药物溶液的形成理论.

第九章药物溶液的形成理论

第一节药用溶剂的种类与性质

一、药用溶剂的种类

●极性溶剂

●非极性溶剂

●半极性溶剂

(一) 极性溶剂

●水是最常用的极性溶剂

理化性质稳定，能与身体组织在生理上相适应，吸收快；

水溶性药物多制备成水溶液。

极性溶剂

二、药用溶剂的性质

● 介电常数 (Dielectric constant)

● 溶解度参数 (Solubility parameter) （一）介电常数

● 在溶液中将相反电荷分开的能力，反映溶剂分子的极性大小。 ● 介电常数大的溶剂极性大，介电常数小的溶剂极性小。

C0：在电容器中以空气为介质时的电容值，通常测得空气的介电常数接近1。 一些溶剂的介电常数 (20℃)

C C =ε

（一）介电常数

● 溶质的溶解能力主要与溶质与溶剂间的相互作用力有关； ● 溶质与溶剂间的相互作用力主要表现在溶质与溶剂的极性、介电常数、溶剂化作用、

缔合、形成氢键等，其中溶剂的介电常数大小顺序可预测某些物质的溶解性能。

(二) 溶解度参数

● 表示同种分子间的内聚能，也是表示分子极性大小的一种量度； ● 溶解度参数越大，极性越大；

● 溶剂或溶质的溶解度参数δi 式中，ΔUi ：分子间的内聚能；Vi ：物质在液态时的摩尔体积。

在一定温度下，分子间内聚能可从物质的摩尔气化热求得

Vi ：物质在液态时 T 温度下的摩尔体积； ΔHv ：摩尔气化热； R ：摩尔气体常数； T ：热力学温度。

⏹ 由于溶解度参数δ表示同种分子间的内聚力，所以两种组分的δ值越接近，他们越

溶剂 介电常数 溶剂 介电常数 H 2SO 4 110 C 4H 9OH 17.8 HCONH 2 109 C 5H 5N 12.5 H 2O 80.4 ClCH 2CH 2Cl 10.65 HCOOH 57.9 CH 3COOH 6.15 H 2NNH 2 53.0 C 6H 5Cl 5.71 HCON(CH 3 37.6 CHCl 3 5.00 CH 3OH 33.6 C 6H 6 2.28 C 2H 5OH 25.1 CCl 4 2.24 CH 3COCH 3 21.2 n-C 6H 14

1.89 (CH 3CO)2O

20.0

21

⎪⎪⎭

⎫ ⎝⎛∆=i i i V U δRT H U v i -∆=∆21

⎪⎪⎭

⎫ ⎝⎛-∆=i v i V RT H δ

⏹生物膜脂层的δ平均值为17.80 ±2.11，整个膜的δ平均值为21.07 ±0.82，很

接近正辛醇的δ= 21.07；

⏹正辛醇常用于求分配系数时模拟生物膜相的一种溶剂；

⏹由于溶解度参数表示同种分子间的内聚力，所以两组分的δ值越接近，它们越易互

溶。

第二节药物溶解度与溶出速度

一、药物的溶解度(Solubility)

●药物溶解度的表示方法

溶解度：一定温度下药物溶解在溶剂中达饱和时的浓度，反映药物溶解性的重要指标；

常用一定温度下100 g 溶剂中(或100 g 溶液，或100 ml 溶液)溶解溶质的最大克数表示，亦可用质量摩尔浓度mol/kg 或物质的量浓度mol/L 表示。

(二) 溶解度的测定方法

●药物的特性溶解度测定法

药物的特性溶解度：指药物不含任何杂质，在溶剂中不发生解离或缔合，也不发生相互作用时所形成饱和溶液的浓度，是药物的重要物理参数之一。

特性溶解度的测定方法

●某药物溶解度约为1 mg/ml，测定其特性溶解度

配制四种浓度的溶液，即分别将3、6、12、24 mg 药物溶于3 ml 溶剂中，装入安瓿，计算药物质量(mg)与溶剂用量(ml)之比，即药物质量-溶剂体积的比率分别为1、

2、4、8；

将配制好的溶液恒温持续振荡达到溶解平衡，测定药物在饱和溶液中的浓度；

以测得药物溶液浓度为纵坐标，药物质量-溶剂体积的比率为横坐标作图，直线外推到比率为零处即得药物的特性溶解度。

特性溶解度测定曲线

药物的平衡溶解度测定法

●药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是：取数份药物，配制从不饱

和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S 并对配制溶液浓度 C 作图

平衡溶解度测定曲线

(三) 影响药物溶解度的因素

●药物溶解度与分子结构

●药物分子的溶剂化作用与水合作用

●药物的多晶型与粒子的大小

●温度的影响

●pH 与同离子效应

●混合溶剂的影响

●填加物的影响

1. 药物溶解度与分子结构

●药物分子在溶剂中的溶解度是药物分子与溶剂分子间的分子间作用力相互作用的

结果;

●若药物分子间的作用力大于药物分子与溶剂分子间作用力则药物溶解度小；反之，

溶解度大

●结构相似物质易互溶

●氢键对药物溶解度影响较大，在极性溶剂中，如果药物分子与溶剂分子之间可以形

成氢键，则溶解度增大;

●药物分子形成分子内氢键，则在极性溶剂中溶解度减小，而在非极性溶剂中溶解度

增大。

2. 药物分子的溶剂化作用与水合作用

●药物离子的水合作用与离子性质有关, 阳离子和水分子之间的作用力很强，以至于

阳离子周围保持有一层水。

●水分子极化决定因素：离子大小、离子表面积。

●离子的水合数目随离子半径增大而降低，是由于半径增加，离子场削弱，水分子容

易从中心离子脱离的缘故。

●一般单价阳离子结合4 个水分子。