药物溶液的形成理论.

第九章药物溶液的形成理论第一节药用溶剂的种类与性质一、药用溶剂的种类●极性溶剂●非极性溶剂●半极性溶剂(一) 极性溶剂●水是最常用的极性溶剂理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快；水溶性药物多制备成水溶液。

极性溶剂二、药用溶剂的性质● 介电常数 (Dielectric constant)● 溶解度参数 (Solubility parameter) （一）介电常数● 在溶液中将相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。

● 介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。

C0：在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近1。

一些溶剂的介电常数 (20℃)C C =ε（一）介电常数● 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关； ● 溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。

(二) 溶解度参数● 表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度； ● 溶解度参数越大，极性越大；● 溶剂或溶质的溶解度参数δi 式中，ΔUi ：分子间的内聚能；Vi ：物质在液态时的摩尔体积。

在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得Vi ：物质在液态时 T 温度下的摩尔体积； ΔHv ：摩尔气化热； R ：摩尔气体常数； T ：热力学温度。

⏹ 由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的δ值越接近，他们越溶剂 介电常数 溶剂 介电常数 H 2SO 4 110 C 4H 9OH 17.8 HCONH 2 109 C 5H 5N 12.5 H 2O 80.4 ClCH 2CH 2Cl 10.65 HCOOH 57.9 CH 3COOH 6.15 H 2NNH 2 53.0 C 6H 5Cl 5.71 HCON(CH 3 37.6 CHCl 3 5.00 CH 3OH 33.6 C 6H 6 2.28 C 2H 5OH 25.1 CCl 4 2.24 CH 3COCH 3 21.2 n-C 6H 141.89 (CH 3CO)2O20.021⎪⎪⎭⎫ ⎝⎛∆=i i i V U δRT H U v i -∆=∆21⎪⎪⎭⎫ ⎝⎛-∆=i v i V RT H δ⏹生物膜脂层的δ平均值为17.80 ±2.11，整个膜的δ平均值为21.07 ±0.82，很接近正辛醇的δ= 21.07；⏹正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂；⏹由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的δ值越接近，它们越易互溶。

第二节药物溶解度与溶出速度一、药物的溶解度(Solubility)●药物溶解度的表示方法溶解度：一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，反映药物溶解性的重要指标；常用一定温度下100 g 溶剂中(或100 g 溶液，或100 ml 溶液)溶解溶质的最大克数表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg 或物质的量浓度mol/L 表示。

(二) 溶解度的测定方法●药物的特性溶解度测定法药物的特性溶解度：指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。

特性溶解度的测定方法●某药物溶解度约为1 mg/ml，测定其特性溶解度配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24 mg 药物溶于3 ml 溶剂中，装入安瓿，计算药物质量(mg)与溶剂用量(ml)之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、2、4、8；将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，测定药物在饱和溶液中的浓度；以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。

特性溶解度测定曲线药物的平衡溶解度测定法●药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S 并对配制溶液浓度 C 作图平衡溶解度测定曲线(三) 影响药物溶解度的因素●药物溶解度与分子结构●药物分子的溶剂化作用与水合作用●药物的多晶型与粒子的大小●温度的影响●pH 与同离子效应●混合溶剂的影响●填加物的影响1. 药物溶解度与分子结构●药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的结果;●若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，溶解度大●结构相似物质易互溶●氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形成氢键，则溶解度增大;●药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中溶解度减小，而在非极性溶剂中溶解度增大。

2. 药物分子的溶剂化作用与水合作用●药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水分子之间的作用力很强，以至于阳离子周围保持有一层水。

●水分子极化决定因素：离子大小、离子表面积。

●离子的水合数目随离子半径增大而降低，是由于半径增加，离子场削弱，水分子容易从中心离子脱离的缘故。

●一般单价阳离子结合4 个水分子。

● 药物溶剂化影响药物在溶剂中的溶解度。

3. 药物的多晶型与粒子的大小● 多晶型的影响同一化学结构的药物，由于结晶条件(如溶剂、温度、冷却速度等)不同，形成结晶时分子排列/晶格结构不同，因而形成不同的晶型，产生多晶型。

晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。

例如：维生素 B2 有三种晶型，在水中溶解度分别为Ⅰ型 60 mg/L ；Ⅱ型 80 mg/L ；Ⅲ 型 120 mg/L 。

无定型 (Amorphous forms)● 无结晶结构的药物，无晶格束缚，自由能大，溶解度和溶解速度较结晶型大。

一般溶解度：无定型>亚稳定型>稳定型例如：新生霉素在酸性水溶液中形成无定型，其溶解度比结晶型大10倍，溶出速度也快，吸收也快。

假多晶型 (Pseudopolymorphism)● 药物结晶过程中，溶剂分子进入晶格使结晶型改变，形成药物的溶剂化物，如溶剂为水即为水合物。

● 溶剂化物与非溶剂化物的熔点、溶解度和溶解速度等物理性质不同，是因为结晶结构的改变影响晶格能所致。

● 在多数情况下，溶解度和溶解速度按 水合物＜无水物＜有机化物的顺序排列。

粒子大小的影响● Ostwald-Freundlich 方程：S1 和 S2：粒子半径为 r1 和 r2 时的溶解度； ρ：固体药物的密度；T ：热力学温度； σ：固体药物与液态溶剂之间的界面张力； M ：药物的分子量；R ：摩尔气体常数。

4. 温度的影响● 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热ΔHs>0，还是放热ΔHs<0 当ΔHs>0时溶解度随温度升高而升高； 如果ΔHs<0时溶解度随温度升高而降低。

溶解度与温度的关系S1、S2：分别在温度T1和T2下的溶解度； ΔHs ：溶解焓，J/mol ； R ：摩尔气体常数；若已知溶解焓ΔHs 与某一温度下的溶解度 S1，则可求得 T2 下的溶解度 S2。

5. pH 与同离子效应● pH 影响对于弱酸性药物，若已知 pKa 和 S0⎪⎪⎭⎫⎝⎛-=1212112lg r r RT M S S ρδ⎪⎪⎭⎫ ⎝⎛-∆=211211ln T T R H S Ss对于弱碱性药物，若已知 pKa 和 S0(2) 同离子效应● 若药物的解离型或盐型是限制溶解的组分，则其在溶液中的相对离子的浓度是影响该药物溶解度大小的决定因素。

● 一般向难溶性盐类饱和溶液中，加入含有相同离子化合物时，其溶解度降低，这是由于同离子效应的影响。

● 如许多盐酸盐类药物在0.9%氯化钠溶液中的溶解度比在水中低。

6. 混合溶剂的影响● 当混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度与在各单纯溶剂中的溶解度相比，出现极大值，该现象称为潜溶 (cosolvency)，该溶剂称为潜溶剂。

● 潜溶剂提高药物溶解度的原因两种溶剂间发生氢键缔合，有利于药物溶解； 潜溶剂改变了原来溶剂的介电常数。

⏹ 如乙醇和水或丙二醇和水组成的潜溶剂均降低了水的介电常数，增加对非解离药物的溶解度⏹ 一个好的潜溶剂其介电常数一般为25~80。

7. 填加物的影响● 加入助溶剂 ● 加入增溶剂 (1) 加入助溶剂● 助溶或助溶剂(hydrotropy)：难溶性药物与加入的第三种物质在溶剂中形成可溶性分子间的络合物、复盐或缔合物等，以增加药物在溶剂（主要是水）中的溶解度。

● 助溶剂可溶于水，多为低分子化合物(不是表面活性剂)，与药物形成的络合物。

(2) 加入增溶剂● 增溶 (solubilization)：某些难溶性药物在表面活性剂的作用下，在溶剂中溶解度增大并形成澄清溶液的过程。

● 增溶剂 (solubilizer) ：具有增溶能力的表面活性剂。

● 增溶质(solubilizates)：被增溶的物质。

● 表面活性剂之所以能增加难溶性药物在水中的溶解度，是由于表面活性剂在水中形成“胶团” (micelles) 的结果。

增溶机理示意图0lgS S S pK pH a m -+=00lgS S S pK pH a m -+=━：增溶质； 1、2、3：离子型表面活性剂；4：含聚氧乙烯基的非离子表面活性剂胶团 二、溶出速度及影响溶出速度的因素 (一) 药物的溶出速度单位时间单位面积上药物溶解进入溶液主体的量。

固体溶解示意图Noyes-Whitney 方程()C C KA dtdCS -=dC/dt ：溶出速度； A ：固体的表面积；C s ：溶质在溶出介质中的溶解度；D ：溶质在溶出介质中的扩散系数； V ：溶出介质的体积；VhD K =(二) 影响溶出速度的因素● 固体的表面积(充分粉碎减小A) ● 温度(提高温度) ● 溶出介质的体积 ● 扩散系数 (提高温度)● 扩散层的厚度(搅拌，减小h) 第三节 药物溶液的性质与测定方法● 药物溶液的渗透压● 药物溶液的 pH 与 pKa 测定 ● 药物溶液的表面张力 ● 药物溶液的粘度 ● 药物溶液的澄清度 一、药物溶液的渗透压（一）渗透压(Osmotic pressure)药物溶液中溶剂分子可自由通过半透膜，药物分子不通过，膜的一侧为溶液，另一侧为溶剂，溶剂进入膜内溶液中达到渗透平衡，此时两侧温度相等，两侧产生压力差，此压力差，即为溶液的渗透压Van’t Hoff 公式● 非电解质稀溶液的渗透压可用Van’t Hoff 公式计算：π= mRT m ：药物溶液的质量摩尔浓度(mol/kg)；R ：摩尔气体常数； T ：热力学温度。

● 渗透压是溶液的依数性质；溶液渗透压的大小取决于溶液中的质点数目。