重组人血管内皮抑素联合吉西他滨治疗铂类耐药复发卵巢癌的临床观察

2014 年 11 月 Nov． 2014
重组人血管内皮抑素联合吉西他滨治疗铂类 耐药复发卵巢癌的临床观察
张淼慈，李萍，哈敏文
（ 辽宁医学院附属第一医院肿瘤科，辽宁 锦州 121000）
摘要： 目的 探讨重组人血管内皮抑素（ 恩度） 联合吉西他滨治疗铂类耐药复发卵巢癌的疗效及安全性。方法
将 64 例铂类耐药复发卵巢癌患者随机分为两组，试验组 33 例接受恩度联合吉西他滨方案，对照组 31 例接受单药
ZHANG M iaoci，LI Ping，HA M inw in
（ Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Liaoning M edical University，Jinzhou 121000，Liaoning，China）
吉西他滨方案，比较两组临床疗效、不良反应和生活质量。结果 试验组与对照组的客观有效率 （ 39． 3% vs
16． 1% ） 、疾病控制率（ 75． 8% vs 41． 9% ） 、中位无疾病进展生存期（ 6． 5 个月 vs 3． 1 个月） 比较差异有统计学意义
（ P ＜ 0． 05） ； 两组中位生存期 （ 13． 7 个月 vs 10． 9 个月） 、不良反应和生活质量比较差异均无统计学意义 （ P ＞
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山 东 大 学 学 报 （ 医 学 版）
52 卷 11 期
卵巢癌化疗效果差，如何突破这一瓶颈已成为当前 研究的热点与难点。
近年随着肿瘤分子生物学的发展，靶向治疗已 成为极具前景的治疗方法。研究证实抗肿瘤新生血 管靶向药物贝伐单抗与化疗药物联合应用可提高铂 类耐药复发卵巢癌患者的近期疗效，延长无疾病进 展生存期，已经成为其治疗的新模式［2，8］。但是，贝 伐单抗高昂的价格限制了其在中国的临床应用。重 组人血管内皮抑素（ 恩度） 作为国内最常使用的抗 肿瘤血管靶向药物，已广泛应用于晚期非小细胞肺 癌（ non-small cell lung cancer，NSCLC） 及转移性结 直肠癌的治疗，但其在卵巢癌中的治疗效果尚未明 确。本研究进行回顾性分析，旨在评价恩度联合吉西 他滨治疗铂类药物复发卵巢癌的疗效及安全性。
表 1 两组患者基线临床资料比较
项目
试验组 （ n = 33） 对照组 （ n = 31）
年龄（ 岁）
中位
53
55
范围
25 ～ 66
28 ～ 64
ECOG 评分
0
5
7
1
16
15
2
12
9
铂类耐药
原发性
10
9Fra Baidu bibliotek
继发性
23
22
既往化疗情况
一线
10
9
二线
18
20
三线
5
2
FIGO 分期
Ⅰ/Ⅱ
7
8
Ⅲ/Ⅳ
26
23
肿瘤细胞减灭术
1 资料与方法
1． 1 临床资料 纳入标准： ①所有患者均签署知情 同意书； ②经病理组织学诊断为卵巢癌； ③所有复发 患者均为原发或继发铂类耐药； ④存在至少一个影 像学可评估病灶； ⑤ 美国东部肿瘤协作组 （ Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG ） 评分 ≤2 分； ⑥年龄≥18 岁； ⑦预计生存期≥3 个月； ⑧无化疗禁 忌，心功能、骨髓功能及肝肾功能无明显异常。排除 标准： ①既往使用过贝伐单抗或吉西他滨； ②对蛋白 质类生物制品过敏或过敏体质者； ③有严重心脏病 或病史者（ 需药物治疗的心绞痛、顽固性高血压、充 血性心力衰竭、心肌梗死、高危性不能控制的心律失 常、心脏瓣膜疾病者） ； ④存在炎症、未愈合的伤口、 溃疡或出血性疾病； ⑤第二原发恶性肿瘤； ⑥不可控 制的中枢神经系统转移。
第 52 卷 第 11 期 Vol． 52 No． 11
山 东 大 学 学 报 （ 医 学 版） JOUＲNAL OF SHANDONG UNIVEＲSITY（ HEALTH SCIENCES）
文章编号： 1671 － 7554（ 2014） 11 － 0055 － 05
DOI： 10． 6040 / j． issn． 1671-7554． 0． 2014． 347
0． 05） 。结论 恩度联合吉西他滨方案治疗铂类耐药复发卵巢癌，可提高患者的近期疗效及中位无疾病进展生存
期，且不增加不良反应发生率。
关键词： 铂类耐药复发卵巢癌； 重组人血管内皮抑素； 吉西他滨； 化学疗法，辅助
中图分类号： Ｒ737． 31
文献标志码： A
Clinical observation of recombinant human endostatin combined w ith gemcitabine in the treatment of platinum-resistant recurrent ovarian cancer
率仅为 10% ～ 25% ，中位无疾病进展生存期为 3 ～ 4 个月，中位生存期为 9 ～ 12 个月［4-7］。铂类耐药复发
收稿日期： 2014-05-28； 网络出版时间： 2014-09-12 16∶ 54 网络出版地址： http： / / w w w ． cnki． net / kcms / doi /10． 6040 / j． issn． 16717554． 0． 2014． 347． html 通讯作者： 哈敏文。E-mail： hmw2015@ 163． com
Abstract： Objective To evaluate the efficacy and safety of recombinant human endostatin（ endostar） in combination w ith gemcitabine in the treatment of platinum-resistant recurrent ovarian cancer． Methods A total of 64 patients w ith platinum-resistant recurrent ovarian cancer w ere randomly divided into the experimental group （ n = 33 ） and control group （ n = 31） ． The experimental group received endostar plus gemcitabine w hile the control group gemcitabine regimen alone． The efficacy，adverse reactions and quality of life w ere compared． Ｒesults Statistically significant differences w ere observed in the objective response rate，disease control rate and median progression-free survival betw een the experimental group and control group （ 39． 3% vs 16． 1% ，75． 8% vs 41． 9% ，6． 5 months vs 3． 1 months，P ＜ 0． 05） ． No statistically significant differences w ere found in the median overall survival （ 13． 7 vs 10． 9 months） ，adverse reactions and quality of life betw een the tw o groups （ P ＞ 0． 05） ． Conclusion Endostar in combination w ith gemcitabine significantly improves short-term effect and median progression-free survival in patients w ith platinum-resistant recurrent ovarian cancer w ithout increasing the incidence of adverse effects． Key words： Platinum-resistant recurrent ovarian cancer； Ｒecombinant human endostatin； Gemcitabine； Chemotherapy， adjuvant
按以上标准，2010 年 3 月至 2011 年 3 月共有 64 例铂类耐药复发卵巢癌患者随机进入临床研究。 所有患者均可评价疗效及安全性。在 64 例意向性 治疗（ intent-to-treat，ITT） 人群中，试验组 33 例，对 照组 31 例。两组患者在年龄、ECOG 评分、病理类 型、临 床 分 期、既 往 治 疗 情 况 方 面 分 布 平 衡 （ P ＞ 0． 05） ，具有可比性，见表 1。 1． 2 方法 试验组： 恩度联合吉西他滨方案，21 d 为 1 周期（ 恩度 7． 5 mg / m2 ，静脉输注，1 ～ 14 d； 吉 西他滨 1 000 mg / m2 ，静脉输注，第 1、8、21 天） 。对 照组： 吉西他滨单药方案，21 d 为 1 周期（ 吉西他滨 1 000 mg / m2 ，静脉输注，第 1、8、21 天） 。上述治疗 直至患者出现不能耐受的不良反应或疾病进展时 终止。
张淼慈，等． 重组人血管内皮抑素联合吉西他滨治疗铂类耐药复发卵巢癌的临床观察
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进行评定。化疗期间及化疗后至少每周复查 1 次血 常规、肝肾功能和心电图，观察可能出现的化疗相 关不良反应。生活质量（ quality of life，QOL） 评价 依据患者治疗前后卡式评分（ karnofsky performance scale，KPS ） 评 分 变 化，QOL 改 善 定 义 为 治 疗 后 KPS 增加≥10 分； QOL 稳定定义为治疗后 KPS 变 化 ＜ 10 分； QOL 降低定义为 KPS 减少≥10 分。 1． 4 统计学处理 采用 SPSS17． 0 软件进行统计 学分析。χ2 检验比较两组临床病理特征、近期疗效 及 不 良 反 应。 Kaplan-M eier 法 进 行 生 存 分 析， Log-Ｒank法检验两组间生存率差异。P ＜ 0． 05 为差 异有统计学意义。
理想（ ＜ 1 cm）
11
9
非理想（ ＞ 1 cm）
22
22
组织学
浆液性 /黏液性癌
26
27
子宫内膜样癌
5
2
透明细胞癌
2
2
分级
1 ～2
16
18
3
17
13
1． 3 评价标准 目标病灶的选择在化疗开始前完 成，患者每 2 个化疗周期复查 CT 评价近期疗效， 由不参加本研究的两位医师依据实体瘤疗效评价标 准 1． 0 （ response evaluation criteria in solid tumors 1． 0，ＲECIST 1． 0 ） 独立判断疗效。将近期疗效分 为完 全 缓 解 （ complete response，CＲ ） 、部 分 缓 解 （ partial response，PＲ ） 、疾 病 稳 定 （ stable disease， SD） 和疾病进展（ progressive disease，PD） 。客观有 效率（ objective response rate，OＲＲ） = （ CＲ + PＲ） / 总例数 × 100% ，疾 病 控 制 率 （ disease control rate， DCＲ） = （ CＲ + PＲ + SD ） / 总例数 × 100% 。无疾病 进展生存期（ progression-free survival，PFS ） 定义为 自患者接受挽救化疗开始至疾病进展的时间。总生 存期（ overall survival，OS） 定义为自患者接受挽救 化疗开始至随访截止或死亡的时间。不良反应评价 标准参照美国国立癌症研究所不良事件通用术语标 准 3． 0 （ National Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events 3． 0，NCI-CTC 3． 0）
晚期卵巢癌目前标准的治疗方法（ 初始肿瘤细 胞减 灭 术 后 辅 以 紫 杉 醇/铂 类 化 疗） 虽 然 可 使 70% ～ 80% 的患者取得临床缓解，但是超过 60% 的 患者会出 现 复 发［1］。 几 乎 所 有 复 发 卵 巢 癌 最 终 都
会发展为 铂 类 耐 药［2］。 目 前 铂 类 耐 药 复 发 卵 巢 癌 尚无标准 化 疗 方 案［3］，治 疗 首 选 非 铂 类 单 药，有 效