第十六章__免疫调节
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抑制常规T细胞的活化与增殖； 抑制效应T细胞分泌IL-2及其他CKs； 通过接触和分泌IL-10 和TGF-β抑制其他免疫 细胞； 穿孔素、颗粒酶介导效应T细胞或APC凋亡； 减弱共刺激信号和抑制抗原提呈，抑制T细胞
二、TH1 细胞和TH2 细胞的免疫调节作用
TH1 主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄 生菌感染，参与移植物排斥；分泌IFN-γ。 TH2 主要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应 。分 泌IL-4。
（二） 独特型的调节作用
主要包括两方面：
Ab1与Ab3（ 有相同独特型）：针对抗原的特异 性应答。主要用于抗感染免疫。
Ab2可作为一种负反馈因素，对Ab1 的分泌起抑制作用， 可中和去除体内Ab1（或相应的细胞克隆），用 于防治自身免疫病。
Ab2，抗Ab1V区部分，具有类似相应抗原的分子构象， 可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活， 故称为抗原的内影像，诱导产生Ab3（与Ab1 有相同 独特型）增强机体对抗原的特异性应答。 主要用于抗感染免疫，特别针对那些不宜直接对人 体进行接种的病原体。
麻风病人体内TH2 大量增殖，产IL-4（IL-10）可 阻止巨噬细胞活化，使其中的麻风杆菌长期滞留， 病情难以控制。
应用IFN-γ，可抑制TH2 而上扬TH1，促使主宰 细胞免疫的TH1 发挥功能。结果巨噬细胞内溶酶 体酶被有效地激活，杀伤寄生于胞内的麻风杆菌。
Th17的免疫调节作用
Th17 分泌IL-21促Th17扩增。
IFN- 雌激素 MHC II 自身免疫病 MHC I、II
（二）、免疫系统对内分泌系统、神经系统的影响
免疫系统：CKs（IL-1、IL-6、TNF）、 激素、神经肽 作用于CNS、内分泌细胞。
IL-1、IL-6（内源性致热源） IL-1、IL-6 促进ACTH合成 IFN 促进类固醇合成
终止B 细 胞的分化 和进一步 分泌抗体。
类风湿关节炎患者中由于存在病理性抗Fc
抗体，封闭了 IgG 分 子上的 Fc段，使B 细胞表面的FcγRII-B 得不到和相应配体结合的 机会，造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高。
3、杀伤细胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A
NK 细胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受体胞内段都 带有ITIM，分成三类：
病毒扩散
过激反应
剧烈的炎症反应
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab
正：
Ag-Ab-C
FDC（FcR、CR）
B
免疫应答（Ab）
B 细胞增殖形成生发中心
串 珠 样 小 体
FcR结合Ab-Ag
Tfh
CD21 结合Cd3-IC
三、免疫应答的遗传控制
MHC多态性是控制免疫应答水平的主要遗传 因素。制约T细胞的活化。
‘自相残杀’
FasL Fas
‘他杀’
B
激活
B
激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应 答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡
激活诱发的细胞死亡（AICD） 使得参与特异性免疫应答的 T、B 淋巴细胞 在完成效应功能后即时发生凋亡
活化诱导的细胞死亡及其临床意义
Fas 或FasL 基因发生突变后，对于不断受到自身抗原刺 激的T 细胞克隆，反馈调节无效，增殖失控成为病理性 自身反应性T 细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，产生大量 自身抗体，呈现SLE 样的全身性反应。
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab 正： Ag-Ab-C FDC（FcR、CR） B 免疫应答（Ab）
免疫应答产生的抗体可抑制体液免疫-----抗体负反馈调节
•Ab：结合Ag，促吞噬细胞清除Ag，降低其对免疫细胞的刺激，Ab产生减少
Fas 和FasL的突变：自身免疫性淋巴细胞增殖综合征 (ALPS)。ALPS 患儿也出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结 和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。
二、神经-内分泌-免疫系统网络调节通路
神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和 激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细 胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）:配体是HLA I 类 抗原分子和非经典的HLA-G 分子； 杀伤细胞凝集素样受体（KLR）:CD94/NKG2A，主 要识别由I 类分子HLA-E 及其提呈的肽段。
免疫球蛋白样转录体(ILT):配体是HLA I 类分子近膜端 结构域（a3结构域)。 抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体 转导的信号失效， NK 细胞难以显示细胞毒性活性。
3磷酸磷脂酰肌醇
蛋白激酶B 凋亡信号调节激酶1
三、补体调节蛋白对补体效应的调节
1、正调控（促进免疫应答）： C3b、C4b和iC3b调理吞噬。 C3d、iC3b、C3dg及C3b可形成补体-Ag-Ab 复合物，与B辅助受体中的CD21结合，促B 活化。 APC膜表面CR1结合Ag-Ab-C3b，增强Ag提 呈能力。
2、补体负调控
1).补体的自身调控(自限因素) ：补体激活中间产物极不
稳定;C3 转化酶均极易衰变。
2).C1 抑制分子（C1INH）:使C1r 和C1s 失去酶解正常底
物的能力。
3).抑制转化酶形成：衰变加速因子（DAF）、C4 结合蛋白
（C4bp）抑制C3 转化酶;I 因子、H因子、膜辅助蛋白MCB 抑制C5转化酶。
第三节 其他形式的调节
一、抗原活化诱导的细胞死亡
（activation induced cell death, AICD） 是一种程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答的 终止起调节作用。
CD4
T细
T
激活
TCR CD28
MHC B7
APC
识别抗原
T
CD40L CD40
‘自杀’Baidu Nhomakorabea
T
4).膜攻击复合物形成：C8 结合蛋白、膜溶解抑制物抑制
MAC 形成。
四、 免疫细胞受体介导的免疫调节
（一）、免疫细胞激活信号传导的调节
1、免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分 蛋白酪氨酸激酶 (PTK)－－蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）
PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并聚积到胞膜内侧， 这依赖于受体或受体相关分子胞内段上的ITAM 和ITIM。 2、免疫细胞存在两类功能相反的受体 激活性受体 →带有ITAM →招募PTK →启动激活信号的 转导； 抑制性受体 →带有ITIM →招募PTP →抑制激活信号的 转导。
二、炎症因子分泌的反馈调节
TLR信号转导的反馈调节:
炎症反应 清除病原体 适度
TLR
相关信号转导
促炎症 细胞因子
( LPS
过度
全身性 疾病
甚至死亡
内毒素休克 )
免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR) 介导的固有免疫应答实施反馈调控。
多种分子参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。 ①IRAK-M：IL-1受体相关激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信号转导； ②SOCS-l：细胞因子信号转导抑制因子，抑制TLR信号途径。
负：
•特异性IgG：可与BCR竞争Ag，阻断Ag刺激B， Ab产生减少
•受体交联：IC中Ag结合BCR，Fc与同一B细胞上FcγRIIb结合，产生抑制
蛋白酪氨酸磷酸酶
（二） 独特型的调节作用
独特型（idiotypes，Id） 不同B细胞克隆产生的抗体分子的V区不同，都具有具 有免疫原性，通常把抗体V区独特的抗原决定簇称之为 独特型 抗独特型（Anti-idiotype antibody，AId） Ab2，抗Ab1V区骨架区部分, 抑制B细胞克隆活化 Ab2，抗Ab1V区CDR部分，抗原内影像
蛋白酪氨酸磷酸酶
1、 共刺激信号分子对T 细胞增殖的反馈调节
CTLA-4的抑制作用
（二）、各种免疫细胞的抑制性受体
2、B 细胞表面的FcγRIIB
FcγRⅡ-B 分子胞内段带有ITIM。抗抗体分子和抗原抗体 复合物能使BCR 和Fc 受体同时被交联，实现反馈性抑制。 抗BCR IgG和Ag-Ab复合物：抗BCR IgG识别并结合B 细 胞表面的抗原受体BCR；另一方面，通过其Fc 段结合B 细胞表面的Fc 受体（称为Fc(RII-B），由Fc(RⅡ-B引发 抑制性信号，终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。
（一）、神经、内分泌系统对免疫系统的 作用
神经、内分泌细胞：分泌CKs【IL、IFN、 TNF】作用于免疫系统。 免疫细胞表达神经体质受体和内分泌激素受 体，受神经体质和内分泌激素调控。
1. 神经系统 ——
多巴胺 内啡肽
免疫系统
T B
神经递质
脑啡肽
2. 内分泌系统——免疫系统 类固醇 、PGE 、雌激素 、 生长激素 、Insulin 、甲状激素
第十六章
免疫调节（immunoregulation） 是指在抗原驱动的免疫应答过程中: 免疫细胞之间 免疫细胞与免疫分子之间 免疫系统与其他系统之间 的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和 时限，以保证机体免疫功能的稳定。
调节与疾病
正 常 自身稳定
免 疫 应 答
调 节
应答不力 异 常 应答过强
免疫缺陷
4、其他细胞的免疫调节作用
肥大细胞：FcγRIIb是抑制性受体。
第二节 免疫细胞的调节作用
通过分泌CKs或直接接触调控免疫应答。
一、调节T 细胞的免疫调节作用
调节性T 细胞Treg有下调免疫应答、维 持自身免疫耐受、抑制自身免疫病发生 的作用。
Treg功能：免疫失能和免疫抑制。 免疫调节机制：
二、TH1 细胞和TH2 细胞的免疫调节作用
TH1 主要介导细胞免疫和炎症反应，抗病毒和抗胞内寄 生菌感染，参与移植物排斥；分泌IFN-γ。 TH2 主要涉及B 细胞增殖、抗体产生和超敏反应 。分 泌IL-4。
（二） 独特型的调节作用
主要包括两方面：
Ab1与Ab3（ 有相同独特型）：针对抗原的特异 性应答。主要用于抗感染免疫。
Ab2可作为一种负反馈因素，对Ab1 的分泌起抑制作用， 可中和去除体内Ab1（或相应的细胞克隆），用 于防治自身免疫病。
Ab2，抗Ab1V区部分，具有类似相应抗原的分子构象， 可模拟抗原与相应B细胞克隆受体结合并使之激活， 故称为抗原的内影像，诱导产生Ab3（与Ab1 有相同 独特型）增强机体对抗原的特异性应答。 主要用于抗感染免疫，特别针对那些不宜直接对人 体进行接种的病原体。
麻风病人体内TH2 大量增殖，产IL-4（IL-10）可 阻止巨噬细胞活化，使其中的麻风杆菌长期滞留， 病情难以控制。
应用IFN-γ，可抑制TH2 而上扬TH1，促使主宰 细胞免疫的TH1 发挥功能。结果巨噬细胞内溶酶 体酶被有效地激活，杀伤寄生于胞内的麻风杆菌。
Th17的免疫调节作用
Th17 分泌IL-21促Th17扩增。
IFN- 雌激素 MHC II 自身免疫病 MHC I、II
（二）、免疫系统对内分泌系统、神经系统的影响
免疫系统：CKs（IL-1、IL-6、TNF）、 激素、神经肽 作用于CNS、内分泌细胞。
IL-1、IL-6（内源性致热源） IL-1、IL-6 促进ACTH合成 IFN 促进类固醇合成
终止B 细 胞的分化 和进一步 分泌抗体。
类风湿关节炎患者中由于存在病理性抗Fc
抗体，封闭了 IgG 分 子上的 Fc段，使B 细胞表面的FcγRII-B 得不到和相应配体结合的 机会，造成抑制性信号通路不畅，引起自身抗体含量增高。
3、杀伤细胞 表面的KIR 和 CD94/NKG2A
NK 细胞和某些CD8+ CTL 的抑制性受体胞内段都 带有ITIM，分成三类：
病毒扩散
过激反应
剧烈的炎症反应
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab
正：
Ag-Ab-C
FDC（FcR、CR）
B
免疫应答（Ab）
B 细胞增殖形成生发中心
串 珠 样 小 体
FcR结合Ab-Ag
Tfh
CD21 结合Cd3-IC
三、免疫应答的遗传控制
MHC多态性是控制免疫应答水平的主要遗传 因素。制约T细胞的活化。
‘自相残杀’
FasL Fas
‘他杀’
B
激活
B
激发诱发的细胞死亡（AICD）使得参与特异性应 答的T、B淋巴细胞在完成效应功能后即时发生凋亡
激活诱发的细胞死亡（AICD） 使得参与特异性免疫应答的 T、B 淋巴细胞 在完成效应功能后即时发生凋亡
活化诱导的细胞死亡及其临床意义
Fas 或FasL 基因发生突变后，对于不断受到自身抗原刺 激的T 细胞克隆，反馈调节无效，增殖失控成为病理性 自身反应性T 细胞，引起淋巴结和脾脏肿大，产生大量 自身抗体，呈现SLE 样的全身性反应。
第一节 免疫分子的免疫调节作用
一、抗体或免疫复合物对免疫应答的调节作用 （一）复合物对免疫应答的调节作用
Ag-Ab 正： Ag-Ab-C FDC（FcR、CR） B 免疫应答（Ab）
免疫应答产生的抗体可抑制体液免疫-----抗体负反馈调节
•Ab：结合Ag，促吞噬细胞清除Ag，降低其对免疫细胞的刺激，Ab产生减少
Fas 和FasL的突变：自身免疫性淋巴细胞增殖综合征 (ALPS)。ALPS 患儿也出现淋巴细胞大量扩增，淋巴结 和脾脏肿大，并有溶血性贫血和中性粒细胞减少等症状。
二、神经-内分泌-免疫系统网络调节通路
神经-内分泌系统主要通过神经纤维、神经递质和 激素调节免疫系统功能；免疫系统则通过分泌多种细 胞因子，反馈信息，调节神经-内分泌系统。
杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR）:配体是HLA I 类 抗原分子和非经典的HLA-G 分子； 杀伤细胞凝集素样受体（KLR）:CD94/NKG2A，主 要识别由I 类分子HLA-E 及其提呈的肽段。
免疫球蛋白样转录体(ILT):配体是HLA I 类分子近膜端 结构域（a3结构域)。 抑制性受体一旦被激活，由杀伤性（激活性）受体 转导的信号失效， NK 细胞难以显示细胞毒性活性。
3磷酸磷脂酰肌醇
蛋白激酶B 凋亡信号调节激酶1
三、补体调节蛋白对补体效应的调节
1、正调控（促进免疫应答）： C3b、C4b和iC3b调理吞噬。 C3d、iC3b、C3dg及C3b可形成补体-Ag-Ab 复合物，与B辅助受体中的CD21结合，促B 活化。 APC膜表面CR1结合Ag-Ab-C3b，增强Ag提 呈能力。
2、补体负调控
1).补体的自身调控(自限因素) ：补体激活中间产物极不
稳定;C3 转化酶均极易衰变。
2).C1 抑制分子（C1INH）:使C1r 和C1s 失去酶解正常底
物的能力。
3).抑制转化酶形成：衰变加速因子（DAF）、C4 结合蛋白
（C4bp）抑制C3 转化酶;I 因子、H因子、膜辅助蛋白MCB 抑制C5转化酶。
第三节 其他形式的调节
一、抗原活化诱导的细胞死亡
（activation induced cell death, AICD） 是一种程序性主动死亡，即凋亡（apoptosis），对免疫应答的 终止起调节作用。
CD4
T细
T
激活
TCR CD28
MHC B7
APC
识别抗原
T
CD40L CD40
‘自杀’Baidu Nhomakorabea
T
4).膜攻击复合物形成：C8 结合蛋白、膜溶解抑制物抑制
MAC 形成。
四、 免疫细胞受体介导的免疫调节
（一）、免疫细胞激活信号传导的调节
1、免疫细胞激活信号转导中的两种对立成分 蛋白酪氨酸激酶 (PTK)－－蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP）
PTK 和PTP 要行使功能，必需被招募并聚积到胞膜内侧， 这依赖于受体或受体相关分子胞内段上的ITAM 和ITIM。 2、免疫细胞存在两类功能相反的受体 激活性受体 →带有ITAM →招募PTK →启动激活信号的 转导； 抑制性受体 →带有ITIM →招募PTP →抑制激活信号的 转导。
二、炎症因子分泌的反馈调节
TLR信号转导的反馈调节:
炎症反应 清除病原体 适度
TLR
相关信号转导
促炎症 细胞因子
( LPS
过度
全身性 疾病
甚至死亡
内毒素休克 )
免疫系统必需启动相应的调节机制，对模式识别受体(PRR) 介导的固有免疫应答实施反馈调控。
多种分子参与对TLR介导信号转导的抑制，引起持续免疫耐受。 ①IRAK-M：IL-1受体相关激酶，抑制蛋白激酶，阻止TLR信号转导； ②SOCS-l：细胞因子信号转导抑制因子，抑制TLR信号途径。
负：
•特异性IgG：可与BCR竞争Ag，阻断Ag刺激B， Ab产生减少
•受体交联：IC中Ag结合BCR，Fc与同一B细胞上FcγRIIb结合，产生抑制
蛋白酪氨酸磷酸酶
（二） 独特型的调节作用
独特型（idiotypes，Id） 不同B细胞克隆产生的抗体分子的V区不同，都具有具 有免疫原性，通常把抗体V区独特的抗原决定簇称之为 独特型 抗独特型（Anti-idiotype antibody，AId） Ab2，抗Ab1V区骨架区部分, 抑制B细胞克隆活化 Ab2，抗Ab1V区CDR部分，抗原内影像
蛋白酪氨酸磷酸酶
1、 共刺激信号分子对T 细胞增殖的反馈调节
CTLA-4的抑制作用
（二）、各种免疫细胞的抑制性受体
2、B 细胞表面的FcγRIIB
FcγRⅡ-B 分子胞内段带有ITIM。抗抗体分子和抗原抗体 复合物能使BCR 和Fc 受体同时被交联，实现反馈性抑制。 抗BCR IgG和Ag-Ab复合物：抗BCR IgG识别并结合B 细 胞表面的抗原受体BCR；另一方面，通过其Fc 段结合B 细胞表面的Fc 受体（称为Fc(RII-B），由Fc(RⅡ-B引发 抑制性信号，终止B 细胞的分化和进一步分泌抗体。
（一）、神经、内分泌系统对免疫系统的 作用
神经、内分泌细胞：分泌CKs【IL、IFN、 TNF】作用于免疫系统。 免疫细胞表达神经体质受体和内分泌激素受 体，受神经体质和内分泌激素调控。
1. 神经系统 ——
多巴胺 内啡肽
免疫系统
T B
神经递质
脑啡肽
2. 内分泌系统——免疫系统 类固醇 、PGE 、雌激素 、 生长激素 、Insulin 、甲状激素
第十六章
免疫调节（immunoregulation） 是指在抗原驱动的免疫应答过程中: 免疫细胞之间 免疫细胞与免疫分子之间 免疫系统与其他系统之间 的相互作用使免疫应答维持在适宜的强度和 时限，以保证机体免疫功能的稳定。
调节与疾病
正 常 自身稳定
免 疫 应 答
调 节
应答不力 异 常 应答过强
免疫缺陷
4、其他细胞的免疫调节作用
肥大细胞：FcγRIIb是抑制性受体。
第二节 免疫细胞的调节作用
通过分泌CKs或直接接触调控免疫应答。
一、调节T 细胞的免疫调节作用
调节性T 细胞Treg有下调免疫应答、维 持自身免疫耐受、抑制自身免疫病发生 的作用。
Treg功能：免疫失能和免疫抑制。 免疫调节机制：