第十六章__免疫调节

蛋白酪氨酸磷酸酶
1、 共刺激信号分子对T 细胞增殖的反馈调节
CTLA-4的抑制作用
（二）、各种免疫细胞的抑制性受体
2、B 细胞表面的FcγRIIB
FcγRⅡ-B 分子胞内段带有ITIM。抗抗体分子和抗原抗体 复合物能使BCR 和Fc 受体同时被交联，实现反馈性抑制。 抗BCR IgG和Ag-Ab复合物：抗BCR IgG识别并结合B 细 胞表面的抗原受体BCR；另一方面，通过其Fc 段结合B 细胞表面的Fc 受体（称为Fc(RII-B），由Fc(RⅡ-B引发 抑制性信号，终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。

杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）:配体是HLA I 类 抗原分子和非经典的HLA-G 分子； 杀伤细胞凝集素样受体（KLR）:CD94/NKG2A，主 要识别由I 类分子HLA-E 及其提呈的肽段。


免疫球蛋白样转录体(ILT):配体是HLA I 类分子近膜端 结构域（a3结构域)。 抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体 转导的信号失效， NK 细胞难以显示细胞毒性活性。
3磷酸磷脂酰肌醇
蛋白激酶B 凋亡信号调节激酶1
三、补体调节蛋白对补体效应的调节
1、正调控（促进免疫应答）： C3b、C4b和iC3b调理吞噬。 C3d、iC3b、C3dg及C3b可形成补体-Ag-Ab 复合物，与B辅助受体中的CD21结合，促B 活化。 APC膜表面CR1结合Ag-Ab-C3b，增强Ag提 呈能力。
病毒扩散
过激反应
剧烈的炎症反应
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab
正：
Ag-Ab-C
FDC（FcR、CR）
B
免疫应答（Ab）
B 细胞增殖形成生发中心
串 珠 样 小 体
FcR结合Ab-Ag
Tfh
CD21 结合Cd3-IC
第十六章
免疫调节（immunoregulation） 是指在抗原驱动的免疫应答过程中: 免疫细胞之间 免疫细胞与免疫分子之间 免疫系统与其他系统之间 的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和 时限，以保证机体免疫功能的稳定。
调节与疾病
正 常 自身稳定
免 疫 应 答
调 节
应答不力 异 常 应答过强
免疫缺陷
2、补体负调控
1).补体的自身调控(自限因素) ：补体激活中间产物极不
稳定;C3 转化酶均极易衰变。
2).C1 抑制分子（C1INH）:使C1r 和C1s 失去酶解正常底
物的能力。
3).抑制转化酶形成：衰变加速因子（DAF）、C4 结合蛋白
（C4bp）抑制C3 转化酶;I 因子、H因子、膜辅助蛋白MCB 抑制C5转化酶。
（二） 独特型的调节作用
主要包括两方面：

Ab1与Ab3（ 有相同独特型）：针对抗原的特异 性应答。主要用于抗感染免疫。

Ab2可作为一种负反馈因素，对Ab1 的分泌起抑制作用， 可中和去除体内Ab1（或相应的细胞克隆），用 于防治自身免疫病。

Ab2，抗Ab1V区部分，具有类似相应抗原的分子构象， 可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活， 故称为抗原的内影像，诱导产生Ab3（与Ab1 有相同 独特型）增强机体对抗原的特异性应答。 主要用于抗感染免疫，特别针对那些不宜直接对人 体进行接种的病原体。
4).膜攻击复合物形成：C8 结合蛋白、膜溶解抑制物抑制
MAC 形成。
四、 免疫细胞受体介导的免疫调节
（一）、免疫细胞激活信号传导的调节
1、免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分 蛋白酪氨酸激酶 (PTK)－－蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）
PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并聚积到胞膜内侧， 这依赖于受体或受体相关分子胞内段上的ITAM 和ITIM。 2、免疫细胞存在两类功能相反的受体 激活性受体 →带有ITAM →招募PTK →启动激活信号的 转导； 抑制性受体 →带有ITIM →招募PTP →抑制激活信号的 转导。
IFN- 雌激素 MHC II统、神经系统的影响
免疫系统：CKs（IL-1、IL-6、TNF）、 激素、神经肽 作用于CNS、内分泌细胞。
IL-1、IL-6（内源性致热源） IL-1、IL-6 促进ACTH合成 IFN 促进类固醇合成
抑制常规T细胞的活化与增殖； 抑制效应T细胞分泌IL-2及其他CKs； 通过接触和分泌IL-10 和TGF-β抑制其他免疫 细胞； 穿孔素、颗粒酶介导效应T细胞或APC凋亡； 减弱共刺激信号和抑制抗原提呈，抑制T细胞

二、TH1 细胞和TH2 细胞的免疫调节作用

TH1 主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄 生菌感染，参与移植物排斥；分泌IFN-γ。 TH2 主要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应 。分 泌IL-4。
4、其他细胞的免疫调节作用

肥大细胞：FcγRIIb是抑制性受体。
第二节 免疫细胞的调节作用
通过分泌CKs或直接接触调控免疫应答。
一、调节T 细胞的免疫调节作用

调节性T 细胞Treg有下调免疫应答、维 持自身免疫耐受、抑制自身免疫病发生 的作用。
Treg功能：免疫失能和免疫抑制。 免疫调节机制：
第三节 其他形式的调节
一、抗原活化诱导的细胞死亡
（activation induced cell death, AICD） 是一种程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答的 终止起调节作用。
CD4
T细
T
激活
TCR CD28
MHC B7
APC
识别抗原
T
CD40L CD40
‘自杀’
T
‘自相残杀’
FasL Fas
‘他杀’
B
激活
B
激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应 答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡
激活诱发的细胞死亡（AICD） 使得参与特异性免疫应答的 T、B 淋巴细胞 在完成效应功能后即时发生凋亡
活化诱导的细胞死亡及其临床意义
Fas 或FasL 基因发生突变后，对于不断受到自身抗原刺 激的T 细胞克隆，反馈调节无效，增殖失控成为病理性 自身反应性T 细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，产生大量 自身抗体，呈现SLE 样的全身性反应。
三、免疫应答的遗传控制

MHC多态性是控制免疫应答水平的主要遗传 因素。制约T细胞的活化。
（一）、神经、内分泌系统对免疫系统的 作用

神经、内分泌细胞：分泌CKs【IL、IFN、 TNF】作用于免疫系统。 免疫细胞表达神经体质受体和内分泌激素受 体，受神经体质和内分泌激素调控。

1. 神经系统 ——
多巴胺 内啡肽
免疫系统
T B
神经递质
脑啡肽
2. 内分泌系统——免疫系统 类固醇 、PGE 、雌激素 、 生长激素 、Insulin 、甲状激素

二、炎症因子分泌的反馈调节
TLR信号转导的反馈调节:
炎症反应 清除病原体 适度
TLR
相关信号转导
促炎症 细胞因子
( LPS
过度
全身性 疾病
甚至死亡
内毒素休克 )
免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR) 介导的固有免疫应答实施反馈调控。
多种分子参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。 ①IRAK-M：IL-1受体相关激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信号转导； ②SOCS-l：细胞因子信号转导抑制因子，抑制TLR信号途径。
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab 正： Ag-Ab-C FDC（FcR、CR） B 免疫应答（Ab）
免疫应答产生的抗体可抑制体液免疫-----抗体负反馈调节
•Ab：结合Ag，促吞噬细胞清除Ag，降低其对免疫细胞的刺激，Ab产生减少
负：
•特异性IgG：可与BCR竞争Ag，阻断Ag刺激B， Ab产生减少
•受体交联：IC中Ag结合BCR，Fc与同一B细胞上FcγRIIb结合，产生抑制
蛋白酪氨酸磷酸酶
（二） 独特型的调节作用
独特型（idiotypes，Id） 不同B细胞克隆产生的抗体分子的V区不同，都具有具 有免疫原性，通常把抗体V区独特的抗原决定簇称之为 独特型 抗独特型（Anti-idiotype antibody，AId） Ab2，抗Ab1V区骨架区部分, 抑制B细胞克隆活化 Ab2，抗Ab1V区CDR部分，抗原内影像

终止B 细 胞的分化 和进一步 分泌抗体。
类风湿关节炎患者中由于存在病理性抗Fc
抗体，封闭了 IgG 分 子上的 Fc段，使B 细胞表面的FcγRII-B 得不到和相应配体结合的 机会，造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高。
3、杀伤细胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A
NK 细胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受体胞内段都 带有ITIM，分成三类：


麻风病人体内TH2 大量增殖，产IL-4（IL-10）可 阻止巨噬细胞活化，使其中的麻风杆菌长期滞留， 病情难以控制。

应用IFN-γ，可抑制TH2 而上扬TH1，促使主宰 细胞免疫的TH1 发挥功能。结果巨噬细胞内溶酶 体酶被有效地激活，杀伤寄生于胞内的麻风杆菌。
Th17的免疫调节作用

Th17 分泌IL-21促Th17扩增。
Fas 和FasL的突变：自身免疫性淋巴细胞增殖综合征 (ALPS)。ALPS 患儿也出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结 和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。
二、神经-内分泌-免疫系统网络调节通路
神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和 激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细 胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。