interspaced short palindromic repeats(CRISPR)/Cas9gene editing technology,providehope for the treatment in children and adolescents with FH.This review will focus on the progress in the diagnosis and treatment of FH in children and adolescents.ʌKey wordsɔ㊀Familial hypercholesterolemia;Children;Adolescent;Diagnosis and treatmentFund program:National Key R&D Program of China(2022YFE0209900,2021YFC2500600,2021YFC2500602);National Natural Science Foundation of China(81700792);Excellent Youth Foundation of Jiangxi Scientific Committee(2018ACB21035);Youth Project of Jiangxi Natural Science Foundation(20171BAB215004);Young Teacher Training Foundation of Nanchang University(PY201821);Project of Jiangxi Provincial Health and Family Planning Commission(20185208)㊀㊀家族性高胆固醇血症(familial hypercholesterolemia,FH)是一种常见的常染色体显性遗传代谢性疾病㊂该病通常会导致患者出生时血浆低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein-cholesterol,LDL-C)水平显著升高,增加动脉粥样硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease, ASCVD)的发病风险[1]㊂临床上分为杂合型FH (heterozygous FH,HeFH)和纯合型FH(homozygotic FH, HoFH)㊂其中,HeFH患者的LDL-C水平较正常人高患冠状动脉疾病的风险是正常人的3.5~16.0倍[2]㊂而HoFH患者的LDL-C水平在儿童时期就非常高,甚至大于10.0mmol/L,故儿童时期就会出现明显的腱黄色瘤和皮肤黄色瘤;如不治疗,10~20岁即可发生冠心病[3]㊂该病常见的致病基因包括:低密度脂蛋白受体(LDL receptor,LDLR)(85%~90%)㊁载脂蛋白B-100(apolipoprotein B-100)(1%~12%)和前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型(proprotein convertase subtilisin type9,PCSK9)(2%~4%)[4]㊂国际上,对于儿童FH群体的诊断率和治疗率尤为不足,只有约5%的FH患者是在儿童时期被诊断,且其中只有很小一部分患者得到了有效治疗㊂在一项涉及730万人的荟萃分析中,儿童FH的患病率为1/364,低于总体FH的发病率(1/311)㊂可能与缺乏统一有效的FH儿童筛查和诊断标准有关㊂长达20年的随访研究表明,尽早诊断并从儿童时开始启动降脂治疗,可减缓颈动脉内膜中层厚度的进展,降低成年期心血管病的风险,并极大改善FH患者远期生活质量[5]㊂近年来,针对这一特殊人群的相关指南和专家建议也相继出台,如2021年由塞尔维亚预防儿科协会㊁Mighty Medic和国际脂质专家小组共同发布了针对儿童和青少年FH患者的专家共识[6]㊂2022年,澳大利亚FH专家共识工作小组也发布了最新的加强儿童和青少年FH管理的专家建议[1]㊂按发病率计算,我国约有80万名潜在的FH患儿,但这部分患者在实际临床工作中诊断率及接受降脂治疗率非常低,及早诊断和治疗这类患者将有助于减轻将来带来的巨大经济负担㊂因此,本文就近年来儿童和青少年FH的诊疗进展做一综述,为我国临床医生对这类人群的筛查和诊治提供一定的依据㊂1㊀儿童及青少年FH的筛查尽早地筛查㊁诊断和治疗FH能够显著改善患者后期的生活质量㊂但是,目前对儿童和青少年FH的筛查仍严重不足㊂如表1所示,全球推荐的儿童和青少年FH的筛查方式有四种㊂其中,级联筛查是目前临床上最常使用的筛查方法,但存在单独使用无法识别足够多新病例的问题㊂美国血液胆固醇管理指南以及欧洲动脉粥样硬化协会(European Atherosclerosis Society,EAS)专家共识建议在5岁以上儿童中进行普遍筛查,但该筛查需耗费大量的人力和财力,并不适用于大多数国家[7]㊂在最新的儿童和青少年FH指南中建议在普遍筛查的基础上加上反向级联筛查,能提升普遍筛查的成本效益比[8]㊂表1㊀儿童和青少年FH的不同筛查方式筛查方式定义普遍筛查对所有目标个体进行检测选择性筛查对一特殊人群(通常是高风险人群)进行检测级联筛查对指示病例的家属进行检测反向级联筛查/亲子筛查对儿童指示病例的家属进行检测2㊀儿童及青少年FH的临床特征HoFH患者在童年时,体内的胆固醇会在皮肤和肌腱等部位沉积,表现为腱㊁皮肤黄色瘤,并在10~20岁即可发展为颈动脉斑块以及早发冠心病㊂而大多数HeFH儿童和青少年不会在早期显现出特有的临床特征㊂FH患者可能存在认知功能方面的问题㊂动物研究显示,FH模型小鼠(高胆固醇饮食的LDLR-/-小鼠)存在认知缺陷和海马血脑屏障破坏[9]㊂在两项样本量较小的临床试验中,与没有患FH的人相比,50岁以上FH患者表现出轻度的认知障碍比例明显升高(21.3%比2.9%)[10];在18~40岁FH患者的群体表现出更多的执行功能和记忆障碍[11]㊂由于相关的试验及样本量少,FH患者,尤其是儿童和青少年FH患者的认知功能的影响有待进一步的研究㊂3㊀儿童及青少年FH的心血管风险因素目前认为儿童及青少年FH的心血管风险因素主要为高LDL-C水平(特别是胆固醇中以小而密的LDL为主的低密度脂蛋白亚型B)㊂其他心血管危险因素包括:较低的高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein-cholesterol,HDL-C)水平㊁高三酰甘油(triglyceride,TG)/HDL-C比值㊁高脂蛋白a[lipoprotein a,Lp(a)]水平㊁高体质指数和不良的生活方式等[6]㊂此外,颈动脉内中膜厚度(carotid intima-media thickness,cIMT)和脉冲波速度(pulse wave velocity,PWV)可作为评估儿童和青少年FH患者心血管风险指标㊂研究建议在6岁或身高120cm以上的儿童中可进行亚临床动脉损伤的检测㊂4㊀儿童及青少年FH的诊断标准‘家族性高胆固醇血症筛查与诊治中国专家共识(2018)“建议的儿童FH的诊断标准为未治疗的血清LDL-C ȡ140mg/dl(3.6mmol/L)㊁且一级亲属中有FH患者或早发冠心病患者㊂同时,也应与甲状腺功能衰退㊁肾病综合征等因素诱发的继发性高胆固醇血症,以及植物固醇血症区分[12]㊂研究显示,父母相对年轻㊁尚未发生心血管事件会导致FH患儿在进行临床诊断时缺乏FH或早发冠心病家族史㊂这会为儿童FH的临床诊断带来挑战[13]㊂此外,国际上常用的儿童FH诊断标准还包括:(1)EAS 的专家共识对HeFH儿童诊断标准:①生活方式改善后,间隔3个月㊁并连续两次未经治疗的LDL-Cȡ190mg/dl;②未经治疗LDL-Cȡ160mg/dl㊁且近亲中有早发冠心病的家族史或双亲中有较高的胆固醇水平;③LDL-Cȡ130mg/dl㊁且双亲中有一方有基因确认的FH;HoFH儿童诊断标准:未经治疗LDL-Cȡ500mg/dl或经过治疗LDL-Cȡ300mg/dl,同时伴有皮肤或肌腱黄色瘤和双亲中都有未经治疗的LDL-C水平升高㊂(2)美国心脏协会(American Heart Association) 2019年降低高危儿科患者心血管风险的指南,推荐儿童FH 诊断标准为LDL-Cȡ160mg/dl,且一级或二级亲属中有相似的LDL-C情况或早发冠心病或阳性的基因检测结果[14]㊂在临床诊断FH后,推荐进行基因检测㊂阳性的检测结果可以使患者更加配合治疗,确定家族成员的患病风险㊂若没有检测到致病性或可能的致病性变异,不应排除FH,如果临床表型强烈提示FH,这种情况可能是由于未检测到的遗传变异所致[1]㊂5㊀儿童及青少年FH传统治疗方案我国㊁美国和欧洲共识均提出对FH儿童的治疗目标是LDL-C<130mg/dl(3.4mmol/L);若无法达到则建议至少将LDL-C降低50%[12,14]㊂考虑到儿童生长发育需求,FH儿童的降脂目标往往不如成年人严格(LDL-C:3.4mmol /L 比1.8mmol /L)[12]㊂治疗时,具体的治疗策略和降脂目标也应该根据儿童的其他ASCVD 风险因素,早发ASCVD 家族史和诊断时LDL-C 和Lp(a)水平等具体情况进行选择;同时,应对FH 儿童的体重㊁生长发育及健康状况进行监测[1]㊂儿童和青少年FH 的诊断和治疗流程图如图1所示㊂注:ASCVD:动脉粥样硬化性心血管疾病;LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇;FH:家族性高胆固醇血症;HeFH:杂合型家族性高胆固醇血症;HoFH:纯合型家族性高胆固醇血症:;PCSK9:前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9型图1㊀家族性高胆固醇血症儿童及青少年患者的诊断和治疗流程图5.1㊀健康的生活方式生活方式可以从饮食控制㊁日常锻炼㊁避免肥胖和戒烟几个方面来改善㊂应尽早向FH 患儿引入健康生活方式的概念,采用健康的生活方式和定时服药有利于加强家庭中所有FH 患者对药物的依从性[1]㊂日本儿童FH 指南和EAS的儿童FH 专家共识中都建议减少饱和脂肪酸的摄入(总能量摄入占比小于7%),胆固醇每日摄入量小于200mg,多食用蔬菜㊂5.2㊀药物治疗5.2.1㊀他汀(statins)类㊀在一项为期20年,对平均年龄13.0岁的FH 患儿他汀类药物使用的随访研究中,患者的LDL-C 平均降低32.0%,且心血管事件和cIMT 都得到了有效的控制[5]㊂因此,美国指南推荐8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[7];欧洲共识推荐6岁可使用瑞舒伐他汀,8岁可使用普伐他汀,10岁可使用其他的他汀[15];在日本推荐10岁以上的FH 患儿使用匹伐他汀㊂然而,过早地对FH 患儿进行他汀治疗㊁抑制胆固醇合成可能会对大脑发育和类固醇激素的合成产生不利影响[16];对于HoFH 造成的LDL-C 水平极度升高,建议在患儿2岁时就应开展最大剂量的他汀联合依折麦布的降脂治疗㊂联合用药时应注意:大环内酯类和抗真菌唑类药物与他汀具有相同的酶代谢,可能增加其相关不良反应㊂在患有慢性肾病的儿童中,需调整他汀剂量,建议仅应用通过肝脏代谢的辛伐他汀和阿托伐他汀㊂此外,由于他汀类药物可能致畸,因此在妊娠和哺乳期禁用他汀类药物[17]㊂同时,所有使用他汀的患者应常规监测肝转氨酶㊁葡萄糖㊁肌酸激酶等变化[1]㊂5.2.2㊀依折麦布(ezetimibe)㊀依折麦布可以抑制胆固醇在肠道的吸收,往往与他汀组合使用[1]㊂美国和欧洲允许10岁以上的FH 患儿使用依折麦布㊂在一项评价依折麦布单药(10mg /d)治疗在年龄6~10岁的HeFH 和LDL-Cȡ160mg /dl 的非FH 患儿的随机对照实验中,依折麦布能够降低27%的LDL-C 水平,患儿耐受性良好,且没有发现依折麦布对性成熟或固醇类激素的临床影响[18]㊂5.2.3㊀胆汁酸螯合剂(bile acid sequestrant)㊀胆汁酸螯合剂通过螯合胆汁酸,减少胆固醇在肠道中的吸收㊂新一代的盐酸考来维伦(colesevelam hydrochloride)更易服用,且副作用较前一代更小,是唯一被FDA 批准用于10岁以上HeFH 患儿的胆汁酸螯合剂㊂由于胃肠道的副作用,儿童对于此类药物的依从性往往比较差[1]㊂5.2.4㊀脂蛋白单采(lipoprotein apheresis)㊀在一项对平均年龄8.5岁的FH 患儿平均随访12.6年的研究中,每两周一次的脂蛋白单采治疗可降低约72%的LDL-C 水平,并能改善大部分(62%)患儿的腱黄色瘤等临床特征[19]㊂新指南推荐FH 患儿在强化降脂药物治疗后LDL-C 仍不能达到目标值时可采取脂蛋白单采治疗,且治疗可从5岁即可开展[1]㊂5.3㊀肝移植欧洲共识推荐情况严重的HoFH 患者在难以找到更有效的治疗途径时可采用肝移植治疗[20]㊂6㊀儿童及青少年FH 新的治疗策略部分儿童和青少年FH(尤其是HoFH)的LDL-C 水平经传统的治疗后仍无法降低到指南推荐的目标值㊂当前随着大量临床研究的数据公布,新的降脂药物如PCSK9抑制剂,血管生成素样3蛋白抑制剂等均已获批用于成人FH 患者,其中部分药物已批准用于儿童㊂此外,新型基因治疗策略也已开始走向临床,AVV8和脂质纳米颗粒等基因治疗的介导手段以及基于CRISPR /Cas9技术的基因改造策略在动物试验中取得了不错的成果㊂2022年,宋宝亮院士团队在Nature 上发文揭示了抑制去唾液酸糖蛋白受体1(asialoglycoproteinreceptor 1,ASGR1)蛋白在促进胆固醇外排㊁降低血脂和肝脏脂肪水平的机制,这一机制的发现会为FH 治疗的药物研究提供新思路[21]㊂以上全新的治疗思路的发现将会为儿童和青少年FH 患者带来了新的曙光㊂6.1㊀PCSK9抑制剂PCSK9单克隆抗体,通过阻止循环中PCSK9与LDLR 相结合,减少LDLR的分解,从而加强LDLR对LDL-C的清除能力㊂目前主要用于临床的PCSK9抑制剂包括:依洛尤单抗(evolocumab),阿利西尤单抗(alirocumab)和因利司然(inclisiran)㊂其用法包括每两周一次或每月一次皮下注射,因利司然为6个月一次㊁皮下注射㊂在HAUSER-RCT试验中,纳入157例10~17岁的HeFH患者㊂在24周时依洛尤单抗组(每月注射420mg)LDL-C水平平均降低44.5%,安慰剂组为6.2%,相差38.3%,同时降低载脂蛋白B(34.9%)和Lp(a)水平(7.4%)[22]㊂继续治疗80周的HAUSER-OLE 试验证实依洛尤单抗是安全的㊁耐受性良好,且对儿童的生长㊁性发育㊁认知功能和神经发育没有影响,对类固醇激素㊁脂溶性维生素㊁肌肉㊁肝脏和葡萄糖稳态参数没有明显影响,最常见的不良事件为鼻咽炎(15%)㊁头痛(9%)和流感样疾病(9%)[23]㊂因此,2021年FDA批准依洛尤单抗用于10岁以上的HeFH患儿㊂阿利西尤单抗已经被FDA批准用于成人FH患者的治疗㊂一项评估阿利西尤单抗在8~17岁HeFH患儿中的长期疗效和安全性的临床试验已经完成,期待结果的公布(NCT03510884)㊂在先前评估阿利西尤单抗在HeFH患儿的2期试验中(ODYSSEY KIDS),在高剂量PCSK9抑制剂组LDL-C水平降低45%~46%,且未发现严重不良事件;最常见的不良事件为鼻咽炎(14%),上呼吸道感染(12%)㊁病毒性胃肠炎(12%)和腹泻(12%)[24]㊂2020年,欧洲药品管理局批准因利司然用于治疗成人原发性血脂异常症㊂目前,因利司然在HoFH和HeFH患儿中的疗效及安全性临床试验正在进行中(NCT04659863㊁NCT04652726)㊂相较于他汀等传统药物,PCSK9抑制剂的一大优势为不需要每天口服药物,且该药已于2022年加入国家医保目录,价格较之前大幅下降㊂6.2㊀血管生成素样3蛋白抑制剂(angiopoietin-like3 inhibitor,ANGPTL3inhibitor)ANGPTL3是脂蛋白脂肪酶和内皮脂肪酶的抑制剂,会导致TG和其他脂质水平升高㊂依维苏单抗(evinacumab)是针对ANGPTL3的全人源单克隆抗体,可结合并抑制ANGPTL3蛋白的功能,独立于LDLR发挥作用,能够改善LDLR严重缺少的HoFH患者的血脂水平㊂依维苏单抗的用法为每四周一次静脉注射㊂在动物试验中,使用亲和ANGPTL3的全人源单克隆抗体可降低血脂异常小鼠和食蟹猴的血脂,即使在基线TG大于400mg/dl的食蟹猴中也能够使血浆TG水平降低至46mg/dl[25]㊂在一项双盲㊁安慰剂对照㊁临床三期研究中(NCT03399786),其中包括了75例HoFH患者,依维苏单抗组患者的LDL-C平均降低47.1%,而安慰剂组为+1.9%,相差-49.0%㊂治疗期间的总体不良事件依维苏单抗组显著低于对照组(66%比81%)[26]㊂依维苏单抗的长期安全性和对高危患者心血管事件结局的影响仍需要更多的试验证据来进一步支持㊂目前依维苏单抗在HoFH患儿中的疗效和安全性临床试验正在进行中(NCT04233918)㊂2021年FDA批准依维苏单抗作为其他LDL-C降低疗法的辅助药物,用于治疗12岁以上的HoFH 患儿㊂6.3㊀基因治疗2021年,一项为期5年㊁在成年HoFH患者中注射腺相关病毒血清型8(adeno-associated virus serotype8,AAV8)载体所搭载的LDLR基因进行基因治疗的临床试验(NCT02651675)已经完成,目前尚未发布结果㊂CRISPR/ Cas9技术所展现的直接㊁精准的优点也为HoFH的基因治疗提供了新的方向㊂2020年,研究人员首先构建了LDLR基因E208X纯合突变的小鼠,再通过AAV传递CRISPR/Cas9系统,实现了小鼠肝脏中LDLR突变的部分修复㊂小鼠动脉粥样硬化斑块负荷显著减小了61.7%,TC㊁LDL-C㊁TG等脂质指标也显著下降68.5%(TC)㊁66.8%(LDL-C)和55.6% (TG)[27]㊂2021年,有研究通过脂质纳米颗粒装载CRISPR 系统对小鼠肝脏ANGTPL3基因进行特异性敲除,即使在单次给药100d后也能够显著降低ANGTPL3蛋白㊁LDL-C和TG(分别为60%,48.1%和28.6%)[28]㊂2022年,第71届美国心脏病学会科学年会报道了一篇有关使用脂质纳米材料装载CRISPR碱基编辑器对食蟹猴体内PCSK9和ANGPTL3基因的研究,结果表明CRISPR碱基编辑器高效准确的修改了食蟹猴中的PCSK9和ANGPTL3基因(分别为69%和52%的全肝编辑),均能有效降低体内ANGPTL3蛋白(~85%),且治疗效果在临床上具有良好的耐受性[29]㊂基因治疗技术为FH治疗提供了新的思路,但是考虑到脱靶效应㊁永久性敲除体内基因所带来的潜在风险等诸多因素,大部分的基因治疗仍停留在动物实验阶段㊂随着科技的发展,基因治疗会在不久的将来为FH疾病的治疗带来全新的革命㊂7 总结与展望本综述重点总结了对儿童和青少年FH的诊断㊁新的治疗方式和治疗靶点的研究进展㊂优化对FH患儿的诊疗可降低患者未来发生心血管的风险㊂随着PCSK9抑制剂等更强效的降脂药物在儿童患者中临床试验结果的公布,儿童FH患儿的药物选择也将会增多㊂而基因治疗的研发也有望推进儿童FH的终身治疗㊂建立我国规范化的FH诊疗中心,了解我国FH患儿的临床特征,提高其诊断率有助于发现更多的儿童和青少年FH患者,从而延缓冠心病风险,减轻该病带来的经济负担㊂未来期待开展更多的中国儿童和青少年FH的多中心临床研究,为我国FH患者的诊治提供依据㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Horton AE,Martin AC,Srinivasan S,et al.Integrated guidanceto enhance the care of children and adolescents with familialhypercholesterolaemia:Practical advice for the communityclinician[J].J Paediatr Child Health,2022,58(8):1297-1312.DOI:10.1111/jpc.16096.[2]Hovingh GK,Kastelein JJ.Diagnosis and Management ofIndividuals With Heterozygous 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他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展
他汀类药物在儿童家族性高胆固醇血症治疗中的研究进展樊志文【摘要】家族性高胆固醇血症(FH)是一种常染色体显性遗传的脂质代谢障碍疾病,由于FH早期就可引起动脉粥样硬化病变,增加患者严重心血管疾病的患病风险和死亡风险,因此目前越来越强调患者自儿童期就使用他汀类药物进行治疗,以改善远期预后.文章综述他汀类药物治疗儿童FH的必要性、有效性和安全性,同时也提出目前存在的一些问题和思考.%Familial hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant disorder of lipid metabolism. Because the early FH can cause atherosclerosis, the morbid and mortality of severe cardiovascular disease are increased in patients. Thus more and more emphasis has been put on treatment with statin since childhood so as to improve the long-term prognosis. This article reviews the necessity, effectiveness and safety of statins in the treatment of FH in children, and also presents some existing problems and thoughts.【期刊名称】《临床儿科杂志》【年(卷),期】2017(035)007【总页数】5页(P553-557)【关键词】家族性高胆固醇血症;他汀类药物;儿童【作者】樊志文【作者单位】中南大学湘雅三医院儿科湖南长沙 410013【正文语种】中文家族性高胆固醇血症（familial hypereholesterolemia，FH）是一种常染色体单基因显性遗传病。