第十六章制药工艺学微生物发酵制药工艺PPT课件
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《制药工艺学》PPT课件
主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶 剂化作用。
合成工艺
•
非质子性溶剂分类：
•
极性：介电常数15以上；
•
非极性：介电常数15以下
BACK
溶剂
合成工艺
• 常用介质的温度范围： • 冰/水 0℃； • 冰/盐 -10～-5 ℃ • 干冰/丙酮 -60 ～ -50 ℃ • 液氮-196 ～ -190 ℃ • 蒸汽浴100 ℃ • 油浴～ 300 ℃
浓度和配料比
• 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。 • -dc/dt=k • 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应
合成工艺
浓度和配料比
• 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。
• 特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个 反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
溶剂
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
• 除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。
合成工艺
2.2 溶剂的性质
• 相似相溶
溶剂
合成工艺
2.3 理想溶剂的选择
• 1）对杂质具有良好的溶解性； • 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；
室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； • 3）结晶的状态和大小。
• 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个 基元反应才能转化为生成物的反应。
合成工艺
•
非质子性溶剂分类：
•
极性：介电常数15以上；
•
非极性：介电常数15以下
BACK
溶剂
合成工艺
• 常用介质的温度范围： • 冰/水 0℃； • 冰/盐 -10～-5 ℃ • 干冰/丙酮 -60 ～ -50 ℃ • 液氮-196 ～ -190 ℃ • 蒸汽浴100 ℃ • 油浴～ 300 ℃
浓度和配料比
• 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。 • -dc/dt=k • 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应
合成工艺
浓度和配料比
• 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。
• 特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个 反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。
溶剂
合成工艺
溶剂
2.1 重结晶的目的
• 除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。
合成工艺
2.2 溶剂的性质
• 相似相溶
溶剂
合成工艺
2.3 理想溶剂的选择
• 1）对杂质具有良好的溶解性； • 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性；
室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； • 3）结晶的状态和大小。
• 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个 基元反应才能转化为生成物的反应。
生物制药技术和工艺学-PPT精品文档
随着人类基因组逐渐被破译，一张生命之图 将被绘就，人们的生活也将发生巨大变化。 对于医药行业也是一次巨大的冲击，基因工 程药物已经走进人们的生活，利用基因治愈 更多的疾病不再是一个奢望。因为随着我们 对人类本身的了解迈上新的台阶，很多疾病 的病因将被揭开，药物就会设计得更好些， 治疗方案就能"对因下药"，生活起居、饮食习 惯有可能根据基因进行调整，人类的整体健 康状况将会提高，21世纪的医学基础将由此 奠定。
世界各国纷纷将生物医药产业作为２１世纪的支 柱产业．２１世纪生物医药的重点研究方向是： （１）应用基因工程，酶工程及细胞工程技术研 究开发各类新型药物； （２）应用现代生物技术改造传统医药产业．今 后１０年，制药工业将更广泛的应用现代生物技 术，对产品更新换代如化学药物中加入生物活性 基团，改良其药性．
３诊断试剂 诊断试剂是生物制品开发中最活跃的领域， 许多疾病的诊断，病原体的鉴别，机体中各 类代谢物质的分析都需要各种诊断分析试剂， 这一领域中的进步将会导致更多高效，特异 优良的试剂，各种单体克隆诊断实际的大量 上市，促使它朝者方便，准确，标准化的方 向发展．
补充资料（一）
生物制药技术展望——基因工程药物 1990年启动的人类基因组计划（HGP），历 经艰辛和竞争，终于在10年后传出特大喜讯。 参与该项目的各国科学家2000年6月26日宣 布，HGP的工作草图已经绘制完成，美国总 统克林顿于当晚在白宫向全世界公布人类基 因密码，这是人类科学史上又一里程碑式的 创举。
制药工艺学GMP药厂车间设计ppt
பைடு நூலகம்空气净化系统设计
水质标准
根据药品生产工艺和质量控制要求，制定合理的水质标准，确保生产用水符合法规要求。
水处理系统设计
根据水质标准，设计合理的水处理系统，包括水质净化、消毒、软化等设施，确保生产用水质量符合要求。
水处理系统设计
设计合理的人员净化设施，包括更衣室、洗手间、风淋室等，确保工作人员在进入生产区域前进行清洁和消毒。
制药工艺学是保证药品质量和安全性的关键因素。只有通过科学的制药工艺过程，才能得到质量稳定、安全可靠的药品。
历史回顾
制药工艺学的发展历程可以追溯到古代，如中药的提取和制备工艺。随着科学技术的发展，现代制药工艺学逐渐形成和发展，涉及到更多的学科和技术领域。
发展趋势
随着医药行业的快速发展和技术进步，制药工艺学也在不断进步和发展。未来，制药工艺学将更加注重技术创新和绿色发展，提高药品质量和安全性，同时保护环境和降低成本。
洁净区与非洁净区之间应当设置有效的隔断和标识。
洁净区与非洁净区划分
设备布置与定置管理
根据制药工艺流程的要求，合理布置设备的位置和排列。
确定设备的定置管理方案，包括设备的标识、定位、摆放和管理要求。
对设备进行定期的检查和维护，确保设备的正常运行和使用效果。
05
GMP药厂车间安全与环保设施设计
消防设施设计
纠正措施实施方案设计
《制药工艺学》课件
行政保护
通过药品行政保护程序，对新药给予一定期限的 市场独占权，保护药品的知识产权。
06
案例分析
某抗肿瘤药物的研发与生产过程
总结词
抗肿瘤药物的研发与生产过程涉及多个环节，包括药物靶点的发现、药物分子的设计、合成与筛选、临床试验等 。
详细描述
抗肿瘤药物的研发是一个复杂的过程，需要经过多轮的实验和临床验证。在这个过程中，制药公司需要与科研机 构、医院等合作，共同完成药物的研发和生产。在生产过程中，制药公司需要确保药物的质量、安全性和有效性 ，同时还需要考虑生产效率和成本控制等因素。
这些设备包括反应器、混合器、分离器、干燥器等，每种设备都有其特定的功能和 操作要求。
了解和掌握这些设备的原理、操作和维护对于保证制药工艺的稳定性和产品质量至 关重要。
制剂生产设备
制剂生产设备是用于将原料药 转化为药物制剂的设备，如片 剂、胶囊剂、注射剂等。
这些设备包括压片机、混合机 、包衣机、灌装机等，每种设 备都有其特定的功能和操作要 求。
现代化发展
随着科技的不断进步，制 药工艺学不断引入新技术 、新设备，逐渐向智能化 、绿色化方向发展。
02
制药工艺流程
原料药生产流程
原料药生产流程
从起始原料开始，经过一系列化学或生物反 应，最终得到目标化合物的过程。
原料准备
根据生产源自文库要，准备适量的起始原料，并进行 质量检验，确保符合生产要求。
《制药工艺》PPT课件
物料线用粗实线，流动方向在流程线医上学以课件箭p头pt 表示。
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⑶带控制点的工艺流程图
带控制点的工艺流程图一般分为初步设计阶段的带控制点工艺流程图和 施工设计阶段带控制点的工艺流程图，而施工设计阶段带控制点的工艺流程 图也称管道及仪表流程图(PID图)。在不同的设计阶段，图样所表达的深度 有所不同。初步设计阶段带控制点的工艺流程图是在物料流程图、设备设计 计算及控制方案确定完成之后进行的，所绘制的图样往往只对过程中的主要 和关键设备进行稍为详细的设计，次要设备及仪表控制点等考虑得比较粗略。 此图在车间布置设计中作适当修改后，可绘制成正式的带控制点的工艺流程 图，并作为设计成果编入初步设计阶段的设计文件中。而管道及仪表流程图 与初步设计的带控制点工艺流程图的主要区别在于更为详细地描绘了一个车 间(装置)的生产全部过程，着重表达全部设备与全部管道连接关系以及生产 工艺过程的测量、控制及调节的全部手段。
医学课件ppt
4
工艺流程图分类
工艺流程图是工艺设计的关键文件，它以形象的图形、符号、代号，表示 出工艺过程选用的化工设备、管路、附件和仪表等的排列及连接，借以表达在 一个化工生产中物量和能量的变化过程。流程图是管道、仪表、设备设计和装 置布置专业的设计基础，也是操作运行及检修的指南。
工艺流程图一般分三个阶段进行绘制，即：生产工艺流程草图的绘制、物 料流程图的绘制、带控制点的工艺流程图的绘制。
《生物制药工艺学说》PPT课件
学情分析
学情分析
1.思维活跃
1.背景知识缺乏，
解 1.注决2.重措求知教施欲学：望方强法的趣味性、缺 2程直.对乏 不纯观信 太理心感性论和兴性兴趣、课趣
2.对3.学接受生能进力行较强重复性和激励3过性. 分自教依学赖能学老力师；差， 3.对作学生严格要求，时时进行督促检查
1.教学团队
与广东利泰药业有限公司、湘潭飞鸽药业有限公司、一 格制药有限公司、株洲千金药业湘江制药有限公司以及 老百姓大药房等建立校外实训基地，能较好的保证校企 合作、工学结合和顶岗实习的有效进行。
考核方案与标准
过程考评+期末考评（总评=过程考评成绩 ×30%+期末考评× 70%） 1.过程考评成绩：平时表现10分（包括出勤 情况、听课情况)，实训情况20分 2.期末考评：卷面考试成绩
医院专家 企业专家
1.教学团队
课程资源建设
本课程组现有教师8人，全部具有本科以上学 历， 45岁以下的教师具有硕士学位，副高职 称比例达到了62.5%，双师型教师比例为 37.5%，来自企业的技术专家2人。形成了一 支学历、职称、年龄结构合理的课程团队。
学历、职称、年龄结构合理
2.课程资源 课程资源建设
掌握微生物发酵生 产药物的基本操作
技能
学会使用常见的生 物制药工艺设备
掌握微生物发酵生 产药物的基本操作
发酵工程制药工艺技术基础
放线菌主要产生各类抗生素，以链霉菌属最多。生产的抗生素主 要有氨基糖苷类、四环类、放线菌素类、大环内酯类和多烯大环内酯 类。
真菌的曲菌属产生桔霉素，青霉素菌属产生青霉素和灰黄霉素等， 头孢菌属产生头孢霉素等。
01.11.2021
6
生物制药工艺学—— 概 述 微生物发酵制药
➢ 发酵制药的基本过程
发酵制药就是利用制药微生物，通过发酵培养，在一定条件下，生长繁殖，同 时在代谢过程中产生药物，然后，从发酵液中提取分离、纯化精制，获得药品。 菌株选育（mutation and selection breeding）、发酵(fermentation)和提炼 (isolation and purification)是发酵制药的三个主要工段。 工艺过程包括发酵和 分离纯化两个阶段。
01.11.2021
13
生物制药工艺学—— 概 述
微生物的培养
➢ 微生物生长的六大营养要素
碳源 凡是构成微生物细胞和代谢产物中碳素的营养物质均称为碳源。
包括糖类、醇类、脂肪、有机酸等。
氮源 凡是构成微生物细胞和代谢产物中氮素的营养物质均称为氮源。
可分为有机氮源和无机氮源两类。
生长因子 指微生物生长不可缺少的微量有机物，包括氨基酸、维生
自然选育简单易行，可达到纯化菌种、防止退化、稳定生产水平和 提高产量的目的。但效率低，增产幅度不会很大 。
真菌的曲菌属产生桔霉素，青霉素菌属产生青霉素和灰黄霉素等， 头孢菌属产生头孢霉素等。
01.11.2021
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生物制药工艺学—— 概 述 微生物发酵制药
➢ 发酵制药的基本过程
发酵制药就是利用制药微生物，通过发酵培养，在一定条件下，生长繁殖，同 时在代谢过程中产生药物，然后，从发酵液中提取分离、纯化精制，获得药品。 菌株选育（mutation and selection breeding）、发酵(fermentation)和提炼 (isolation and purification)是发酵制药的三个主要工段。 工艺过程包括发酵和 分离纯化两个阶段。
01.11.2021
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生物制药工艺学—— 概 述
微生物的培养
➢ 微生物生长的六大营养要素
碳源 凡是构成微生物细胞和代谢产物中碳素的营养物质均称为碳源。
包括糖类、醇类、脂肪、有机酸等。
氮源 凡是构成微生物细胞和代谢产物中氮素的营养物质均称为氮源。
可分为有机氮源和无机氮源两类。
生长因子 指微生物生长不可缺少的微量有机物，包括氨基酸、维生
自然选育简单易行，可达到纯化菌种、防止退化、稳定生产水平和 提高产量的目的。但效率低，增产幅度不会很大 。
《制药工艺学》课件
《制药工艺学》PPT课件
汇报人：PPT
单击输入目录标题 制药工艺学概述 制药工艺基本原理 制药工艺技术与方法 制药工艺质量控制与评价
制药工艺案例分析与实践操作
添加章节标题
制药工艺学概述
定义与重要性
制药工艺学定 义：研究药物 制造过程的理
论和技术
制药工艺学的 重要性：确保 药物质量和安 全，提高生产 效率，降低成
本次PPT的内容丰富、结构清晰，重点突出，易于理解和记忆，具有很高的实用性和应用价值。
对未来制药工艺发展的展望与建议
绿色制药工艺：推广环保技 术和设备，降低生产过程中 的环境污染
个性化治疗：根据患者基因 组信息，定制个性化药物和
治疗方案
创新药物研发：加强基础研 究和临床试验，提高药物研 发效率
智能化生产：应用人工智能、 大数据等技术，提高生产效 率和产品质量
案例三：生物制品分离纯化工艺案例分析与实践操作
案例描述：详细阐述生物制 品分离纯化工艺的基本原理、 操作流程和技术要点
实践操作：通过具体实验操 作演示生物制品分离纯化工
艺的实际应用
案例背景：介绍生物制品分 离纯化工艺的重要性和应用 领域
案例总结：总结生物制品分 离纯化工艺的优缺点、注意
事项和未来发展趋势
THANK YOU
汇报人：PPT
分离纯化设备： 介绍用于药物 分离纯化的设
汇报人：PPT
单击输入目录标题 制药工艺学概述 制药工艺基本原理 制药工艺技术与方法 制药工艺质量控制与评价
制药工艺案例分析与实践操作
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制药工艺学概述
定义与重要性
制药工艺学定 义：研究药物 制造过程的理
论和技术
制药工艺学的 重要性：确保 药物质量和安 全，提高生产 效率，降低成
本次PPT的内容丰富、结构清晰，重点突出，易于理解和记忆，具有很高的实用性和应用价值。
对未来制药工艺发展的展望与建议
绿色制药工艺：推广环保技 术和设备，降低生产过程中 的环境污染
个性化治疗：根据患者基因 组信息，定制个性化药物和
治疗方案
创新药物研发：加强基础研 究和临床试验，提高药物研 发效率
智能化生产：应用人工智能、 大数据等技术，提高生产效 率和产品质量
案例三：生物制品分离纯化工艺案例分析与实践操作
案例描述：详细阐述生物制 品分离纯化工艺的基本原理、 操作流程和技术要点
实践操作：通过具体实验操 作演示生物制品分离纯化工
艺的实际应用
案例背景：介绍生物制品分 离纯化工艺的重要性和应用 领域
案例总结：总结生物制品分 离纯化工艺的优缺点、注意
事项和未来发展趋势
THANK YOU
汇报人：PPT
分离纯化设备： 介绍用于药物 分离纯化的设
第2章微生物发酵制药工艺
（3）生长期转向生产期，形态与生理发生变化。 次级代谢产物是在细胞生长后期开始形成，当生长 受限制时被启动。完成菌体营养生长期 （trophophase）之后，出现次级代谢物合成期 （idiophase），其生物合成比生长对环境更敏感， 要求更高。次级代谢产物是以初级代谢产物为前体， 受到初级代谢的调节。可能是缺乏某种营养成分， 菌体生长抑制，启动了次级代谢物合成。菌体内中 间代谢物积累，抑制了初级代谢酶，使之消失或活 性下降，诱导了新酶的出现，转入生产期。芽孢杆 菌形成芽孢，放线菌和真菌形成孢子，抗生素合成 可能是细胞分化的伴随现象。
次级代谢产物的生物合成的基本过程
次级代谢产物的合成基本过程包括构建单位 的聚合—再修饰—装配。在此过程中，次级 代谢产物的累积受合成途径中某些酶活性的 限制，这些关键酶活性大小与产量正相关。
（4）次级代谢产物是结构相似的一组混合物， 但活性差异较大。参与反应的酶的底物特异 性不强。产生菌利用一种或两种以上的初级 代谢产物合成一种主要的次级代谢产物，并 继续对该产物进行修饰生成多种衍生物。一 种次级代谢产物可由两种或两种以上代谢途 径合成。
（5）次级代谢产物的合成受多基因控制。往 往以基因簇形式存在。除染色体外，还有细 胞质遗传物质，可能存在于质粒、线粒体基 因。遗传物质的变异和丢失是导致菌种退化 和生产不稳定的重要因素，所以具有代谢不 稳定性。
生物制药工艺学ppt课件
4
第一章 生物药物概述 Introduction of Biopharmaceutics
1．药物 Medicine(remedy)
药物是用于预防、治疗或诊断疾病与调节机 体生理功能、促进康复促健的物质，有4大类： （1）预防药物：如疫苗、卡介苗、艾滋病疫苗、 SARS疫苗、肿瘤疫苗。 （2）治疗药物：如抗生素、INS、尿激酶。 （3）诊断药物：如肝肾功能检查试剂盒、免疫 诊断试剂盒。 （4）康复保健药物：如维生素、氨基酸、叶酸。
5
2．药品 Drug 直接用于临床的药物制剂产品，是特
殊商品。 药品特点：有固定组成，明确规定有
适应症、用法与用量，疗程，并说明可 能存在的毒副反应。还规定使用有效期。
药品有3大类：（1）化学药品，（2） 生物药品，（3）中药（药材，饮片，中 成药）。
6
生物药物 Biopharmaceutics
是以生物材料（生物体、生物组织或其成分： 组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢物、排 泄物）为原料，综合应用生物学、物理化学与 现代药学的原理与方法加工制成的药物。通常 有5类： （1）生化药物 Biochemical medicine （2）微生物药物 Microbial medicine （3）海洋药物 Marine medicine （4）生物制品 Biologics(biologicals) （5）生物医药产品 Biological medicinal products
第一章 生物药物概述 Introduction of Biopharmaceutics
1．药物 Medicine(remedy)
药物是用于预防、治疗或诊断疾病与调节机 体生理功能、促进康复促健的物质，有4大类： （1）预防药物：如疫苗、卡介苗、艾滋病疫苗、 SARS疫苗、肿瘤疫苗。 （2）治疗药物：如抗生素、INS、尿激酶。 （3）诊断药物：如肝肾功能检查试剂盒、免疫 诊断试剂盒。 （4）康复保健药物：如维生素、氨基酸、叶酸。
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2．药品 Drug 直接用于临床的药物制剂产品，是特
殊商品。 药品特点：有固定组成，明确规定有
适应症、用法与用量，疗程，并说明可 能存在的毒副反应。还规定使用有效期。
药品有3大类：（1）化学药品，（2） 生物药品，（3）中药（药材，饮片，中 成药）。
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生物药物 Biopharmaceutics
是以生物材料（生物体、生物组织或其成分： 组织、细胞、细胞器、细胞成分、代谢物、排 泄物）为原料，综合应用生物学、物理化学与 现代药学的原理与方法加工制成的药物。通常 有5类： （1）生化药物 Biochemical medicine （2）微生物药物 Microbial medicine （3）海洋药物 Marine medicine （4）生物制品 Biologics(biologicals) （5）生物医药产品 Biological medicinal products
生物制药工艺技术基础课件
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第二节 原料选择和预处理
四、选什么样的原材料应视生产目的而定。一般要注意以下几 个方面:
1．要选择有效成分含量高的新鲜材料；
2．来源丰富易得；
3．制造工艺简单易行； 4．成本比较低； 5．经济效果要好。
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如蛋白质原料的选择
蛋白质类生化产品的原料来源有动 植物组织和微生物等，原则是要选择富含 所需蛋白质多肽成分的、易于获得和易于 提取的无害生物材料。
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2.放线菌 放线菌是最重要的抗生素产生菌，已有1000多种抗生素约2/3产自放 线菌。 （1）氨基酸 发酵法 （2）核苷酸 5-脱氧肌苷酸 （3）维生素 （4) 酶 3.真菌 （1)酶 （2）有机酸 （3）氨基酸 （4）核酸及有关物质 （5）维生素 （6)促生素 （7）多糖 4.酵母菌 （1）维生素 （2）蛋白质与多肽 （3）核酸
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2．发育生长阶段 幼年动物的胸腺比较发达， 老龄后逐渐萎缩，因此胸腺原料 必须采自幼龄动物。
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3．生物状态
动物饱食后宰杀，胰脏中的胰岛 素含量增加，对提取胰岛素有利，但胆囊 收缩素的分泌使胆汁排空，对胆汁的收集 不利。严重再生障碍性贫血症患者尿中的 EPO（erythropoietin, 红细胞生成素）含 量增加。
《制药工艺学》PPT课件
澄清的反应液送至下一步成盐反应 。
精选ppt
19
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
反应条件
• 1)注意水分的控制
工艺
精选ppt
20
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
原理
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α精-选氨p基pt 苯乙酮盐酸盐
精选ppt
12
硝基苯乙酮
工艺
反应条件
• 1)注意温度的控制
精选ppt
13
硝基苯乙酮
工艺
2、对硝基苯乙酮的制备
对硝基乙苯
对硝基苯乙酮
精选ppt
对硝基苯甲酸
14
硝基苯乙酮
工艺
工艺
1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙 酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至 150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生 成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定 程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
制备
精选ppt
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硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
精选ppt
19
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
反应条件
• 1)注意水分的控制
工艺
精选ppt
20
硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
工艺
2、对硝基-α-氨基苯乙酮盐酸盐的制备
原理
对硝基-α-溴代苯乙酮六次甲基四胺盐
六次甲基四胺 对硝基-α-溴代苯乙酮
对硝基-α精-选氨p基pt 苯乙酮盐酸盐
精选ppt
12
硝基苯乙酮
工艺
反应条件
• 1)注意温度的控制
精选ppt
13
硝基苯乙酮
工艺
2、对硝基苯乙酮的制备
对硝基乙苯
对硝基苯乙酮
精选ppt
对硝基苯甲酸
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硝基苯乙酮
工艺
工艺
1）将对硝基乙苯加入氧化塔中，加入硬脂酸钴及乙 酸锰催化剂（内含载体碳酸钙90%），逐渐升温至 150℃以激发反应，在135℃进行反应。当反应生 成热量逐渐减少，生成水的数量和速度降到一定 程度时停止反应，稍冷，将物料放出。
工艺
4、对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮 的制备
原理
对硝基-α-乙酰胺基苯乙酮
对硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
制备
精选ppt
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硝基-α-乙酰氨基-β-羟基苯丙酮
10微生物发酵制药工艺1幻灯片
初级代谢与产物形成是完全分开的，如抗生素、生物碱、微生物毒素的
发酵。对于诱导型基因工程菌，往往在静止期，加入诱导物，基因转录
和产物表达，所以产物生成速率和比速率分别为：
比
生
长
或
比
生
长
速
率
p
生
物
量
或
产
量
时间t
时间t
5、代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
括各种小分子前体、单体和多糖、蛋白质、脂肪、核酸等。几乎所有生物的
初级代谢基本相同。
❖
次级代谢存在于某些生物中，并在一定时期表达。次级代谢对正常的生长可
能不必要，但对抵抗逆境、分解毒素、生殖等具有重要意义。
（1）次级代谢产物生物合成的基本特征
❖
结构：次级代谢产物种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学
键。如氨基糖、苯醌、香豆素、环氧化合物、生物碱、内酯、核苷、杂
环等基团，聚乙烯不饱和键、大环、环肽等键。
❖
种属性：具有种属特异性，与种属分类学无关。分类学上相同的菌种能
产生不同结构的抗生素，如灰色链霉菌既可以产生氨基环醇类抗生素，
又可以产生大环内酯类抗生素。分类学上不同的菌种能产生相同结构的
抗生素，如霉菌和链霉菌均可产生头孢菌素C。一种微生物的不同菌株
发酵。对于诱导型基因工程菌，往往在静止期，加入诱导物，基因转录
和产物表达，所以产物生成速率和比速率分别为：
比
生
长
或
比
生
长
速
率
p
生
物
量
或
产
量
时间t
时间t
5、代谢产物的生物合成
❖
代谢（metabolism）是生物体内进行的生理生化反应的统称。
括各种小分子前体、单体和多糖、蛋白质、脂肪、核酸等。几乎所有生物的
初级代谢基本相同。
❖
次级代谢存在于某些生物中，并在一定时期表达。次级代谢对正常的生长可
能不必要，但对抵抗逆境、分解毒素、生殖等具有重要意义。
（1）次级代谢产物生物合成的基本特征
❖
结构：次级代谢产物种类繁多，结构特殊，含有不常见的化合物和化学
键。如氨基糖、苯醌、香豆素、环氧化合物、生物碱、内酯、核苷、杂
环等基团，聚乙烯不饱和键、大环、环肽等键。
❖
种属性：具有种属特异性，与种属分类学无关。分类学上相同的菌种能
产生不同结构的抗生素，如灰色链霉菌既可以产生氨基环醇类抗生素，
又可以产生大环内酯类抗生素。分类学上不同的菌种能产生相同结构的
抗生素，如霉菌和链霉菌均可产生头孢菌素C。一种微生物的不同菌株
生物制药工艺学课件
生物制药工艺学
主讲教师：吴梧桐教授
生物制药工艺学
《生物制药工艺学》主要参考书
1．吴梧桐 主编 《生物制药工艺学》第二版，北京，中 国医药科技出 版社，2006. 2．王志军 主编《生物技术药物研究开发和质量控制》， 北京，科学出版社，2002. 3．吴剑波 《微生物制药》，北京，化学出版社，2002 .
一、菌种的选育与保芷 1．自然选育 是一种纯种选育方法，依据自发突 变原理，通过不断分离筛选，除去衰变型菌落， 选择高产菌，达到强化、复壮、稳定生产目的。 操作：单孢子悬浮液→分离及单菌落培养→ 筛选 纯培养：从一个单细胞微生物取得的后代培 养称纯培养 方法：（1）平板划线法 （2）稀释平板法
2．诱变育种 （1）诱变处理：①化学诱变；②物理诱变 （2）代谢调节选育 （3）基因重组技术改变代谢途径 （4）原生质体融合 突变株筛选一般进程如图所示
一、生物药物研究发展现状 生物药物的发展已走过传统生物制药技 术和工业化生物制药时代，从1982年10月 rhIns上市，正式步入现代生物制药阶段。 1、世界现状：已上市200多种生物技术药 物，已进入Ⅲ其临床400种；其中200种进 入FDA审批，还有700多种进入Ⅰ-Ⅱ期临 床，在各个不同临床前研究的有2600多种。
（二）生物技术药物（新生物制品）Biotech-drugs 1. DNA重组药物（DNA recombinant medicine）－基因工 程与蛋白质工程药物 （1）细胞因子干扰素类药物:IFNα,IFN-β,IFNγ （2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子:IL-2,IL-6,IL11;TNF-,TNF -R （3）造血系统生长因子类： G-CSF,GMCSF,EPO,TPO,SCF （4）重组蛋白和多肽类激素药物：Ins， rHGH,FSH,LH,HCG （5）生长因子类药物:EGF，PDGE，TGFα，NGF （6）心血管病治疗剂与酶制剂:水蛭素，t-PA，尿激酶， 门冬酰胺酶 （7）重组蛋白疫苗与基因工程治疗性抗体：乙肝疫苗、丙 肝疫苗、对淋巴瘤CD3单抗（OKT3）抗排斥。HER-2 （表皮生长因子受体抗体），抗乳腺癌转移（人源化抗 体）
主讲教师：吴梧桐教授
生物制药工艺学
《生物制药工艺学》主要参考书
1．吴梧桐 主编 《生物制药工艺学》第二版，北京，中 国医药科技出 版社，2006. 2．王志军 主编《生物技术药物研究开发和质量控制》， 北京，科学出版社，2002. 3．吴剑波 《微生物制药》，北京，化学出版社，2002 .
一、菌种的选育与保芷 1．自然选育 是一种纯种选育方法，依据自发突 变原理，通过不断分离筛选，除去衰变型菌落， 选择高产菌，达到强化、复壮、稳定生产目的。 操作：单孢子悬浮液→分离及单菌落培养→ 筛选 纯培养：从一个单细胞微生物取得的后代培 养称纯培养 方法：（1）平板划线法 （2）稀释平板法
2．诱变育种 （1）诱变处理：①化学诱变；②物理诱变 （2）代谢调节选育 （3）基因重组技术改变代谢途径 （4）原生质体融合 突变株筛选一般进程如图所示
一、生物药物研究发展现状 生物药物的发展已走过传统生物制药技 术和工业化生物制药时代，从1982年10月 rhIns上市，正式步入现代生物制药阶段。 1、世界现状：已上市200多种生物技术药 物，已进入Ⅲ其临床400种；其中200种进 入FDA审批，还有700多种进入Ⅰ-Ⅱ期临 床，在各个不同临床前研究的有2600多种。
（二）生物技术药物（新生物制品）Biotech-drugs 1. DNA重组药物（DNA recombinant medicine）－基因工 程与蛋白质工程药物 （1）细胞因子干扰素类药物:IFNα,IFN-β,IFNγ （2）细胞因子白介素类和肿瘤坏死因子:IL-2,IL-6,IL11;TNF-,TNF -R （3）造血系统生长因子类： G-CSF,GMCSF,EPO,TPO,SCF （4）重组蛋白和多肽类激素药物：Ins， rHGH,FSH,LH,HCG （5）生长因子类药物:EGF，PDGE，TGFα，NGF （6）心血管病治疗剂与酶制剂:水蛭素，t-PA，尿激酶， 门冬酰胺酶 （7）重组蛋白疫苗与基因工程治疗性抗体：乙肝疫苗、丙 肝疫苗、对淋巴瘤CD3单抗（OKT3）抗排斥。HER-2 （表皮生长因子受体抗体），抗乳腺癌转移（人源化抗 体）
制药工艺学课件 课件 ppt
研究内容：
1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是 药物工艺研究的主要任务。
3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
4、“三废”防治。
第二节 化学制药工业的特点及 其在化学工业中地位
化学制药工艺学
❖ 一、化学制药工业的特点
1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的 工业。
化学制药工艺学
❖ 三、药物工艺路线设计方法 ❖ 1、类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形 成、转换、保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物， 可采用此种方法进行设计。
化学制药工艺学
化学制药工艺学
❖ 2、追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成 过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推 法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什 么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
化学制药工艺学
化学制药工艺学
❖ 功能基的形成、转换、保护 ❖ （1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入
临时取代基 ❖ 如：安妥明的合成 ❖ 老工艺：
1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。
2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是 药物工艺研究的主要任务。
3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。
4、“三废”防治。
第二节 化学制药工业的特点及 其在化学工业中地位
化学制药工艺学
❖ 一、化学制药工业的特点
1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的 工业。
化学制药工艺学
❖ 三、药物工艺路线设计方法 ❖ 1、类型反应法
类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成 方法进行的合成设计。
主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形 成、转换、保护的合成反应单元。
对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物， 可采用此种方法进行设计。
化学制药工艺学
化学制药工艺学
❖ 2、追溯求源法
追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成 过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推 法。
首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什 么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能 的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。
化学制药工艺学
化学制药工艺学
❖ 功能基的形成、转换、保护 ❖ （1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入
临时取代基 ❖ 如：安妥明的合成 ❖ 老工艺：
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3
概述 1945年诺贝生理学医学奖： 青霉素的发现与抗感染疗效
偶然发现青霉素
Sir Alexander Fleming London University 1881-1955
Ernst Boris Chain University of Oxford 1906-1979
Sir Howard Walter Florey University of Oxford
dS r S dt
基 质 浓 度
qS
dS 1 dt X
发酵时间(t)
19
（2）限制性基质浓度与比生长速率的关系
Monod方程：
μmax
μ =μmax S/(Ks + S)
比
S很低，浓度与比生长
生 长
速率成正比。
速
1/2μmax
率
S很高，菌体以最大比
生长速率进行生长。
Ks
基质浓度
μmax：各种基质对菌体的生长效率，不同基质之间比较。
1898-1968
4
2发酵－概念与种类
概念：通过微生物培养而获得产物的过程（注意与生物化 学中的发酵的区别）
种类： 基于产物——青霉素发酵，维生素发酵，生产中常用 基于代谢——初级代谢产物发酵；次级代谢产物发酵；过
程控制相似 基于供氧——厌氧发酵；好氧发酵；反应器设计相似 基于原料——葡萄糖发酵；淀粉发酵 基于反应——生物转化发酵，生物氧化，生物加氢
意义：描述微生物从生长到自溶死亡的整个过程。
生长速率r：单位时间（t）内菌浓或质量（X）变化:
r dX dt
比生长速率μ：单位菌体浓度的生长速率
生长速率的标准化，菌体活力大小
dX 1
dt X
15
发酵制药
(2)菌体生物量与时间的关系是S形曲线。分为五个阶段
菌体浓度X
减速期
静止期 衰亡期
单孢菌属极少 细菌：芽孢杆菌，棒杆菌，短杆菌…… 真菌：霉菌，酵母
7
发酵制药
概述
16.1.1 发酵制药－产物种类
种类 抗生素 氨基酸 维生素 核苷与核苷酸 酶类 酶抑制剂 免疫调节剂
药物举例 青霉素，链霉素，头孢菌素C 谷氨酸，赖氨酸，丝氨酸
VB2，VB12，VC 肌苷与肌苷酸，尿苷与尿苷酸 蛋白酶，链激酶，葡激酶 他汀类，伏立波糖 环孢菌素A，他克莫司
蛋白质变性，细胞热裂 解，细胞死亡
17
生物量
发酵制药
(4)pH值对生长影响
pH
pH值对菌体生长速率的影响与温度的影响类似， 在适宜的pH值范围，生长速率最大
18
3、基质利用的动力学的因素
（1）基质浓度对菌体生长的影响 菌体生长过程，基质逐渐被吸收利用，浓度呈现降低。
基质浓度的减少可用基质消耗速率和比消耗速率表示：
微生物动力学研究 微生物生长动力学 基质利用的动力学 生长与生产关系的动力学模型 微生物发酵过程特征
11
1、发酵动力学研究
概念：发酵动力学是研究发酵过程中菌体生长、基 质消耗、产物生成的动态平衡及其内在规律。包括 生长动力学，基质消耗动力学，产物合成动力学。 内容：发酵过程中菌体生长速率、基质消耗速率和 产物生成速率的相互关系，环境因素对三者的影响， 以及影响其反应速度的条件。 意义：确定最佳发酵工艺条件，建立工艺参数控制 方案。模拟使生产控制达到最优化。
延迟期：无生长
指数期: dX/dt =μmax X
延迟期
指数期
时间t
减速期: dX/dt =μ X
静止期: dX/dt = (μ - kd) X = 0
衰亡期: dX/dt = - kd X<0
16
(3) 温度对生长影响
酶反应以最大速率 进行
酶反应速度随温度升高 而加快
发酵温度
菌种保存
膜凝固，无转运和吸 收，无生长
概念：利用制药微生物的生长繁殖，通过发酵，代 谢合成药物，然后从中分离提取、精制纯化，获得 药品的过程。
简史：对抗细菌性感染药物的需求驱动
1928年，Fleming 发现青霉素；
1940，Florey和Chain分离得到青霉素和疗效；
50年代：搅拌发酵技术成功应用
60年代：形成了成熟的抗生素发酵工业
第四篇 药物制备工艺
第十六章 微生物发酵制药工艺
第十六章 微生物发酵制药工艺
16.1 概述 16.2 微生物生长与生产的关系 16.3 制药微生物菌种建立 16.4 制药微生物培养基制备 16.5 灭菌工艺 16.6 微生物发酵培养技术 16.7 发酵工艺过程的检测与控制
16.1概述
概述
1 发酵制药－概念与简史
8
16.1.2发酵制药——基本工艺过程
菌种选育
种子制备
发酵培养
分离纯化 产品
9
菌种选育
பைடு நூலகம்
菌种活化
实验室、种子库
发酵工段
种子制备
发酵车间
发酵控制
提炼工段
预处理 分离提取 浓缩纯化
提炼车间 包装车间 库存间
成品工段 成品检验 包装 原料药
发酵制药过程－工段岗位操作与车间流程关系 10
16.2 微生物的生长与生产的关系
Ks：为饱和常数，菌体对基质亲和力，Ks越小，亲和力越大，利用越好。
注意：与酶反应动力学MM方程的区别。
20
米氏方程：酶促反应速度
V
1.2 V1m
0.8 0.6 0V.m4/2 0.2
0 0K m 200
400 S 600
发酵的反应过程与速度：
r S（底物） ─→ X（菌体） ＋ P（产物）
机制模型：根据反应机制建立，几乎没有 现象模型：经验模型，目前大多数
定量描述发酵过程 反应主要影响因素 细胞群体的动力学可用均衡生长的非结构模型简化。
14
发酵制药
2、微生物的生长动力学
(1)生长曲线：生物量或细胞数目随时间变化曲线。
12
生长与生产的关系
研究发酵动力学的步骤
(1)测定发酵过程中的生物和理化参数变化。 (2)将参数变化和现象与发酵代谢规律联系起来，找
出它们之间的相互关系和变化规律。 (3)建立数学模型，描述参数随时间变化的关系。 (4)计算机在线控制，反复验证模型的可行性与适用范
围。
13
发酵制药
已建立动力学模型的类型
5
发酵制药
发酵类型、产物与过程特点
发酵产物，举例
类
过程特点
厌氧
初级产物，VB12
产量高，合成途径明确
好氧
初级产物，谷氨酸
产量较高，合成途径基本明确
好氧
次级产物，抗生素
产量较低，合成途径复杂
好氧
酶类，蛋白酶
菌体向外分泌的高分子产物
生物转化
激素，氢化可的松
酶催化的简单反应，非菌体代谢产物
6
发酵制药
16.1.1 发酵制药－微生物种类 放线菌：链霉菌属为主，诺卡菌属较少，小