第十五章 免疫耐受 第十六章 免疫调节
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• 抗原剂量：低带（low-zone）耐受
（APC表面需要10 -100 抗原肽-MHC复合
物与相应的TCR结合后，才能激活T细胞）
高带（high-zone）耐受。
10
抗原剂量与免疫耐受
过低、过高剂量抗原，都可诱导T细
胞耐受。 只有高剂量的TD和TI抗原才能诱导 B细胞耐受，耐受持续时间短（数 周）
5.抑制抗原特异性T细胞活化和诱生调节性T细胞
阻断共刺激信号、诱导Treg细胞产生
6.自身抗原肽拮抗剂的使用： 7.其他方法
脱敏治疗：小剂量多次注射变应原，抑制IgE的产生
32
打破免疫耐受
• 肿瘤治疗：增强肿瘤抗原、抗原与免疫细胞的相互作用
（肿瘤抗原疫苗；MHC、B7）
• 增强抗原呈递功能
（重构耐受原、融合内质网引导序列）
17
• 抗原变异
例如：HIV 及 HCV 病原体易发生抗原变异，使
机体原有的免疫力失效；
由于变异产生的模拟抗原，与特异应答的T、B
细胞表面的抗原受体结合，但却不产生第一活
化信号，导致T、B细胞处于免疫耐受状态。
18
2、 机体因素
免疫系统状态
机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。
第十五章 免疫耐受 Immunological Tolerance
朱 沙 郑州大学医学院免疫学系
主要内容
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受形成机制
第三节 免疫耐受与临床医学
2
IMMUNOLOGICAL TOLERANCE
免疫耐受：指在一定条件下，机体免疫系统接触
特定抗原后所表现出的特异性免疫低应答或无应 答状态。
Ag与BCR结合后的激活信号，促进B细胞活化；
• 滤泡树突状细胞表面的C3b受体，与C3b-Ag-Ab复 合物中的C3b结合，捕获并长久滞留抗原，起着持 续活化B细胞的作用； • C3a、C4a和C5a等炎症介质片段，可趋化免疫细
胞介导炎症反应，增强对病原体抗原的清除，通过
降低抗原水平而下调免疫应答。
24
二、外周耐受机制
• 克隆忽视（clonal ignorance）：自身抗原特异
性T、B细胞克隆，未能察觉自身抗原而与自身抗 原共存，不引起自身免疫应答，称为克隆忽视。 • 其原因包括：
TCR对组织特异自身抗原的亲和力低；
自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 自身抗原不能被APC加工提呈。
25
2. 克隆清除(clonal deletion)：TCR对组织特异性自
I因子、H因子，以及DAF（CD55）和MCP（ CD46）等，促进补体的降解； S蛋白、C8Bp和CD59等，抑制膜攻击复合体的形 成。
44
2、后期：补体活化后产生的片段，对免疫应答也有 重要的调节作用。 • C3b、C4b，发挥增强吞噬的调理作用； • C3d等与B细胞的BCR复合体中CD21结合，增强
免疫后天数
38
二、应答与调节
负反馈调节是免疫调节的主流。在启动免
疫应答之后，免疫系统凭借其负向调节，恢 复自身内环境稳定。
39
三、调节与干预
免疫干预由人为介入，免疫调节是自然
发生。免疫干预包括对正常免疫应答途径 实施干预，如诱导移植耐受。
40
四、调节与疾病 免疫调节是由多因素参与的生物学现象。
11
抗原的剂量与免疫耐受
低带耐受（low zone tolerance）
低剂量抗原诱导的耐受（T细胞 ）。
抗原剂量过低，APC无法形成足够的肽-MHC分子。
高带耐受（high zone tolerance）
高剂量抗原诱导的耐受（T 、B细胞 ）。
抗原剂量过高，诱导特异性Treg细胞活化，或诱导应 答细胞凋亡，抑制免疫应答。
（耐受原 - 免疫原） • 抗原特异性 ≠免疫缺陷 ≠免疫抑制
3
免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答。具有： 特异性-- 只针对某种特异性抗原无应答或低应 答，对其他抗原仍保持正常的免疫应 答。 诱导性-- 免疫耐受须由特异性抗原诱导产生。 记忆性-- 对某种抗原产生免疫耐受后，再次用 同一抗原刺激，不能产生用常规方法 可检测到的特异性免疫应答。
37
对照组
抗原
抗原
实验组
抗 体 水 平 对 免 疫 应 答 的 自 我 反 馈 性 调 节
45天后测血清中
抗体滴度（同）
第55天时，实验 兔与未免疫兔作 血清交换，实验 兔抗体浓度急剧 升高
交换血清
抗 体 滴 度 实验组 对照组
50 55 60 65 70 免疫系统感知抗体浓度的变化、启动反馈调节
MHC- II
MHC- II
TCR
TCR
Co-stimulating molecules
T cell
T cell
T细胞活化
T细胞无能
27
4. 免疫调节细胞的作用
Treg、调节性DC、调节性B细胞
5. 免疫分子的负调节
TGF-β、IL-10
6. 免疫豁免部位
脑、胎盘、眼的前房等部位
28
第三节 免疫耐受与临床医学
胚胎期嵌合体形成中的耐受
胚胎期/新生期人工诱导的耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素 （二）机体方面的因素
6
胚胎期接触抗原所致的免疫耐受
• 1945年，Owen报道在胚胎期接触同种异型抗原 所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不同 血型抗原的红细胞
异卵双胎小牛
7
新生期接触抗原所致的免疫耐受
• 生理性免疫耐受
对自身抗原的不应答，不产生自身免疫病。
• 病理性免疫耐受
对感染的病原体及肿瘤细胞不产生应答，不执
行正常的免疫防卫功能。
• 临床需要建立免疫耐受或打破免疫耐受
29
建立免疫耐受
• 口服免疫原，建立全身免疫耐受 • 口服抗原后，使大分子抗原转化为小分子抗原 • 口服后，产生肠道粘膜特异性免疫（由体液免疫IgA 介导），诱导产生的与体液免疫应答相关的细胞因 子抑制Th1介导的变态反应。
4
免疫抑制(Immunological Suppression)ຫໍສະໝຸດ Baidu
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫
应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺） 免疫缺陷(Immunodeficiency) 免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗 原特异性。
5
第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受
免疫抑制状态易诱导耐受。
种属和品系
灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。
免疫抑制措施的联合应用
19
第二节 免疫耐受机制
• 中枢耐受 central tolerance –在胚胎期及新生期T与B细胞发育过程中，遇自身 抗原所形成的耐受。
• 外周耐受 peripheral tolerance
免疫复合物对免疫应答的调节作用
免疫复合物对APC调理作用，增强 免疫复合物使BCR、FcγRIIb交联，抑制
47
48
三、独特型-抗独特型抗体网络调控
1、抗体分子的抗原表位 •抗体与抗原结合部位为CDR，其本身也具有抗原
第二节
抗原抗体在免疫应答中的调控作用
一、抗原对免疫应答的调控作用
随着吞噬细胞作用以及抗体的增加，抗原不断被清除、数量逐渐 减少，针对该抗原的免疫应答的强度也逐渐降低； 如抗原不能被有效清除,则免疫应答可维持在较高水平。
46
二、
抗体在免疫应答中的调控作用
抗体对免疫应答的调节作用；
IgM有增强免疫应答作用，IgG有抑制应答作用 Rh-母亲分娩Rh+婴儿，72h内注射抗Rh抗体，避免 下次妊娠发生新生儿溶血症
30
建立和维持免疫耐受
1.选择适当的动物和接种时间 ：
遗传背景相同（C57BL）、免疫力低下（C3H）
2.抗原的性状、剂量和接种频率 ：
小分子可溶性、小剂量持续接种
3.选择抗原进入机体的途径 ：
口服抗原、静脉注射供体血细胞并配合免疫抑制剂
31
建立和维持免疫耐受
4.移植同种异型骨髓和胚胎胸腺：
动物实验证实：器官移植前，进行骨髓和胚胎胸腺移植
–成熟的T、B细胞，在外周免疫器官中遇到外源性 抗原或自身抗原后形成的免疫不应答状态 。
20
一 、中枢免疫耐受机制
1、T细胞的中枢耐受：克隆清除（Clonal deletion）
2. 克隆流产(clonal abortion)：前B细胞发育为 成熟B细胞之前接触抗原，则B细胞发育中止， 导致B细胞中枢耐受，称为克隆流产。
免疫调节是免疫系统本身 具有的能力
36
1、感知与调节
• 对应答的感知是启动调节的前提；
• 感知既包括引发免疫应答的抗原因素，也 包括自身在内的各种参与应答的成分，以 及这些因素与成分在质和量上的变化； • 调节包括正向和负向两个方面，最终得以 恢复内环境的稳定； • 感知和调节可以由免疫系统自行实施。
抗原持续存在、易维持耐受；抗原消失，耐受
消失。
15
• 免疫途径 易
口服
粘膜免疫
全身耐受
诱 发 免 疫 耐 受
静脉注射
腹腔注射 皮下及肌肉注射
16
难
• 抗原表位特点： 例：鸡卵溶菌酶蛋白质的N端表位—诱导 Treg活化,称为耐受原表位(tolerogenic
epitopes)
C端表位— 诱导Th细胞的活化 天然鸡卵溶菌酶诱导小鼠耐受，但去除 N端3个氨基酸，耐受作用消失。
13
• 抗原剂量
给小鼠注射不同剂量的BSA
低剂量（10-8M）→无Ab产生
适宜剂量（10-7M）→产生高水平的Ab 高剂量（10-5M）→无Ab产生
低带耐受
免疫应答 高带耐受
14
• 抗原类型：
颗粒
抗原类型 可溶
聚合体（APC吞噬和呈递）
单体
易致耐受
• 抗原持续存在：抗原反复刺激、易建立耐受；
PAMP和 LPS应答无反应，防止过度炎症反应。
43
二、补体反应中的调节作用
1、早期：补体在细菌等病原体入侵机体早期即可通 过替代途径或凝集素途径激活，并发挥其清除病原 体的效应。 • 正反馈：C3b-C3bBb-C3b放大环路，可加速和加 强补体的活化。
• 负反馈：C1INH和C4Bp等，抑制转化酶的形成；
任何一个调节环节失误，将引起或加剧诸
如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等
。
41
第一节 固有免疫应答的调节
42
一、炎症因子分泌的反馈调节
对TOLL样受体介导的炎症应答实施调节
双时相正负反馈机制 • 早期相（效应期）：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） 被激活后，阻抑信号传导途径，维持适当的反应 强度； • 晚期相（耐受期）：多种胞内分子和跨膜分子被 动员起来参与对信号转导的抑制，最后出现对
3.受体编辑（receptor editing）：部分自身反 应性B细胞，当受到自身抗原刺激时发生Ig基 因再次重排，产生新的不同特异性的BCR， 不再针对自身抗原产生应答，称为受体编辑。
中枢耐受缺失
• 胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷 • 阴性选择下降或障碍 • 如：Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不 表达功能性Fas或FasL，易发生系统性红斑 狼疮（SLE） • 结果：自身免疫病
23
二、外周耐受机制
自身反应性T/B细胞
外周组织特异性抗原在胸 腺和骨髓基质细胞表面不 表达
大部分被清除或处于 无能状态
但健康成年个体的外周 免疫器官中仍存在潜在 性自身反应性T/B细胞
可能 原因
T/B细胞TCR、BCR与胸腺和 骨髓上皮细胞表面pMHC复 合物亲和力过低，从而逃 避阴性选择，进入外周血 循环。
• 增强协同刺激信号和细胞因子的产生
（CD28-B7、INF-γ、IL-12与 抗TGF-b的抗体联合应用）
• 去除抑制性细胞和分子
下调Treg、 TGF-b、IL-10的产生
33
第十六章 免疫调节 Immunoregulation
免疫调节（immune regulation） 免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子 相互促进或相互抑制，形成正负作用的网络结 构，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以 保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基 因控制下由多因素参与的调节过程。
• Medawar实验
骨髓 骨髓
• 新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清 除，形成对抗原的免疫耐受。
8
Burnet在克隆 选择学说中推 测：在胚胎发 育期，不成熟 免疫细胞接触 抗原后，会被 克隆清除，形 成对抗原的耐 受。 Medawar证 实了这一观点。
9
免疫耐受的影响因素
1、抗原因素：
身抗原亲和力高，且抗原浓度高，能经APC提呈，这种抗
原可导致T细胞克隆清除。
活化诱导的细胞凋亡(AICD)导致克隆清除。
3. 克隆失能(clonal anergy)：自身抗原特异性T、B细
胞处于失能状态，不能对自身抗原产生免疫正应答。 原
因：T、B淋巴细胞不能有效活化，如：无第二信号。
APC
APC
（APC表面需要10 -100 抗原肽-MHC复合
物与相应的TCR结合后，才能激活T细胞）
高带（high-zone）耐受。
10
抗原剂量与免疫耐受
过低、过高剂量抗原，都可诱导T细
胞耐受。 只有高剂量的TD和TI抗原才能诱导 B细胞耐受，耐受持续时间短（数 周）
5.抑制抗原特异性T细胞活化和诱生调节性T细胞
阻断共刺激信号、诱导Treg细胞产生
6.自身抗原肽拮抗剂的使用： 7.其他方法
脱敏治疗：小剂量多次注射变应原，抑制IgE的产生
32
打破免疫耐受
• 肿瘤治疗：增强肿瘤抗原、抗原与免疫细胞的相互作用
（肿瘤抗原疫苗；MHC、B7）
• 增强抗原呈递功能
（重构耐受原、融合内质网引导序列）
17
• 抗原变异
例如：HIV 及 HCV 病原体易发生抗原变异，使
机体原有的免疫力失效；
由于变异产生的模拟抗原，与特异应答的T、B
细胞表面的抗原受体结合，但却不产生第一活
化信号，导致T、B细胞处于免疫耐受状态。
18
2、 机体因素
免疫系统状态
机体在胚胎期最易诱导耐受，新生期次之，成年期较难。
第十五章 免疫耐受 Immunological Tolerance
朱 沙 郑州大学医学院免疫学系
主要内容
第一节 免疫耐受的形成及表现 第二节 免疫耐受形成机制
第三节 免疫耐受与临床医学
2
IMMUNOLOGICAL TOLERANCE
免疫耐受：指在一定条件下，机体免疫系统接触
特定抗原后所表现出的特异性免疫低应答或无应 答状态。
Ag与BCR结合后的激活信号，促进B细胞活化；
• 滤泡树突状细胞表面的C3b受体，与C3b-Ag-Ab复 合物中的C3b结合，捕获并长久滞留抗原，起着持 续活化B细胞的作用； • C3a、C4a和C5a等炎症介质片段，可趋化免疫细
胞介导炎症反应，增强对病原体抗原的清除，通过
降低抗原水平而下调免疫应答。
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二、外周耐受机制
• 克隆忽视（clonal ignorance）：自身抗原特异
性T、B细胞克隆，未能察觉自身抗原而与自身抗 原共存，不引起自身免疫应答，称为克隆忽视。 • 其原因包括：
TCR对组织特异自身抗原的亲和力低；
自身抗原浓度很低或免疫原性太弱； 自身抗原不能被APC加工提呈。
25
2. 克隆清除(clonal deletion)：TCR对组织特异性自
I因子、H因子，以及DAF（CD55）和MCP（ CD46）等，促进补体的降解； S蛋白、C8Bp和CD59等，抑制膜攻击复合体的形 成。
44
2、后期：补体活化后产生的片段，对免疫应答也有 重要的调节作用。 • C3b、C4b，发挥增强吞噬的调理作用； • C3d等与B细胞的BCR复合体中CD21结合，增强
免疫后天数
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二、应答与调节
负反馈调节是免疫调节的主流。在启动免
疫应答之后，免疫系统凭借其负向调节，恢 复自身内环境稳定。
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三、调节与干预
免疫干预由人为介入，免疫调节是自然
发生。免疫干预包括对正常免疫应答途径 实施干预，如诱导移植耐受。
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四、调节与疾病 免疫调节是由多因素参与的生物学现象。
11
抗原的剂量与免疫耐受
低带耐受（low zone tolerance）
低剂量抗原诱导的耐受（T细胞 ）。
抗原剂量过低，APC无法形成足够的肽-MHC分子。
高带耐受（high zone tolerance）
高剂量抗原诱导的耐受（T 、B细胞 ）。
抗原剂量过高，诱导特异性Treg细胞活化，或诱导应 答细胞凋亡，抑制免疫应答。
（耐受原 - 免疫原） • 抗原特异性 ≠免疫缺陷 ≠免疫抑制
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免疫耐受是一种特殊形式的免疫应答。具有： 特异性-- 只针对某种特异性抗原无应答或低应 答，对其他抗原仍保持正常的免疫应 答。 诱导性-- 免疫耐受须由特异性抗原诱导产生。 记忆性-- 对某种抗原产生免疫耐受后，再次用 同一抗原刺激，不能产生用常规方法 可检测到的特异性免疫应答。
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对照组
抗原
抗原
实验组
抗 体 水 平 对 免 疫 应 答 的 自 我 反 馈 性 调 节
45天后测血清中
抗体滴度（同）
第55天时，实验 兔与未免疫兔作 血清交换，实验 兔抗体浓度急剧 升高
交换血清
抗 体 滴 度 实验组 对照组
50 55 60 65 70 免疫系统感知抗体浓度的变化、启动反馈调节
MHC- II
MHC- II
TCR
TCR
Co-stimulating molecules
T cell
T cell
T细胞活化
T细胞无能
27
4. 免疫调节细胞的作用
Treg、调节性DC、调节性B细胞
5. 免疫分子的负调节
TGF-β、IL-10
6. 免疫豁免部位
脑、胎盘、眼的前房等部位
28
第三节 免疫耐受与临床医学
胚胎期嵌合体形成中的耐受
胚胎期/新生期人工诱导的耐受
二、后天接触抗原导致的免疫耐受 （一）抗原因素 （二）机体方面的因素
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胚胎期接触抗原所致的免疫耐受
• 1945年，Owen报道在胚胎期接触同种异型抗原 所致免疫耐受现象。两头小牛体内存在两种不同 血型抗原的红细胞
异卵双胎小牛
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新生期接触抗原所致的免疫耐受
• 生理性免疫耐受
对自身抗原的不应答，不产生自身免疫病。
• 病理性免疫耐受
对感染的病原体及肿瘤细胞不产生应答，不执
行正常的免疫防卫功能。
• 临床需要建立免疫耐受或打破免疫耐受
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建立免疫耐受
• 口服免疫原，建立全身免疫耐受 • 口服抗原后，使大分子抗原转化为小分子抗原 • 口服后，产生肠道粘膜特异性免疫（由体液免疫IgA 介导），诱导产生的与体液免疫应答相关的细胞因 子抑制Th1介导的变态反应。
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免疫抑制(Immunological Suppression)ຫໍສະໝຸດ Baidu
机体在后天外界因素的影响下，对所有抗原的免疫
应答能力下调或丧失（糖皮质激素、环磷酰胺） 免疫缺陷(Immunodeficiency) 免疫功能障碍，对外来抗原低反应或无反应，无抗 原特异性。
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第一节 免疫耐受的形成及表现
一、胚胎期及新生期接触抗原所导致的免疫耐受
免疫抑制状态易诱导耐受。
种属和品系
灵长类、有蹄类动物只在胚胎期可诱导耐受。 小鼠和大鼠在胚胎期和新生期都能诱导耐受。
免疫抑制措施的联合应用
19
第二节 免疫耐受机制
• 中枢耐受 central tolerance –在胚胎期及新生期T与B细胞发育过程中，遇自身 抗原所形成的耐受。
• 外周耐受 peripheral tolerance
免疫复合物对免疫应答的调节作用
免疫复合物对APC调理作用，增强 免疫复合物使BCR、FcγRIIb交联，抑制
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48
三、独特型-抗独特型抗体网络调控
1、抗体分子的抗原表位 •抗体与抗原结合部位为CDR，其本身也具有抗原
第二节
抗原抗体在免疫应答中的调控作用
一、抗原对免疫应答的调控作用
随着吞噬细胞作用以及抗体的增加，抗原不断被清除、数量逐渐 减少，针对该抗原的免疫应答的强度也逐渐降低； 如抗原不能被有效清除,则免疫应答可维持在较高水平。
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二、
抗体在免疫应答中的调控作用
抗体对免疫应答的调节作用；
IgM有增强免疫应答作用，IgG有抑制应答作用 Rh-母亲分娩Rh+婴儿，72h内注射抗Rh抗体，避免 下次妊娠发生新生儿溶血症
30
建立和维持免疫耐受
1.选择适当的动物和接种时间 ：
遗传背景相同（C57BL）、免疫力低下（C3H）
2.抗原的性状、剂量和接种频率 ：
小分子可溶性、小剂量持续接种
3.选择抗原进入机体的途径 ：
口服抗原、静脉注射供体血细胞并配合免疫抑制剂
31
建立和维持免疫耐受
4.移植同种异型骨髓和胚胎胸腺：
动物实验证实：器官移植前，进行骨髓和胚胎胸腺移植
–成熟的T、B细胞，在外周免疫器官中遇到外源性 抗原或自身抗原后形成的免疫不应答状态 。
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一 、中枢免疫耐受机制
1、T细胞的中枢耐受：克隆清除（Clonal deletion）
2. 克隆流产(clonal abortion)：前B细胞发育为 成熟B细胞之前接触抗原，则B细胞发育中止， 导致B细胞中枢耐受，称为克隆流产。
免疫调节是免疫系统本身 具有的能力
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1、感知与调节
• 对应答的感知是启动调节的前提；
• 感知既包括引发免疫应答的抗原因素，也 包括自身在内的各种参与应答的成分，以 及这些因素与成分在质和量上的变化； • 调节包括正向和负向两个方面，最终得以 恢复内环境的稳定； • 感知和调节可以由免疫系统自行实施。
抗原持续存在、易维持耐受；抗原消失，耐受
消失。
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• 免疫途径 易
口服
粘膜免疫
全身耐受
诱 发 免 疫 耐 受
静脉注射
腹腔注射 皮下及肌肉注射
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难
• 抗原表位特点： 例：鸡卵溶菌酶蛋白质的N端表位—诱导 Treg活化,称为耐受原表位(tolerogenic
epitopes)
C端表位— 诱导Th细胞的活化 天然鸡卵溶菌酶诱导小鼠耐受，但去除 N端3个氨基酸，耐受作用消失。
13
• 抗原剂量
给小鼠注射不同剂量的BSA
低剂量（10-8M）→无Ab产生
适宜剂量（10-7M）→产生高水平的Ab 高剂量（10-5M）→无Ab产生
低带耐受
免疫应答 高带耐受
14
• 抗原类型：
颗粒
抗原类型 可溶
聚合体（APC吞噬和呈递）
单体
易致耐受
• 抗原持续存在：抗原反复刺激、易建立耐受；
PAMP和 LPS应答无反应，防止过度炎症反应。
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二、补体反应中的调节作用
1、早期：补体在细菌等病原体入侵机体早期即可通 过替代途径或凝集素途径激活，并发挥其清除病原 体的效应。 • 正反馈：C3b-C3bBb-C3b放大环路，可加速和加 强补体的活化。
• 负反馈：C1INH和C4Bp等，抑制转化酶的形成；
任何一个调节环节失误，将引起或加剧诸
如自身免疫病、过敏、持续感染和肿瘤等
。
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第一节 固有免疫应答的调节
42
一、炎症因子分泌的反馈调节
对TOLL样受体介导的炎症应答实施调节
双时相正负反馈机制 • 早期相（效应期）：磷脂酰肌醇3激酶（PI3K） 被激活后，阻抑信号传导途径，维持适当的反应 强度； • 晚期相（耐受期）：多种胞内分子和跨膜分子被 动员起来参与对信号转导的抑制，最后出现对
3.受体编辑（receptor editing）：部分自身反 应性B细胞，当受到自身抗原刺激时发生Ig基 因再次重排，产生新的不同特异性的BCR， 不再针对自身抗原产生应答，称为受体编辑。
中枢耐受缺失
• 胸腺及骨髓微环境基质细胞缺陷 • 阴性选择下降或障碍 • 如：Fas及FasL基因突变，胸腺基质细胞不 表达功能性Fas或FasL，易发生系统性红斑 狼疮（SLE） • 结果：自身免疫病
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二、外周耐受机制
自身反应性T/B细胞
外周组织特异性抗原在胸 腺和骨髓基质细胞表面不 表达
大部分被清除或处于 无能状态
但健康成年个体的外周 免疫器官中仍存在潜在 性自身反应性T/B细胞
可能 原因
T/B细胞TCR、BCR与胸腺和 骨髓上皮细胞表面pMHC复 合物亲和力过低，从而逃 避阴性选择，进入外周血 循环。
• 增强协同刺激信号和细胞因子的产生
（CD28-B7、INF-γ、IL-12与 抗TGF-b的抗体联合应用）
• 去除抑制性细胞和分子
下调Treg、 TGF-b、IL-10的产生
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第十六章 免疫调节 Immunoregulation
免疫调节（immune regulation） 免疫应答过程中，各种免疫细胞与免疫分子 相互促进或相互抑制，形成正负作用的网络结 构，使免疫应答维持在适宜的强度和时限，以 保证机体免疫功能的稳定。其本质是在遗传基 因控制下由多因素参与的调节过程。
• Medawar实验
骨髓 骨髓
• 新生期，不成熟免疫细胞接触抗原后，会被克隆清 除，形成对抗原的免疫耐受。
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Burnet在克隆 选择学说中推 测：在胚胎发 育期，不成熟 免疫细胞接触 抗原后，会被 克隆清除，形 成对抗原的耐 受。 Medawar证 实了这一观点。
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免疫耐受的影响因素
1、抗原因素：
身抗原亲和力高，且抗原浓度高，能经APC提呈，这种抗
原可导致T细胞克隆清除。
活化诱导的细胞凋亡(AICD)导致克隆清除。
3. 克隆失能(clonal anergy)：自身抗原特异性T、B细
胞处于失能状态，不能对自身抗原产生免疫正应答。 原
因：T、B淋巴细胞不能有效活化，如：无第二信号。
APC
APC