第十四章 染色体病

21q各区带特定标记与相关表型
染色体 分带
q11.1
特定标记
D21S16 D21S13 D21S4
相关的21三体表型
q21
D21S52 D21S59 D21S1
D21S11 D21S8 D21S18 APP D21S54
智力发育迟缓（次要作用）
q 22.1
q22.2
D21S93 SOD1 D21S82
•寿命较短，且患者到中年时大脑呈现淀粉样斑， 与Alzheimer病相符，伴痴呆症状。
斜眼 内眦赘皮 鼻柱扁平 朝天鼻 人中平滑 上唇薄 。。。
内眦赘皮
内眦赘皮是指在内眦角前方的一片垂直的皮肤皱襞，它遮掩着内眦角，使 内眦角角度较没有内眦赘皮的人为小，它还遮挡部分视野，使有双重脸的 人只能形成“半双”，而影响眼的美观。
习题：
46, XY, del (7) ( q21: → pter ) 46, XY, del (7) (pter→q21:) 46, XY, inv (2) ( p13; q24) 46, XY, inv (2) ( p13q24) 46, XY, t(13;14) (p11q11 ) 46, XY, t(13;14) (p11;q11 ) 2号染色体在p35和q13处同时断裂，断片p35→q13翻转后重接
•此型的发生绝大部分与父母核型无关，它是生殖细胞形成过程 中，在减数分裂时不分离的结果。 •染色体不分离发生在母方的病例约占95％，另5％见于父方，且 主要为第一次减数分裂不分离。 •此外，不能排除某些表型正常的母亲实际是21三体细胞很少的嵌 合体，如果其生殖细胞中嵌合21三体细胞，她们的子女就有可能 遗传获得额外的21号染色体。
第一节 染色体病发病概况
一、染色体病的发病率
常见于自发流产胎儿、高龄孕妇的胎儿、先天畸形 或发育异常患者、不育或流产夫妇。 染色体异常发生率
怀孕3个月 母龄＞35 以内流产 岁的胎儿 异常核型(总) 数目异常 结构异常平衡 结构异常不平衡 50% 96％ — 4％ 2% 85％ 10％ 5％ 活产儿 0.625% 60％ 30％ 10％
一、染色体病的发病率
（四）染色体异常胎儿自发流产后再发风险
流产胎儿的核型如果正常，再流产的胎儿多半核型正常； 而当母亲有过1例染色体异常的自发流产胎儿后，再发 风险增高。
（五）生殖细胞的染色体异常
•精子与仓鼠卵细胞融合技术分析人精子中期染色体。 •分子细胞遗传学技术直接测定人类精子间期细胞标本 特定染色体的拷贝数。
一、染色体病的发病率
（一）新生儿染色体异常发生率
•新生儿染色体异常发生率波动于4.7‰～8.4‰，平均 0.625%，以数目异常为多。 •常见的常染色体数目异常有3种：21三体、18三体及13 三体； •常见的性染色体数目异常有：45，X、47，XXX、47， XXY和47，XYY。
一、染色体病的发病率
FISH（荧光原位杂交技术）检测21三体综合征结果 左图：以13（绿色）21（红色）为探针，显示13号和21号 染色体为正常； 中图及右图：21三体综合征病例的FISH结果，有三个红 色信号（21号）。
（一）症状：
•中度或重度智力低下；
•患者有特殊面容；特殊皮肤纹理及指（趾）形态 畸形； •50%左右的患儿有先天性心脏病； •患儿常有肺炎等呼吸道感染，白血病发生率高； •男性患者常有隐睾，无生育能力，女性患者部分 有生育能力。
简式：46，XX，inv（2）（p35q13）
详式：46，XX，inv（2）（pter→p35 : : q13→ p35 : : q13→qter）
染色体病
医学遗传学 第十四章
染色体病：人类染色体数目或结构畸变导 致的遗传性疾病。
染色体异常综合征的特征：
1、先天性多发畸形,智力低下,生长发育落后,特殊皮肤 纹理。 2、大多数染色体病患者呈散发性,这类病人往往无家 族史。 3、带有畸变染色体但表型正常的亲代可将畸变染色体 遗传给子代，引起子代染色体不平衡而致病。
21 三体型
易位型
（三）易位型
此型约占5％，增加的一条21号染色体不独立存 在，而是与D组或G组的一条染色体发生罗伯逊易位， 染色体总数为46，其中一条是易位染色体。 D/G易位: 如46，XX（XY），-14，+t(14q21q); G/G易位: 如46，XX（XY），-21，+t(21q21q)。
D21S58 D21S65 D21S17 D21S55 智力发育迟缓（主要作用）、肌张力低 下、关节松弛、身材矮小9种外貌特征 （面、手、足） 6种外貌特征（面、皮纹） 先天性心脏疾患
D21S3 HMG14 q22.3 ETS2 D21S15 MX-1\2 BCE1 D21S19 D21S42 CBS CRYA1 PFKL CD18 COL6A1\2 S100B
五、Down综合征的诊断、治疗及预防
（一）Down综合征的诊断 1．临床筛查 DS临床诊断的正确率甚高，90％以上的病例根据典型 的DS面容及智力低下即可作出诊断。但新生儿期患者有 时面容不够典型，又难以观察智力反应，故易被忽视而漏 诊，所以还应进行染色体分析予以确诊，这将对遗传咨询 提供依据，特别是查出易位型患者，追查其家系染色体， 检出平衡易位携带者，可预防患儿的再出生。
（三）易位型
患者的易位染色体，如果是由亲代传递而来的，
其双亲之一通常是表型正常的染色体平衡易位携
带者，其核型为 45，-D, -21，+t(Dq21q) 或 45，-G, -21，+t(Gq21q)。
14
21
×
14 14/21 21
携带者
配子
F1
正常 携带者 易位型 21单 先天愚型 体 易位型 14三体 14单 体
（四）Down综合征预后
• 3/4的DS胎儿在怀孕期已自发流产，且大部分发生在妊娠 3个月内，仅约1/4胎儿能活到出生。 •患者智力低下，缺乏抽象思维能力，精神运动性发育缺陷， 但许多患者经过训练可以学会读和写，以及一些基本的生 活技能，如穿衣、吃饭等。 •一些人还可以达到接近边缘的社会适应力。但绝大部分人 都不能靠自己在社会上活动。 •DS患者在30多岁时智能便开始下降，通常伴随着社交能 力的逐渐丧失和情绪衰退，这些表现是Alzheimer病的症状， 但这些症状出现过早。 •随着医疗水平的不断提高，现在的DS患者的生存期比以 前感染未能被控制时要长。许多人可以活到成年。但一般 寿命比正常人短，只有8%的患者活过40岁。
染色体结构异常的疾病
第二节 常染色体病
Down综合征
Down综合征也称21三体综合征或先天愚型。1866年 英国医生J Down首先描述，故命名为Down综合征(Down Syndrome，DS，OMIM #190685)。 本病具有母亲生育年龄偏大和单卵双生的一致性两 个特点，并很早就引起注意。1932年Wardenburg曾提议用 染色体异常解释本病。在建立人类染色体分析技术后， 1959年法国细胞遗传学家Lejeune首先证实本病的病因是 多了一个小的G组染色体（后来确定为21号），故本病又 称为21三体综合征。
（二）自发流产胎儿
约有一半由染色体异常导致
（三）产前诊断
•对大于35岁的孕妇要进行产前诊断。 •产前诊断中，Down综合征约占染色体异常的 一半。 •只有20~25%的Down综合征胎儿能发育到出 生。
新 生 儿 与 胎 儿 中 Down 综 合 征 的 发 生 率 与 母 龄 关 系
母亲年龄 15~19
（二）Down综合征治疗 目前对促进智能发育无特效药物，可试用γ-氨酪酸、 谷氨酸、维生素B6、叶酸等，对促进小儿精神活动、提高 智商可能有一些作用。对先天性心脏病，可用抗生素和心 脏外科手术治疗以延长病人的寿命。 （三）Down综合征预防 1．为防止DS患儿的出生，对35岁以上的孕妇、30岁以 下但生育过DS患儿的孕妇或其双亲之一是平衡易位携带者 或嵌合体者应作产前检查； 2．年龄在30岁以下，且生过21三体患儿及一级亲属中 有DS患者或有平衡易位携带者的妇女，应作染色体检查； 3．此外育龄妇女妊娠前后应避免接受较大剂量射线照 射，不随便服用化学药物，预防病毒感染。
特殊皮肤纹理及 指（趾）形态畸形
皮纹改变，指短，第5小指中节骨骼发育不全，小指 内弯，仅有一条褶线，50％有通贯掌。三叉点升高， 尺箕增多，足底球部为胫侧弓形纹，草鞋足。
Down综合征的临床特征 特征 频率(％) 82 斜眼裂 76 腭窄 73 多动 68 第1、2趾间距宽 61 颈短 59 内眦赘皮 58 张口 56 Brushfield斑 53 通贯掌 47 舌外伸 特征 频率(％) 81 颈部皮肤松弛 75 身材矮小 68 鼻梁扁平 64 手短而宽 61 齿畸形 58 第5指短 57 第5指内弯 55 舌有沟 50 耳廓畸形
2．染色体检查 3．血液学改变 DS病人白细胞计数正常，中性粒细胞相对增多，分叶少 且呈核左移。新生儿在感染时易出现类白血病反应，血红蛋 白F和血红蛋白A2升高，无需治疗，能自发恢复，但常在1～ 2年后出现真正的白血病。 4．酶的改变 过氧化物歧化酶（SOD-1）基因定位于21q22。21三体综 合征患者细胞中SOD-1的含量较正常人高50％。中性粒细胞 的碱性磷酸酶活性也较正常人高50％，其基因也定位于21号 染色体上。
• 问题 【1】 14/21平衡易位易位携带者与正常人婚配产下唐氏综合 征患者的概率是？ 1/3 【2】21/21平衡易位携带者与正常人婚配产下唐氏综合征患 者的概率是？ 100%
四、Down综合征发生的分子机制 （一）21号染色体的分子解剖学 2000年5月，由日、德等国科学家通力合作的人 类21号染色体DNA序列测定工作完成，论文在 Nature发表。21号染色体是人类染色体中最小的一条， 由5.1×106bp组成，约长46cM，包含600～1000个基 因，占整个人类基因组的1.7％。用染色体显带技术 显示21号染色体短臂分1区3带，长臂分2区，1区仅 有1带，2区分2带，各带又可分出亚带，2区2带可分 为3个亚带。
二、染色体分析的临床指征
染色体核型分析
限于特殊面容、发育异常或有致染色体畸变因素接触史 的患者
1、先天愚型
染色 ห้องสมุดไป่ตู้数 目异 常的 疾病
常染色体异常
2、 18三体综合征 3、 13三体综合征 1、 Klinefelter综合征
性染色体异常
2、 XYY综合征 3、XXX综合征 4、Turner综合征 1、 5p-综合征 2、微小缺失综合征
（二）Down综合征的发生率
新生儿的DS发生率约为1/1000～2/1000，据估计我 国目前大约有60万以上的DS患儿，按目前的出生率，我国 平均20分钟就有一例DS患儿出生，全国每年出生的DS患 儿可多达27000例左右。 发生率随母亲生育年龄的增高而增高，尤其当母亲年 龄大于35岁时，发生率明显增高。有资料表明父亲的年龄 也与本病发病率有关，环境污染及接触有害物质均可造成 精子的老化和畸形，当父亲年龄超过39岁时，出生患儿的 风险将会增高。
发 出生时 1/1250
生
率 绒毛(9-11周)
羊水(16周)
20~24
25~29 30
1/1400
1/1100 1/900
31
32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 ≥ 45
1/900
1/750 1/625 1/500 1/350 1/275 1/225 1/175 1/140 1/100 1/85 1/65 1/50 1/40 1/25 1/420 1/325 1/250 1/200 1/150 1/120 1/100 1/75 1/60 1/45 1/35 1/30 1/20 1/240 1/175 1/130 1/100 1/75 1/60 1/40 1/30 1/25 1/20 1/10
（三）Down综合征的遗传分型
游离型：
93%，主要原因是父亲或母亲形 成配子时21号染色体的不分离。
嵌合型： 2%，主要原因是有丝分裂不分离
的结果，病情可轻可重。
易位型： 5%，可以是新的突变的，也可以
是遗传的。
（一）游离型
游离型（21三体型）即标准型。据统计，此型约占全部患者的 92.5％。
核型为47，XX（XY），+21。
（二）嵌合型
此型较少见，约占2％。发生的原因： 一是由于生殖细胞减数分裂不分离，继而因分裂后期染色体 行动迟缓引起部分细胞超数的染色体发生丢失而形成含有47， +21/46两个细胞系的嵌合体，由此形成的嵌合体的发生率与标准 的三体型一样，随母亲年龄的增加而增加。 二是合子后（post-zygotic）有丝分裂不分离的结果。导致嵌 合体的不分离多半发生在第一次卵裂以后的某次有丝分裂，所有 嵌合体内都有正常的细胞系。不分离发生得越晚，正常细胞系所 占比例就越多，则此患者症状就越轻。不分离形成的嵌合体与母 亲年龄无关。