类药性质-药物的分子设计策略上课讲义
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第五章 类药性质
化合物
IC50 （μM/L）
pKa
4-OCH3 H
75
9.34
45
9.10
O2 H
H2N
SN
R3
4-Cl 4-I
35
8.56
25
8.17
R1 R2
2-Cl, 4-OCH3
19
8.81
3-CF3
15
7.98
2-Cl
14
8.18
4-COCH3 4-CN
11
7.52
7
7.36
4-NO2
7
2-OCH3, 4-NO2
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
OH
茚地那韦
IC50 = 0.41 nmol/L ClC95 = 24~100 nmol/L 人口服生物利用度为60%
药物化学辅导教案
药物化学辅导教案contents •课程介绍与目标•药物分子结构与性质•药物合成方法与策略•药物活性评价与筛选•药物代谢动力学与毒理学•新药研究与开发前沿动态目录01课程介绍与目标药物化学定义及重要性药物化学定义药物化学是一门研究药物的化学结构、理化性质、合成方法以及构效关系等内容的学科。
重要性药物化学在医药领域中具有重要地位，它不仅是新药创制的基础，也是药物质量控制、药物作用机制研究等方面的重要依据。
教学目标与要求教学目标本课程的目标是培养学生掌握药物化学的基本理论和实验技能，具备新药设计和创制的能力，以及药物质量控制和药物作用机制研究的能力。
教学要求要求学生掌握药物化学的基本概念和原理，熟悉药物的合成方法和质量控制手段，了解新药创制的流程和方法，具备初步的药物设计和合成能力。
课程安排与时间课程安排本课程包括理论教学和实验教学两部分。
理论教学主要讲解药物化学的基本概念和原理，药物的合成方法和质量控制手段等内容；实验教学则是通过实验操作来巩固和加深对理论知识的理解。
时间安排本课程共计32学时，其中理论教学24学时，实验教学8学时。
具体的时间安排将根据学校的教学计划和学生的实际情况进行调整。
02药物分子结构与性质药物分子的核心结构，包括链状、环状及其组合。
碳骨架官能团立体构型决定药物分子性质的原子或原子团，如羟基、羧基、氨基等。
药物分子的三维空间排列，包括手性碳、顺反异构等。
030201熔点、沸点、溶解度等与药物制剂及药效相关的性质。
物理性质稳定性、反应性、酸碱性质等影响药物储存及使用效果的性质。
化学性质与生物体相互作用的能力，如药效、毒性等。
生物活性结构与性质关系探讨构效关系药物分子结构与生物活性之间的关系，包括定量构效关系（QSAR）研究。
结构修饰与性质优化通过改变药物分子结构，改善其物理化学性质及生物活性。
药物设计与合成基于已知药物分子的结构与性质关系，设计并合成新的药物分子。
03药物合成方法与策略通过化学反应将简单化合物逐步转化为目标药物分子，包括合成路线设计、反应条件优化等步骤。
药物分子设计的策略全课件
5.2 优化的内容
• ①提高化合物对靶标分子的选择性或特 异性。如果研发的是作用于双(或多)靶标化 合物,不仅对双靶标有选择性作用,而且作用 强度应相近或匹配。要试验对同源靶蛋白 或蛋白亚型是否有作用,由于同源蛋白之间 的结构与功能有相似性,往往因选择性不强, 导致产生不良反应;
• ②用细胞或功能性试验评价活性强度。
• 所以,由苗头向先导物的过渡,是趋于类 药的过程。
• 结构变换最常见的方法是电子等排置换 原子、基团或片段, 例如乙酰胆碱( 1)可视 作苗头, 由此过渡为先导物(2) , 经构象限制 得到(3) , 电子等排置换, 成功发现蕈毒碱 M1 激动剂西维美林( cevimeline, 4) (图2) , 用于治疗阿茨海默病[ 3 ] 。
• 候选药物的确定是新药研发成败的关键, 而候选药物的质量又取决于先导物的优劣 和优化准则,所以,发现和确定高质量先导物 是重要的起点。
2 苗头化合物的发现和向先导物的 过渡
•
创制新药的物质准备,始自于发现苗头化合物
( hit) ,苗头是指对特定靶标或作用环节具有初步活
性的化合物。
•
发现苗头物可有多种途径,其中主要是用随机
• ④ 整体动物的药代动力学试验。
• 对于有可能成为候选药物的分子进行初 步药代动力学试验,用大鼠或犬评价口服生 物利用度, 化合物在血浆中浓度和时间的关 系(Cmax , Tmax , AUC等) ,消除半衰期和 清除率等;
• ⑤运用药物化学知识指导优化设计。
• 整合各种生物学方法的试验结果,达到对 药效强度和选择性、药代(ADME)的合理配 置,以判断受试化合物是否在一定的时间内 在作用部位达到足够的药物浓度,确保产生 药效作用;
• 由5羟色胺(5,苗头)发展成先导物( 6) ,经 成环限制构象, 得到5-HT1B 激动剂夫罗曲普 坦( frovatrip tan, 7) (图2) ,临床用于治疗偏 头疼[ 3 ] 。
新药设计原理与方法药物作用的分子药理学基础 ppt课件
非共价键的相互作用
6. 范德华引力
又称色散力，是原子间相互吸引的最普遍形式，原子间距离 必须较近，强度随原子量的增大而加大（如C、N、O的强度 都比H大），范德华引力在分子结合力中虽属最弱，但因形 成这种引力的原子数量较多，特别是在前述各种键力的协同 下，当药物凸出基团与受体或酶的凹穴达到相嵌互补时，对 稳定药物-受体复合物有着积极的影响。
新药设计原理与方法--药物作用的
14
分子药理学基础
受体的分类
常系按经典方法，根据激动剂进行划分：
• 乙酰胆碱受体，又分为烟碱型和毒覃碱型。 • 肾上腺素类受体，又分为α、β1及β2等； • 组胺受体，也有H1及H2两种； • 其他内源性活性物质，如5-HT、胰岛素、甾体激素等受体。 • 此外，也有根据先发现的外源性药物来分类命名的，如吗
eg. 青霉素的抗菌作用：与转肽酶生成共价键 →青霉素酰-酶 →酶失活。
青霉素和小分子胺类化合物也能产生类似的反应。（下图）
新药设计原理与方法--药物作用的
22
分子药理学基础
新药设计原理与方法--药物作用的
23
分子药理学基础
非共价键的相互作用
1. 离子键的相互作用
在生理PH时，存在于药物分子中的多种基团（羧基、磺酰胺基和 脂肪族胺基等），均呈电离状态，季铵盐在任何时候都呈电离状态。
新药设计原理与方法--药物作用的
39
分子药理学基础
第三节 药物—受体相互适应的锁-钥关系
新药设计原理与方法--药物作用的
40
分子药理学基础
一、药物与受体的互补性
• 在结构特异性药物与受体相互作用中，有两点特别重 要：1）药物与受体分子中电荷的分布与匹配，2）药 物与受体分子中各基团和原子的空间排列与构象互补。
成药性类药性质精品PPT课件
至少目前成药性是针对小分子化药来说的。t 在研发早期通过体外药理筛选出一系列有活性的化 合物后，尽早评价其成药性可以提高成功率、降低
成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则
7
• 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
• 电子等排置换原子、基团或片段
NH2 HO
N H
பைடு நூலகம்5-HT, hit
NH2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH3
8
2. 先导物的标准
• 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普 遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、 药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．
Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
6
o 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
n 活性表现为非特异作用 n 药代动力学不合理 n 物化性质差 n 毒副作用大 n 作用机制不明确
4
• 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败 至关重要; • 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则， 发现和确定高质量先导物是重要的起点。
5
1.从苗头化合物到先导物
• 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
成本。成药性评价包括： 1）分子的结构特征：氢键结合、PSA(polar surface area,极性表面积 小于140)、亲脂性、 shape、分子量、pKa；站友提到的Lipinski五原则
7
• 苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
• 电子等排置换原子、基团或片段
NH2 HO
N H
பைடு நூலகம்5-HT, hit
NH2 O H2N
N H
lead
O
H2N
N H
夫罗曲普坦
NHCH3
8
2. 先导物的标准
• 先导物无统一的标准，不同的药物类别标准不同，普 遍认可的标准--类药特征(drug-like)，反映在药效学、 药代和理化性质上应达到一定的要求。 1).药效学--活性
Hajduk PJ．et al. Nat Rev Drug Discov，2007，6：211—219．
Siegal G．et al. Drug Discov Today，2007，12：1032—1039
6
o 苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
n 活性表现为非特异作用 n 药代动力学不合理 n 物化性质差 n 毒副作用大 n 作用机制不明确
4
• 优化先导物并确定候选药物对于新药创制的成败 至关重要; • 候选药物的质量取决于先导物的优劣和优化准则， 发现和确定高质量先导物是重要的起点。
5
1.从苗头化合物到先导物
• 苗头化合物(hit): 对特定靶标或作用环节具有初步活性的化合物。
很好的讲解 类药性质
4-Cl
R3
4-I 2-Cl, 4-OCH3 3-CF3 2-Cl 4-COCH3 4-CN 4-NO2 2-OCH3, 4-NO2 2-Cl, 4-NO2 2-NO2, 4-CF3 2-Br, 4-NO2
pKa 对系列化合物活性的影响
计算机软件预测pKa方法
4.溶解度
The importance of effective solubility in drug molecules was confirmed by Takagi et al., who reported that over 55% of the Top 200 orally administered, immediate release drugs in the UK, Japan, US and Spain in the year 2006, are classed as high solubility.
酸性药物: HA H 2O Ka pKa Ka H 3O
+
碱性药物:
A
-
B
H2O Ka
Ka
HB+
OH-
[H3O+] [A-] [HA] pH [HA] lg [A-]
[BH+] [OH-] [B] pH [BH+] lg [B]
pKa
弱酸(碱)在不同pH值时分子态、离子态所占的比例
pKa– pH 3 2 1 0 -1 -2 [HA]%or[BH+]% 99.91 99.01 90.91 50.0 9.09 0.99 [A -]%or[B]% 0.09 0.99 9.09 50.0 90.91 99.01
多柔比星
根据计算，其口服生物利用度约5%
第七章成药性类药性质详解
Wenlock MC. Et al. J Med Chem, 2003, 46: 1250 -1256
第32页，共99页。
水溶解性
难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生 聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与靶蛋白发 生相互作用, 出现假阳性;
水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前
注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明:
上市药物的相对分子质量主要分布在200～450; 处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子
质量高的药物出现频率较大;
临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试 验药物的相对分子质量。
相对分子质量大的化合物成药的概率低。
生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿 越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团 。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导 向。
第17页，共99页。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的 过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中
，使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物 理化学)等性质同步地构建于一个分子之中
第6页，共99页。
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理
物化性质差 毒副作用大
作用机制不明确
第7页，共99页。
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
第32页，共99页。
水溶解性
难溶物质与分子有较强的亲脂性和疏水性相关,容易发生 聚集作用, 形成聚集体( aggregate) 。聚集体可与靶蛋白发 生相互作用, 出现假阳性;
水溶解性是口服吸收的前提, 是药物穿透细胞膜的必要条件。 溶解度数据在估计体内的吸收、分布、代谢、排泄等临床前
注册申请的药物,并与上市的594个口服药物比较,结果表明:
上市药物的相对分子质量主要分布在200～450; 处于I期的药物其相对分子质量分布是杂乱的,而且相对分子
质量高的药物出现频率较大;
临床每个阶段被终止药物的相对分子质量都高于进入下一阶段试 验药物的相对分子质量。
相对分子质量大的化合物成药的概率低。
生物膜的脂质性质,要求药物分子有一定的亲脂性,以保障穿 越细胞膜;但又应有足够的亲水性以确保药物分子在水相中的
过多的原子减小了化学修饰空间，难以添加更有益的基团 。
单凭活性强度不能作为确定先导物的唯一标准，以避免错误的导 向。
第17页，共99页。
3.先导物的优化
优化目的
将有活性的化合物转化成药物、将非药演化成候选药物的 过程
通过药物化学方法将临床对药物的要求体现在结构优化和改造中
，使药物的安全性、药效学、药动学、代谢稳定性和药学(物 理化学)等性质同步地构建于一个分子之中
第6页，共99页。
苗头化合物未必都能进入研究阶段，因为固 有的缺陷不能发展成先导物
活性表现为非特异作用 药代动力学不合理
物化性质差 毒副作用大
作用机制不明确
第7页，共99页。
苗头向先导物的过渡，是趋于类药、成药的过程。 最常见的方法
类药性及其评价方法和应用培训课件-PPT(65页)
排除非类药化合物的标准
分子中存在“非药物”元素（如过渡金 属元素）
相对分子量小于100或大于1000
碳原子总数小于3
分子中无氮原子、氧原子或硫原子
分子中存在一个或多个预先确定的毒性 或反应活性子结构
常见的毒性或反应活性子结构
可以和蛋白质形成共价键并产生假 阳性或毒性。
二、基于理化性质的评价
第八章
类药性及其评价方法和 应用
候选药开发失败原因
失败原因
比例（％）
药动学性质不良 39
临床疗效差
30
副作用大
10
毒性大
11
商业原因
5
药效和药代的关系
排泄 代谢 分布 吸收
选择性 强度
研发中药物
解决方法
在研发早期对 ADME/T 进行评价
传统模式
及时淘汰 及早淘汰
理想模式
发现、临床前 一期 二期 三期临床
在一定的pH条件下，有机弱酸与有 机弱碱化合物的计算公式分别为：
亲脂性
测量方法：高通量摇瓶法，毛细管 电泳法和反相色谱法
预测方法：A logP，ACD logP, ClogP,
MlogP，X logP
（二）pKa
pKa决定水溶性和透膜性的主要因素之 一
酸性或碱性较强的分子，在体内以较多 解离形式存在，导致透膜性和生物利用 度差，改善pKa可提高生物利用度
（四）类药片段分析法
对CMC数据库中的药物分解为骨架 和侧链
类药片段分析法
CMC数据库5121个分子中含有
1179组不同的骨架
32个骨架出现在50％的药物分子中 六元环是最常见的结构
1246组不同的侧链
20中最常见的侧链出现的频率73％ 最常见：羰基、甲基、羟基、甲氧基
第三章--药物分子设计基本知识课件
受体 n 机械门控通道
体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛 细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂 短的感受器电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通 过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。
21
n 按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂
钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平； 钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌； 钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症….. 钠通道激活剂：抗心衰药物 氯通道阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药； 钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物； 钾通道激活剂：高血压和心衰药物。
n 受体未被激活时，其 α亚基与鸟苷二磷酸(GDP)结合。当 配体与受体结合后， C端及环套构象改变， G蛋白功能随之 改变，使得GTP与亚基结合，同时解离出GDP。 α亚基被活 化与膜内效应器发生作用，发生级联反应。可为效应器的 有磷脂酶A2、Ca、Na和K离子通道及一些转运蛋白。
23
III型家族
9
3.4 分子力学的简单介绍
n 原理：通过计算来描述分子的各种物理性质(构象、能 量、振动)。
n 方法：薛定谔方程分解为电子函数和原子பைடு நூலகம்函数的乘积。 n 假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。
E总= E伸缩 + E弯曲 + E扭曲 +E范德华+ E静电 + E交叉项
10
3.5 分子动力学
n 配体：药物
12
3.6.1 酶
n 氧化还原酶：环氧合酶(COX,抑制剂--抗炎镇 痛药)、细胞色素P450氧化酶(抑制剂为保肝 药)、醛糖还原酶(抑制剂糖尿病药)、二氢 叶酸还原酶(抑制剂抗肿瘤药、抗菌药)
体内存在能感受机械性刺激并引致细胞功能改变的细胞。如内耳毛 细胞顶部的听毛在受到切和力的作用产生弯曲时，毛细胞会出现暂 短的感受器电位，这也是一种跨膜信号转换，即外来机械性信号通 过某种结构内的过程，引起细胞的跨膜电位变化。
21
n 按离子类型不同的分类及常见的离子通道调节剂
钙通道拮抗剂：降血压、抗心衰药物，如非洛地平、尼索地平； 钙通道调节剂：抗老年痴呆药物，如艾地苯醌； 钠通道拮抗剂：抗癫痫、心律失常、帕金森症….. 钠通道激活剂：抗心衰药物 氯通道阻断剂：治疗镰刀细胞贫血药和男性避孕药； 钾通道阻断剂：抗心律失常和心绞痛药物； 钾通道激活剂：高血压和心衰药物。
n 受体未被激活时，其 α亚基与鸟苷二磷酸(GDP)结合。当 配体与受体结合后， C端及环套构象改变， G蛋白功能随之 改变，使得GTP与亚基结合，同时解离出GDP。 α亚基被活 化与膜内效应器发生作用，发生级联反应。可为效应器的 有磷脂酶A2、Ca、Na和K离子通道及一些转运蛋白。
23
III型家族
9
3.4 分子力学的简单介绍
n 原理：通过计算来描述分子的各种物理性质(构象、能 量、振动)。
n 方法：薛定谔方程分解为电子函数和原子பைடு நூலகம்函数的乘积。 n 假定：原子核位置发生变化时，电荷空间分布保持不变。
E总= E伸缩 + E弯曲 + E扭曲 +E范德华+ E静电 + E交叉项
10
3.5 分子动力学
n 配体：药物
12
3.6.1 酶
n 氧化还原酶：环氧合酶(COX,抑制剂--抗炎镇 痛药)、细胞色素P450氧化酶(抑制剂为保肝 药)、醛糖还原酶(抑制剂糖尿病药)、二氢 叶酸还原酶(抑制剂抗肿瘤药、抗菌药)
药物分子设计课件
•剂型设计 ：确定剂型、给药途径、处方组成、单元 剂量等。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
Fentanyl
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基
增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生 物效应，也可产生相反的生物效应。
例1：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
Comp.
H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用
1 12 20 80 1.5
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
• 剂量设计：用药剂量、频率和疗程等。
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新药设计与研究
靶标的确定 模型的建立 先导化合物的发现 先导化合物的优化
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
而且不含手性中心，活性也提高了80倍。
NCH3
HO O OH Morphine
O C2H5 N N
Fentanyl
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
雌二醇的开环类似物
雌二醇（Estrsdiol）C、D环的开环类似物阿仑雌酚（
Allenestrol）仍是雌二醇受体激动剂，分子中的羟基和羧基
增加活性
酰基是必需的，某些 取代苯甲酰基和其它 酰基使活性增加
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
相似性原理
先导化合物优化途径通常是基于相似性原理制备一系
列化合物，评价活性和吸收，建立结构与活性关系 （SAR）。 分子的相似性：分子结构相似（相对分子量、分子式、 功能基团、分子骨架、原子类型和位置、分子构象、范 德华表面和分子力场等）的化合物简称为类似物。 通常说来，类似物具有相同/相似的药效基团和/或结 构骨架。
利用生物电子等排体进行似物的设计，既可产生相似的生 物效应，也可产生相反的生物效应。
例1：哌替啶衍生物的镇痛活性
O O
NR
Comp.
H -O-Ph -CH2-Ph -NH-Ph -S-Ph
相对镇痛作用
1 12 20 80 1.5
文档仅供参考，不能作为科学依据，请勿模仿；如有不当之处，请联系本人改正。
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- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
Log D: 某一特定pH(x)条件下，化合物部分以离 子形式、部分以中性分子形式存在，此pH条件 下其分配系数的对数
Log DpH(x) = Log([anic]/[Compd.aqueous])
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([anic]/[Compd.aqueous])
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
例:
NH N
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
一致 血脑屏障通透性差：CNS药ห้องสมุดไป่ตู้体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
好的药物
性质
活性优化
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质 。
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不
Log DpH(x) = Log([anic]/[Compd.aqueous])
F3C
N
S
三氟拉嗪 碱类 pka=7.81
CNS+
HOOC O
Cl O
吲哚美辛 酸类 pka=4.18
CNS-
2. 亲脂性
亲脂性是许多ADME/Tox性质的主要决定因 素之一
Log P: 化合物的所有分子均以中性形式存在的 pH条件下，其分配系数的对数
Log P = Log ([anic]/[Compd.aqueous])
HN
氢键供体数=1
氢键受体数=6
分子量=591
Log p=7.3
PSA=50 可旋转键数=14 氢键总数=6
“Rule of 3”规则(Oprea,T.I.)
--类先导化合物(Lead like compound)规则
MW≤ 300 Clog P≤ 3 可自由旋转键≤ 3 氢键供体≤ 3 氢键受体≤ 3 极性表面积≤60Ų
二、物理化学性质
1.从结构快速描述特征的规则
Lipinski规则(类药性5原则)
分子量 < 500 Clog P < 5 氢键给予体 < 5 (NH, OH数目的总和) 氢键接受体 < 10 (N, O数目的总和)
口服吸收好的化合物中，90%符合此规则; 同时违 背上述两项的化合物, 成药的概率较小。
氢键受体
1(O) 2(2O) 2(N, O) 1(N) 1(N) 1(O) 2(O) 1(O) 1(N) 1(N)
Veber规则 良好口服生物利用度（大鼠）应符合；
≤10个可旋转化学键 ≤140Ų极性表面积，或≤12个氢键总数（
受体加供体） 分子柔性、极性表面积(PSA)、氢键数目是决
定口服生物利用度的重要因素
(Lipinski, CA et al. Adv Drug Delivery Rev. 1997, 23: 3)
Lipinski 规则计算氢键数目实例
官能团
羟基 羧酸 —C(O)—N—R2 伯胺 仲胺 醛 酯 醚 腈 吡啶
氢键供体
1(OH) 1(OH) 0 2(NH2) 1(NH) 0 0 0 0 0
作用于中枢的化合物结构特征
血脑屏障理化性质规则(Pardridge) 氢键总数＜8~10 分子量<400~500 非酸类化合物
Clark和Lobell规则 N+O<6 PSA< 60~70Ų 分子量< 450 LogD = 1~3 ClogP - (N+O)＞0
例:
NH N
类药性质是药物发现的组成部分之一
结构特征决定了化合物在体内的药动学和毒性 性质良好的化合物，可减少低效的研究、失败
率和费用 评估优化ADME/Tox性质是药物发现的重要
方面 最佳候选药物具活性和性质上的平衡
药物发现中应关注的诸多性质
结构特征
氢键 亲脂性 分子量 极性表面积 形状 反应性
分子量=543
PSA=206
ClogP=-1.7
氢键总数=19
氢键受体数=12
根据计算，其口服生物利用度约5%
例: 神经肽YY1拮抗剂
N
O
N Cl
效价=2μmol/L 氢键供体数=0 氢键受体数=3 分子量=369 Log p=5.7 PSA=17 可旋转键数=6
N N
O
N Cl
效价=1 nmol/L, 口服吸收差
第五章 药物的分子设计策略(2)
--类药性质
(Drug-like Properties)
一、Introduction
类药化合物: 具有足以可接受的吸收、分布 、代谢、排泄和安全性(ADME/Tox), 能 在人体一期临床试验后生存下来的化合物。
类药性质是分子的内在性质，药物化学家的 责任不仅在于优化这些分子的药理性质，而 且还在于优化它们的类药性质。
新颖 性
药动性
溶解 性
稳定性 选择性
安全性
活性
药物发现的成功需要同时平衡不同的变量
生命系统中药物暴露的屏障
屏障包括生物膜、PH、代谢酶和转运体 生物屏障使给予的药物到达靶标的量减少 类药性佳，良好的吸收和分布、低代谢、合
理的消除和低毒性。
胃
小肠
门静脉 肝
血液 肾
器官
细胞
靶标
溶解度 pH 3~8
Veber. D.F. J. Med. Chem. 2002, 45; 2615-2623.
例:
O OH
O
OH
D C B A OH
OCH3O OH O
H3C
O
OH NH2
多柔比星
Lipinski规则
Veber规则
----------------- -----------------
氢键供体数=7 可旋转键数=11
物理化学性质
溶解度 渗透性 化学稳定性
生物化学性质
代谢（一相、二相） 蛋白结合和组织结合 转运（摄取、外排）
药动学(PK)和毒性
清除率 t1/2 生物利用度 药物-药物相互作用 LD50
药动学和毒性： 清除率，半衰期，生物利用度，LD50
生物系统
物理化学性质： 溶解度，渗透性，化学稳定性
稳定性
∙代谢
稳定性
∙一相 ∙二相
蛋白结合
肾单位
∙渗透性 ∙尿排泄
分布 （全身）
细胞内分配 和代谢
稳定性
∙pH 2 ∙酶
稳定性
∙pH 3~8 ∙酶
上皮渗透性
∙被动 ∙pH 3~8 ∙Pgp外排
胆汁排泄
稳定性
∙酶
血-器官特殊渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
渗透性
∙被动 ∙Pgp外排
药物经体内屏障输送到靶器官的概述
一致 血脑屏障通透性差：CNS药ห้องสมุดไป่ตู้体内效价低 PK差、生物利用度低或血中不稳定：体内药效差。
从1991年到2000年，由于药动学（PK）和生物利用度导致的开发失败 率大幅降低。毒性、临床安全性和剂型仍然是突出的类药性质问题。
好的药物
性质
活性优化
好的配体
活性
改变候选药物策略，从专注于活性到平衡地关注活性和性质 。
生物化学性质： 代谢，转运体亲和，蛋白结合，靶标亲和
物理环境
蛋白质
结构特征： 分子量，氢键，亲脂性，极性表面积，pKa，形状，反应性
化合物的结构决定了其基本特征，基本特征决定了其物理化学和 生物化学性质，后者最终决定了它的药动学和毒性。
化合物性质影响药物发现研究质量
溶解度低: 体外生物活性低或不一致 试验介质中不稳定: 引起生物活性低 渗透性差：酶或受体活性与细胞活性(大幅下降)不