三阴性转移性乳腺癌的治疗及我院的临床经验
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BLBC亚型 非BLBC亚型 19/37 19/19 16/19 5.6 (95%CI 1.7-9.5) 14.7 0.002 0.04 P值
患者数 疾病进展 死亡例数 中位PFS (月) 中位OS (月)
18/37 15/18 9/15 12.9 (95%CI 6.5-19.5) 40.3
在患者中未检测到BRCA1/2基因突变，BRCA1/2状态不纳入后续的相关分析中
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
亚组分析结果：PFS
1.0
0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 时间 (月) 48 60
BLBC 亚型 非BLBC 亚型
Log-rank P ＜0.01 COX P ＜0.01
24 时间 (月)
36
48
60
中位治疗周期：6(2-8) 中位随访时间(月)：42(22-54)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：肿瘤缓解情况
总体疗效，% 完全缓解 N=64 15.6
部分缓解
疾病稳定 疾病稳定≥6个月 疾病进展 总缓解率，95% CI 疾病控制率，95% CI
0
12
24
时间 (月)
36
48
60
中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：OS
1.0
0.8 OS 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12
中位OS：19.1月 95%CI：12.4-25.8
三阴性转移性乳腺癌的治疗及 我院的临床经验
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科 王碧芸
2014.8.3
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
概 述
自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念
单中心回顾性研究
入组患者： 至少接受过一个 以上化疗方案的 转移性乳腺癌患者 药物 吉西他滨 剂量/途径 1000 mg/m2 iv. 给药时间 d1, d8/q3w 或 d1, d8, d15/q4w
主要终点：PFS 次要终点：OS
顺铂
25 mg/m2
iv.
100
三阴性(n=17)
5.3 月
100 80 60 40 20 0
62.5/37.5 46.9/53.1 93.8/90.6/45.3 82.8/28.1/90.6
#有肝肺转移的无症状性脑转移
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：PFS
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
PFS
中位PFS：7.2个月 95%CI：5.6-8.9
Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.
乳腺上皮细胞分化过程 与乳腺癌分子分型的可能关系
Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.
TNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合
Claudin -low Normal like
前期的II 期试验：GP 单臂
非盲，单中心，II期临床研究
2007.9-2010.6
• N=64 • 18-75岁 • 病理学确认为转移性三阴性乳腺 癌(ER-/PR- /HER-2- ) • 无化疗史 • 局部复发且无法手术切除者 • 肝、肾功能良好 • 预计生存期≥3个月 • 可评估/可测量病灶 • ECOG PS ≤1
GT 组 (每周期21天) 随
Day 1:
紫杉醇 175 mg/m 2 (3 hr) 吉西他滨 1250 mg/m2
Day 8: 吉西他滨 1250 mg/m2
GP 组 (每周期21天) 机
Day 1: 吉西他滨 1250 mg/m2 DDP 75 mg/m2 (3 hr) 均行常规紫杉醇的预处理
主要终点： PFS 次要终点： ORR
TN中的~75% 基底细胞样：CK5/6/17 >50%P53突变 高增殖：Ki-67↑ RB和P53缺失 BRCA 1突变
• Claudin-low:
Proliferation
Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7 E-Cadherin
• 均为TN型 • 紧密连接蛋白低表达 • 具有干细胞特征和上皮－间质 转化(EMT)的特征
吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC
吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC 研究设计
多中心随机化Ⅲ期研究
• IV期三阴性乳腺癌 • ECOG PS 0-1 • 允许稳定的CNS 转移灶存在 • 之前接受过0-2次化疗 • 根据之前接受化疗情况进行分层
N=258吉西他滨 + 卡铂(GC * ) q3w R N=261 GC+ Iniparib (GCI) q3w 疾病进展后 允许交叉至 GCI组
中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54)
46.9
26.6 15.6 10.9 62.5(50.3~74.7) 78.1(65.9~90.3)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
亚组分析
预后分子亚型：纳入37例(57.8%)有组织记录的患者
P<0.005
IC50:抑制 50%细胞生长的浓度
Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61. P .Tassone et al., Br J Cancer 2003 Apr 22;88(8):1285-91.
GP方案三、四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
研究结论
根据预设标准，GC联合Iniparib 未能延长PFS或OS
–
96%的GC组患者交叉至GCI组并接受了中位2个周期的治疗
根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明
–
–
二、三线人群的疗效有潜在获益
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
TNBC的主要治疗手段
化疗：TNBC 对化疗敏感，但PFS,OS 差
– – –
铂类 紫杉类 吉西他滨
靶向治疗
– – –
DNA损伤修复药物: PARP抑制剂等
抗EGFR抗体 抗血管生成剂
–
雄激素受体拮抗剂
铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感
• 顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株 (HCC1937)的疗效敏感，是无此 缺陷细胞株的2-3倍 • 小样本临床研究证实，在 BRCA1突变的转移性乳腺癌患 者中(TNBC：10/15)，顺铂单药 的总体反应率达72%，cCR达 47%(7/15)
转移部位:肺/肝脏/骨/淋巴结/胸壁或皮肤/乳房/脑# (%)
内脏转移/非内脏转移 (%) 从诊断到复发的时间：≤1年/>1年 (%) 之前治疗的类型：手术/新型辅助化疗/辅助放疗 (%) 之前新型辅助化疗：蒽环类疗法/紫杉烷和蒽环类疗法/环磷酰胺 (%)
42.2/29.7/31.3/59.4/23.4/12.5/1.6
治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价
ClinicalTrials.gov: NCT01287624.
摘要
240 例患者入组， 236 至少接受了一次化疗
GP vs GT
疗效 ORR (67.9% vs. 50.4%, P= 0.008) PFS (median 227 vs. 184 days, P= 0.015) OS (median 672 vs. 556 days, P= 0.661) 不良反应 GP 更多恶心，呕吐，纳差，便秘，低镁，低钾，低血红蛋白，低血小板 GT 更多脱发和外周神经毒性
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS (ITT人群)
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
探索性分析： 二/三线ITT人群GCI组有潜在获益
一线
二/三线
主要终点：OS , PFS两者之一达到 即为阳性 次要终点：ORR，安全性，耐受 性,GCI组药代动力学
吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组
Luminal
TNBC
HER2enriched
BRCA1 Basal-like
Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627–636.
TNBC VS Non-TNBC
A
A. TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其 他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其 是肺和脑的转移 B. TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线 在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者 相近
Normal Breast-like Luminal
Claudin-low Basallike HER2enriched
TNBC的分子分型
• HER2-enriched:
• 包含HER2＋及TN型 • 无表达的可能 存在激酶突变
Βιβλιοθήκη BaiduHER2
• Basal-like:
Basal
Luminal
• • • • •
Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48.
TNBC的治疗现状
目前对TNBC的治疗尚无统一标准
化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段 以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取 得了初步的阳性结果
主要内容
三阴性乳腺癌概述
顺铂(IV) 25 mg/m2，第1-3天 + 吉西他滨(IV) 第1天和第8天 21天为一周期，共治疗8周期
治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性
主要终点：PFS
–
计划目标样本量64例，
–
基于以下假设：顺铂联合吉西他滨PFS优于单用顺铂
次要终点：OS、毒性
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
有待进一步研究确认
GCI 组安全性得到确认，不良反应与GC组相当
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
Ⅲ期试验 CBCSG 006：GP vs GT
• 18-70岁女性患者 • 组织学确诊为三 阴性复发或转移 性乳腺癌 • 既往未接受一线 治疗;紫杉醇新辅/ 辅助治疗>6个月 • 1个可测量的病灶 (RECIST) • ECOG PS≤1 • 足够骨髓、肝肾 功能 • 生存期预计超过12 周 • 既往无严重的心、 肺、肝、肾疾病
– –
ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测-
乳腺癌患者中约12-17%为TNBC；非裔和西班牙 妇女高发 预后差，内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗无效， 尚无标准治疗方案
Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48
80 60
40 20 0
非三阴性 (n=19) 1.7 月
P=0.058
三阴性 (n=17) 10.8月 非三阴性 (n=19) 4.3 月
P=0.109
PFS (%)
OS (%)
0
1
2
3
4
5
6 7 8 时间 (月)
9 10 11 12 13
0
5
10
15
20
25
30
35
时间 (月)
Koshy N, et al. The Breast 2010; 19:246-248.
基线特征
基线特征 中位年龄 (范围) (岁) ≤40岁/>40岁 (%) 绝经前或围绝经期/绝经后 (%) ECOG PS: 0/1 (%) 浸润性导管癌/髓样癌/化生样癌 (%) 转移的器官数:1/2/≥3 (%) N=64 49(29-74) 25.0/75.0 68.8/31.3 53.1/46.9 96.9/1.6/1.6 15.6/28.1/56.3
患者数 疾病进展 死亡例数 中位PFS (月) 中位OS (月)
18/37 15/18 9/15 12.9 (95%CI 6.5-19.5) 40.3
在患者中未检测到BRCA1/2基因突变，BRCA1/2状态不纳入后续的相关分析中
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
亚组分析结果：PFS
1.0
0.8 0.6 PFS 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 时间 (月) 48 60
BLBC 亚型 非BLBC 亚型
Log-rank P ＜0.01 COX P ＜0.01
24 时间 (月)
36
48
60
中位治疗周期：6(2-8) 中位随访时间(月)：42(22-54)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：肿瘤缓解情况
总体疗效，% 完全缓解 N=64 15.6
部分缓解
疾病稳定 疾病稳定≥6个月 疾病进展 总缓解率，95% CI 疾病控制率，95% CI
0
12
24
时间 (月)
36
48
60
中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：OS
1.0
0.8 OS 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12
中位OS：19.1月 95%CI：12.4-25.8
三阴性转移性乳腺癌的治疗及 我院的临床经验
复旦大学附属肿瘤医院
肿瘤内科 王碧芸
2014.8.3
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
概 述
自2005年开始出现“三阴性乳腺癌”(TNBC)概念
单中心回顾性研究
入组患者： 至少接受过一个 以上化疗方案的 转移性乳腺癌患者 药物 吉西他滨 剂量/途径 1000 mg/m2 iv. 给药时间 d1, d8/q3w 或 d1, d8, d15/q4w
主要终点：PFS 次要终点：OS
顺铂
25 mg/m2
iv.
100
三阴性(n=17)
5.3 月
100 80 60 40 20 0
62.5/37.5 46.9/53.1 93.8/90.6/45.3 82.8/28.1/90.6
#有肝肺转移的无症状性脑转移
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
研究结果：PFS
1.0
0.8 0.6 0.4 0.2 0.0
PFS
中位PFS：7.2个月 95%CI：5.6-8.9
Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.
乳腺上皮细胞分化过程 与乳腺癌分子分型的可能关系
Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.
TNBC、Basal及BRCA1相互重叠，但不完全重合
Claudin -low Normal like
前期的II 期试验：GP 单臂
非盲，单中心，II期临床研究
2007.9-2010.6
• N=64 • 18-75岁 • 病理学确认为转移性三阴性乳腺 癌(ER-/PR- /HER-2- ) • 无化疗史 • 局部复发且无法手术切除者 • 肝、肾功能良好 • 预计生存期≥3个月 • 可评估/可测量病灶 • ECOG PS ≤1
GT 组 (每周期21天) 随
Day 1:
紫杉醇 175 mg/m 2 (3 hr) 吉西他滨 1250 mg/m2
Day 8: 吉西他滨 1250 mg/m2
GP 组 (每周期21天) 机
Day 1: 吉西他滨 1250 mg/m2 DDP 75 mg/m2 (3 hr) 均行常规紫杉醇的预处理
主要终点： PFS 次要终点： ORR
TN中的~75% 基底细胞样：CK5/6/17 >50%P53突变 高增殖：Ki-67↑ RB和P53缺失 BRCA 1突变
• Claudin-low:
Proliferation
Claudin 3 Claudin 4 Claudin 7 E-Cadherin
• 均为TN型 • 紧密连接蛋白低表达 • 具有干细胞特征和上皮－间质 转化(EMT)的特征
吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC
吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC 研究设计
多中心随机化Ⅲ期研究
• IV期三阴性乳腺癌 • ECOG PS 0-1 • 允许稳定的CNS 转移灶存在 • 之前接受过0-2次化疗 • 根据之前接受化疗情况进行分层
N=258吉西他滨 + 卡铂(GC * ) q3w R N=261 GC+ Iniparib (GCI) q3w 疾病进展后 允许交叉至 GCI组
中位治疗周期：6 (2-8) 中位随访时间(月)：42 (22-54)
46.9
26.6 15.6 10.9 62.5(50.3~74.7) 78.1(65.9~90.3)
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
亚组分析
预后分子亚型：纳入37例(57.8%)有组织记录的患者
P<0.005
IC50:抑制 50%细胞生长的浓度
Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61. P .Tassone et al., Br J Cancer 2003 Apr 22;88(8):1285-91.
GP方案三、四线化疗可提高TNBC患者的PFS和OS
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
研究结论
根据预设标准，GC联合Iniparib 未能延长PFS或OS
–
96%的GC组患者交叉至GCI组并接受了中位2个周期的治疗
根据曾接受的治疗进一步探索性分析PFS、OS表明
–
–
二、三线人群的疗效有潜在获益
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
TNBC的主要治疗手段
化疗：TNBC 对化疗敏感，但PFS,OS 差
– – –
铂类 紫杉类 吉西他滨
靶向治疗
– – –
DNA损伤修复药物: PARP抑制剂等
抗EGFR抗体 抗血管生成剂
–
雄激素受体拮抗剂
铂类对BRCA1缺陷的乳腺癌疗效敏感
• 顺铂对BRCA1缺陷癌细胞株 (HCC1937)的疗效敏感，是无此 缺陷细胞株的2-3倍 • 小样本临床研究证实，在 BRCA1突变的转移性乳腺癌患 者中(TNBC：10/15)，顺铂单药 的总体反应率达72%，cCR达 47%(7/15)
转移部位:肺/肝脏/骨/淋巴结/胸壁或皮肤/乳房/脑# (%)
内脏转移/非内脏转移 (%) 从诊断到复发的时间：≤1年/>1年 (%) 之前治疗的类型：手术/新型辅助化疗/辅助放疗 (%) 之前新型辅助化疗：蒽环类疗法/紫杉烷和蒽环类疗法/环磷酰胺 (%)
42.2/29.7/31.3/59.4/23.4/12.5/1.6
治疗至疾病进展或8个周期；每8周进行一次疾病评价
ClinicalTrials.gov: NCT01287624.
摘要
240 例患者入组， 236 至少接受了一次化疗
GP vs GT
疗效 ORR (67.9% vs. 50.4%, P= 0.008) PFS (median 227 vs. 184 days, P= 0.015) OS (median 672 vs. 556 days, P= 0.661) 不良反应 GP 更多恶心，呕吐，纳差，便秘，低镁，低钾，低血红蛋白，低血小板 GT 更多脱发和外周神经毒性
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
与GC组相比，GCI组不能显著延长PFS和OS (ITT人群)
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
探索性分析： 二/三线ITT人群GCI组有潜在获益
一线
二/三线
主要终点：OS , PFS两者之一达到 即为阳性 次要终点：ORR，安全性，耐受 性,GCI组药代动力学
吉西他滨1000 mg/m2 ,IV,d1,8;卡铂 AUC 2, IV,d1,8 Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI组
Luminal
TNBC
HER2enriched
BRCA1 Basal-like
Pal et al. Breast Cancer Res Treat. 2011; 125(3): 627–636.
TNBC VS Non-TNBC
A
A. TNBC原发灶的大小与生存的相关性较其 他类型减弱，但更易发生内脏转移，尤其 是肺和脑的转移 B. TNBC与其他亚型乳腺癌比较，生存曲线 在第3-5年有迅速的下降，远期复发两者 相近
Normal Breast-like Luminal
Claudin-low Basallike HER2enriched
TNBC的分子分型
• HER2-enriched:
• 包含HER2＋及TN型 • 无表达的可能 存在激酶突变
Βιβλιοθήκη BaiduHER2
• Basal-like:
Basal
Luminal
• • • • •
Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48.
TNBC的治疗现状
目前对TNBC的治疗尚无统一标准
化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段 以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取 得了初步的阳性结果
主要内容
三阴性乳腺癌概述
顺铂(IV) 25 mg/m2，第1-3天 + 吉西他滨(IV) 第1天和第8天 21天为一周期，共治疗8周期
治疗至疾病进展或出现不可耐受毒性
主要终点：PFS
–
计划目标样本量64例，
–
基于以下假设：顺铂联合吉西他滨PFS优于单用顺铂
次要终点：OS、毒性
Zhang J, et al. Int J Cancer. 2014 in press.
有待进一步研究确认
GCI 组安全性得到确认，不良反应与GC组相当
O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007
主要内容
三阴性乳腺癌概述
三阴性乳腺癌治疗进展 我院的经验 总结
Ⅲ期试验 CBCSG 006：GP vs GT
• 18-70岁女性患者 • 组织学确诊为三 阴性复发或转移 性乳腺癌 • 既往未接受一线 治疗;紫杉醇新辅/ 辅助治疗>6个月 • 1个可测量的病灶 (RECIST) • ECOG PS≤1 • 足够骨髓、肝肾 功能 • 生存期预计超过12 周 • 既往无严重的心、 肺、肝、肾疾病
– –
ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测-
乳腺癌患者中约12-17%为TNBC；非裔和西班牙 妇女高发 预后差，内分泌治疗及抗HER-2靶向治疗无效， 尚无标准治疗方案
Foulkes W.D. et al.,N Engl J Med 2010;363:1938-48
80 60
40 20 0
非三阴性 (n=19) 1.7 月
P=0.058
三阴性 (n=17) 10.8月 非三阴性 (n=19) 4.3 月
P=0.109
PFS (%)
OS (%)
0
1
2
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4
5
6 7 8 时间 (月)
9 10 11 12 13
0
5
10
15
20
25
30
35
时间 (月)
Koshy N, et al. The Breast 2010; 19:246-248.
基线特征
基线特征 中位年龄 (范围) (岁) ≤40岁/>40岁 (%) 绝经前或围绝经期/绝经后 (%) ECOG PS: 0/1 (%) 浸润性导管癌/髓样癌/化生样癌 (%) 转移的器官数:1/2/≥3 (%) N=64 49(29-74) 25.0/75.0 68.8/31.3 53.1/46.9 96.9/1.6/1.6 15.6/28.1/56.3