表观遗传学
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表观遗传学
In my mind, these studies stress the importance of keeping a close track of dietary intake while pregnant. As you probably know, obesity rates are on the rise and are associated with HUGE health care costs because of the slew of other health problems associated with obesity (diabetes, hypertension, etc.). Additionally, environmental toxins are unfortunately becoming somewhat ubiquitous and can apparently have the ability to exacerbate the obesity problem.
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
，体细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色体失活。
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
2024年度表观遗传学完整版
精准医疗
表观遗传学的研究有助于实现精准医疗，为患者 提供更为个性化的治疗方案。
药物研发
表观遗传学为药物研发提供了新的靶点和思路， 有望为疾病治疗带来更多有效的药物选择。
2024/2/3
30
THANKS
感谢观看
2024/2/3
31
的熔解曲线来判断甲基化状态。
18
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀（Chromatin Immunopr…
利用特异性抗体与组蛋白修饰位点结合，沉淀并富集与目标修饰相关的染色质片段，进
而分析组蛋白修饰在基因组上的分布。
ChIP-seq技术
将ChIP与高通量测序相结合，通过对富集得到的染色质片段进行测序，从而在全基因 组范围内确定组蛋白修饰的位置和丰度。
组蛋白修饰和染色质重塑 在转录调控中发挥重要作 用，参与细胞分化和发育 等过程。
9
非编码RNA在表观调控中作用
非编码RNA种类
包括微小RNA（miRNA）、长链 非编码RNA（lncRNA）等多种类
型，它们在表观调控中发挥重要 作用。
2024/2/3
调控机制
通过靶向mRNA降解或抑制翻译等 方式来调控基因表达，影响细胞功 能和表型。
和发展。
癌基因激活
表观遗传变化如DNA低甲基化等 可导致癌基因激活，从而引发细
胞恶性转化。
表观遗传治疗
针对表观遗传调控异常的肿瘤， 开发表观遗传药物如DNA甲基转
移酶抑制剂等进行治疗。
2024/2/3
14
神经退行性疾病中表观遗传机制
2024/2/3
神经元特异性基因表达调控
表观遗传机制在神经元特异性基因表达调控中发挥重要作用，与神 经退行性疾病的发生发展密切相关。
表观遗传学
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
非编码的RNA
无论DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活性调节的中 间参与者；而真正诱导基因活性改变的最大可能者是功能 性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整染色质结构 、表观遗传记忆、RNA选择性剪接以及蛋白质翻译中都发 挥重要的作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵扰中也扮演 着重要的作用，被认为是最古老的免疫体系。
非编码的RNA
包括： siRNA miRNA
(以上两种是序列特异性转录后基因表达的调节因子）
siRNA
siRNA结构：21-23nt的双链结构，序列与靶mRNA有同 源性，双链两端各有2个突出非配对的3’碱基。
siRNA功能：是RNAi 作用的重要组分，是RNAi发生的中 介分子。内源性siRNA使细胞能够抵御转座子、转基因和 病毒的侵略。
1942年定义为生物学的分支，研究基因与决定表型的基 因产物之间的因果关系。 1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准确的描述 。
表观遗传学的特点
可遗传的，即这类改变是通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代内遗传
可逆性的基因表达调节
没有DNA序列的改变，或不能用DNA序列变化来解释
至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修饰往往与
基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白的修 饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基因才能与 转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要的染色体结构
维持单元和基因表达的负控制因子。
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B121)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
第十一章-表观遗传学
印迹基因DNA复制的不同步性。
雄性生殖系 雌性生殖系
父系染色体
母系染色体
合子
父系配子
母系配子
亲代基因组印迹在生殖系的重新编程
Key features of genomic imprinting in mammals
cis-Acting mechanism A consequence of inheritance Imprints are epigenetic modification acquired by one
Both syndromes can be caused by genetic or epigenetic defects
基因组改变：
微缺失的关键区域有成簇排列的，富含CpG岛的基因表 达调控元件——
印迹中心（imprinting centers, ICs）
父源 母源
染色体上的ICs呈现差异甲基化
parental gamete Imprinted genes are mostly clustered together with a
noncoding RNA Imprints can modify long-range regulatory elements that
act on multiple genes Imprinted genes play a role in mammalian development
组蛋白的化学修饰：乙酰化、甲基化 （1）组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的 染色质构型和有表达活性的基因相关联； （2）组蛋白中氨基酸残基的甲基化与浓缩的异染色质 核基因表达受抑有关。
也有例外: 组蛋白甲基化抑制或激活基因表达取决于 被修饰的赖氨酸的位置,
雄性生殖系 雌性生殖系
父系染色体
母系染色体
合子
父系配子
母系配子
亲代基因组印迹在生殖系的重新编程
Key features of genomic imprinting in mammals
cis-Acting mechanism A consequence of inheritance Imprints are epigenetic modification acquired by one
Both syndromes can be caused by genetic or epigenetic defects
基因组改变：
微缺失的关键区域有成簇排列的，富含CpG岛的基因表 达调控元件——
印迹中心（imprinting centers, ICs）
父源 母源
染色体上的ICs呈现差异甲基化
parental gamete Imprinted genes are mostly clustered together with a
noncoding RNA Imprints can modify long-range regulatory elements that
act on multiple genes Imprinted genes play a role in mammalian development
组蛋白的化学修饰：乙酰化、甲基化 （1）组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的 染色质构型和有表达活性的基因相关联； （2）组蛋白中氨基酸残基的甲基化与浓缩的异染色质 核基因表达受抑有关。
也有例外: 组蛋白甲基化抑制或激活基因表达取决于 被修饰的赖氨酸的位置,
表观遗传学(研究生课件)
一、表观遗传学的基本概念表观遗传学（Epigenetics）一词最早由英国生物学家康韦·里德（ConradWaddington）于1942年提出，意为“基因表达调控的研究”。
表观遗传学关注的是基因表达的可遗传变化，这种变化不涉及DNA序列的改变，而是通过染色质重塑、DNA甲基化、组蛋白修饰等机制实现。
二、表观遗传学的调控机制1.染色质重塑：染色质重塑是指染色质结构发生变化，使DNA 暴露或隐藏于核小体中，从而影响基因表达。
染色质重塑主要通过ATP依赖的染色质重塑复合体实现。
2.DNA甲基化：DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的作用下，将甲基基团转移至DNA上的过程。
DNA甲基化通常发生在CpG岛上，高甲基化状态往往与基因沉默相关，而低甲基化状态与基因活化相关。
3.组蛋白修饰：组蛋白修饰是指组蛋白上的氨基酸残基发生甲基化、乙酰化、磷酸化等修饰。
这些修饰可以改变组蛋白与DNA的相互作用，进而影响基因表达。
4.非编码RNA：非编码RNA包括微小RNA（miRNA）、长链非编码RNA（lncRNA）等，它们在基因表达调控中发挥重要作用。
例如，miRNA可以通过与目标mRNA结合，抑制其翻译过程。
三、表观遗传学与疾病表观遗传学异常与多种疾病的发生密切相关。
例如，肿瘤的发生往往伴随着表观遗传学调控机制的紊乱，如DNA甲基化异常、组蛋白修饰异常等。
表观遗传学还与心血管疾病、神经系统疾病、代谢性疾病等密切相关。
四、表观遗传学的应用1.肿瘤诊断与治疗：表观遗传学在肿瘤诊断和治疗方面具有重要应用价值。
例如，通过检测肿瘤相关基因的DNA甲基化状态，可以早期发现肿瘤；同时，针对表观遗传学调控机制的药物研发，为肿瘤治疗提供了新策略。
2.农业育种：表观遗传学在农业育种领域也具有广泛应用。
通过改变植物表观遗传状态，可以提高作物产量、抗病性和适应环境能力。
3.神经科学与心理学：表观遗传学研究为揭示神经系统疾病和心理学问题的发生机制提供了新视角。
表观遗传学概论课件
03
表观遗传变异与疾病关系
肿瘤发生发展中表观遗传变异作用
DNA甲基化异常
抑癌基因高甲基化导致沉默，原癌基因低甲基化而活 化。
组蛋白修饰改变
组蛋白乙酰化、甲基化等修饰异常影响染色质结构和 基因表达。
非编码RNA调控
miRNA、lncRNA等通过调控靶基因表达参与肿瘤发 生发展。
神经系统疾病中表观遗传变异影响
脂肪代谢异常
表观遗传变异调控脂肪细胞分化和脂质代谢相 关基因表达，引发脂肪代谢异常。
糖尿病及其并发症
表观遗传变异在糖尿病及其并发症的发生发展中发挥重要作用。
其他类型疾病与表观遗传变异关系
自身免疫性疾病
表观遗传变异影响免疫细胞分化和功能，导 致自身免疫性疾病。
心血管疾病
表观遗传变异与高血压、动脉粥样硬化等心 血管疾病的发生发展有关。
表观遗传学特点
在不改变DNA序列的前提下，通 过DNA甲基化、组蛋白修饰等方 式调控基因表达。
表观遗传学与遗传学关系
表观遗传学与遗传学相互补充，共同揭示生物遗 传信息的传递和表达机制。
遗传学关注基因序列的遗传信息，而表观遗传学 关注基因表达的调控机制。
二者在生物发育、疾病发生发展等方面具有密切 联系。
组蛋白修饰
定义
组蛋白修饰是指对组蛋白 分子进行化学修饰的过程 ，包括乙酰化、甲基化、 磷酸化等。
机制
通过组蛋白修饰酶的催化 作用，对组蛋白的特定氨 基酸残基进行修饰，改变 组蛋白的电荷和构象。
功能
影响染色质的结构和功能 ，进而调控基因的表达。 与细胞分化、发育、记忆 等生物学过程密切相关。
非编码RNA调控
甲基化DNA免疫共沉淀技术
利用特异性抗体与甲基化DNA结合，通过免疫共 沉淀的方法富集甲基化DNA片段，再进行高通量 测序分析。
名词解释 表观遗传学
名词解释表观遗传学
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰（如甲基化、乙酰化等）或染色体结构改变（如DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等）来影响基因的表达和功能。
这些修饰可以影响DNA双螺旋的结构，从而影响到DNA与转录因子等蛋白质的相互作用，进而影响基因的转录和表达。
表观遗传学的修饰可以在细胞分裂过程中传递给子细胞，因此可以对细胞的基因表达和功能产生长期的影响。
表观遗传学在许多生物学过程中都起着重要的作用，如细胞分化、胚胎发育、肿瘤发生等。
通过研究表观遗传学，我们可以更好地理解这些生物学过程，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
表观遗传学 epigenetics
根据孟德尔遗传定律，来自父母双亲的位于同源染色体 上的等位基因应进行同等表达，而基因组印记现象显然不符 合孟德尔式遗传。
基因组印记的特点：
①基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100
多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；
②基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高
多发性神经纤维瘤Ι 母源传递→症状加重。
例：Prader-Willi综合征 患者有缺失突变的15号染色体（15
q11)－－来自父亲
Angelman综合征
患者同样有缺失突变的15号染色体
－－来自母亲
产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化。印
记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。
· Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3.
· Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.
4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase
1、表观遗传学（epigenetics）
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科。 或：
是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科。 或：
研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科。
现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因 均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个 个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对 同源染色体）
基因组印记的特点：
①基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100
多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；
②基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高
多发性神经纤维瘤Ι 母源传递→症状加重。
例：Prader-Willi综合征 患者有缺失突变的15号染色体（15
q11)－－来自父亲
Angelman综合征
患者同样有缺失突变的15号染色体
－－来自母亲
产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化。印
记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。
· Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3.
· Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.
4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase
1、表观遗传学（epigenetics）
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科。 或：
是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科。 或：
研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科。
现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因 均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个 个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对 同源染色体）
第4讲表观遗传学
传的变化。
（2）果蝇位置效应花斑（position effect variegation, PEV）
显然，果蝇眼睛 颜色的这种改变 并未涉及基因自 身的变化，只是 基因位置的改变， 而且基因整合的 位置与异染色质 的距离愈近，则 基因失活的可能 性愈高，并随异 染色质扩展使邻 近基因也失活
果蝇中染色质重排产生位置效应花斑。由于染色体区 段倒位而使野生型等位基因靠近异染色质，并随异染色质 的扩展而失活，导致产生红白小眼嵌合复眼
非编码RNA的调控作用：基因转录后的调控
组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰
重点介绍：
DNA甲 基 化（DNA methylation) 染色质重塑（chromatin remodeling） 基因组印记（genomic imprinting） 组蛋白修饰（histon modification） 与组蛋白密码 （ histon code） RNA编辑（RNA editing） 重编程
记忆表观遗传学（memigenetics）： “可遗传”的表观遗 传变异研究。
例 人体从一个受精卵分化后产生200多种细胞： 基因型相同，基因数相同：27000多个基因 不同：细胞的基因表达模式（gene expression pattern） 不相同，每种细胞只有数千个基因有活性。 因此，维持细胞正常功能是取决于一组基因表达而不是 全部基因。 在胚胎和个体发育过程中一个基因组可以衍生出许多不 同类型的表观基因组（epigenome），而且在各自后代中可稳 定遗传——子代细胞形态和功能的改变——细胞分化。已分 化的同一类细胞其表达模式是一致的，保留着相同的细胞记 忆（cellular memory），并通过细胞有丝分裂或减数分裂传 递。
② 不改变DNA序列，通过改变染色质的结构与活性改变基因的但并未强调是“可遗传”的。
表观遗传学简介
疾病和进化等方面。
表观遗传学的重要性
表观遗传学在生物医学领域具有重要意义，因为它可以通过影响基因的 表达来影响生物体的表型，进而影响生物体的发育、疾病和进化等方面。
表观遗传学在生物医学领域的应用包括疾病诊断、药物研发和个性化医 疗等方面。例如，通过研究癌症的表观遗传学特征，可以开发出针对特 定癌症的个性化治疗方案。
去甲基化的意义
去甲基化在表观遗传学中具有重要意义，可以逆转甲基化引起的基因沉默，恢复基因的正 常表达。
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化
指组蛋白上的某些赖氨酸残基被乙酰 基修饰的过程。
组蛋白乙酰化的作用
组蛋白乙酰化可以调控基因的表达， 影响细胞的功能和发育。
组蛋白去乙酰化
指将乙酰基从组蛋白上移除的过程。
2
甲基化测序技术包括亚硫酸氢盐测序、酶解法、 质谱分析等，可对全基因组范围内的甲基化水平 进行高精度检测。
3
甲基化测序在研究肿瘤、发育生物学、神经科学 等领域具有重要应用价值，有助于深入了解表观 遗传学机制。
染色质免疫沉淀技术（ChIP）
ChIP是一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的 实验技术。
通过ChIP实验，可以检测特定蛋白质与基因组 特定区域的结合情况，了解基因表达调控的机 制。
作用，共同调控基因的表达。
miRNA在表观遗传学中的作用
03
miRNA可以通过影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学过
程，调控基因的表达，影响细胞的功能和发育。
03
表观遗传学在生物体发育中的作用
胚胎发育过程中的表观遗传调控
基因表达的时空特异性
表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋 白修饰等，在胚胎发育过程中调控基 因的时空特异性表达，确保细胞分化 的正确进行。
表观遗传学的重要性
表观遗传学在生物医学领域具有重要意义，因为它可以通过影响基因的 表达来影响生物体的表型，进而影响生物体的发育、疾病和进化等方面。
表观遗传学在生物医学领域的应用包括疾病诊断、药物研发和个性化医 疗等方面。例如，通过研究癌症的表观遗传学特征，可以开发出针对特 定癌症的个性化治疗方案。
去甲基化的意义
去甲基化在表观遗传学中具有重要意义，可以逆转甲基化引起的基因沉默，恢复基因的正 常表达。
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化
指组蛋白上的某些赖氨酸残基被乙酰 基修饰的过程。
组蛋白乙酰化的作用
组蛋白乙酰化可以调控基因的表达， 影响细胞的功能和发育。
组蛋白去乙酰化
指将乙酰基从组蛋白上移除的过程。
2
甲基化测序技术包括亚硫酸氢盐测序、酶解法、 质谱分析等，可对全基因组范围内的甲基化水平 进行高精度检测。
3
甲基化测序在研究肿瘤、发育生物学、神经科学 等领域具有重要应用价值，有助于深入了解表观 遗传学机制。
染色质免疫沉淀技术（ChIP）
ChIP是一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的 实验技术。
通过ChIP实验，可以检测特定蛋白质与基因组 特定区域的结合情况，了解基因表达调控的机 制。
作用，共同调控基因的表达。
miRNA在表观遗传学中的作用
03
miRNA可以通过影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学过
程，调控基因的表达，影响细胞的功能和发育。
03
表观遗传学在生物体发育中的作用
胚胎发育过程中的表观遗传调控
基因表达的时空特异性
表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋 白修饰等，在胚胎发育过程中调控基 因的时空特异性表达，确保细胞分化 的正确进行。
表观遗传学
利用甲基化敏感的限制性内切酶切割DNA，通过比较切割前后DNA片段的差异来检测甲基化。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
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DNMT1
S-腺苷 甲硫氨 酸SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排 列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基 因的启动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合 而抑制基因的表达。
X染色体失活就是长链非编码RNA所介导的一 个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学 中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同 参与的一个复杂的过程。 哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色 体有活性，而失活的X染色体是由自身的一个 失活中心调控的。
Xic长约1Mb，包括4个已知基因：Xist、Xce、Tsix和DXPas34
Xist：X染色体失活特异性转录因子，是X染色体上启动转录最早的基因。 Xce：在基因组中的组成与X-染色体随机失活中的选择有关，当Xce处于纯合 状态时，体细胞中的X-失活是完全随机的，而杂合态时，失活不是完全随机 的。 Tsix：位于Xist下游的瞬时调控元件， 与CTCF可能协同起着Xist的外源开关功 能。 DXPas34：富含CpG，包括一个15Kb的微卫星重复序列，对X-失活有一定调 控作用。
X染色体失活过程
Xic失活基因编码出 对应的RNA，这些 RNA包裹在合成它 的X染色体上，当达 到某一水平后，在 DNA甲基化和组蛋 白修饰的参与下共 同导致并维持X染色 体的失活。
非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和 短链非编码RNA，前者在基因簇以至整个染色 体水平发挥顺式调节作用，甚至可以介导单条 染色体的失活，后者主要是在转录后水平对基 因的表达进行调控。
第一印迹调控区
Igf2 CTCF DMR1
H19
母源 P
E
父源
E
启动子（P）、差异甲基化区（DMR1）、锌指蛋白（CTCF）和 增强子（E）对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式示意图 （ 为非甲基化CpG岛， 为甲基化CpG岛）。
原始性细胞
涉及到不同亲本 来源的印迹基因 的DNA甲基化型 都是在生殖细胞 成熟过程中建立 的。
迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成 簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基 因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲 基化型的异常相关联。
Cover Legend Just as the discovery of the Rosetta Stone in 1799 by Napoleon's troops enabled Egytian hieroglyphics to be deciphered, mathematical bioinformatic techniques have allowed the imprint status of a gene to be predicted from cis-acting genomic motifs. This resulted in the genome-wide identification of genes in the human with high probability of being imprinted, and permitted the identification of candidate imprinted genes for complex human disorders where parent-oforigin inheritance is involved. Cover design by James V. Jirtle (Webwiz Design)
组蛋白修饰
基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和 启动子区处于低甲基化状态外，还需要具备另 外一个表观遗传学条件，即组蛋白修饰处于激 活状态。 组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些 蛋白的识别信息，然后通过蛋白质和染色质的 相互作用改变染色质的结构，从而调控基因的 表达。
组成核小体的组蛋白可以被多种化合物 所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等， 组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构 型发生改变，称为染色质构型重塑。
表观遗传学 Epigenetics
不依赖于DNA序列的遗传现象
克隆动物未老先衰 同卵双生的双胞胎虽 然具有相同的DNA序 列，却存在表型表 达 复杂疾病的发生
单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因 是片面的，往往事倍功半，对于某些疾 病甚至可能永远找不到答案。
上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然 而，位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。
组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或) 乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基 化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反 之则抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的 降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化 密切相关。
表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。
从现在的研究情况来看，表观遗传学变 化主要集中在三大方面：
DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA的调控作用。
基因组印记与DNA甲基化密切相关
1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中 度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。
1968年Angelman综合征 (Angelman Syndrome， AS)，共济失调、智力低 下和失语。母源染色体 15q11-13区段缺失
Histone Code
染色质蛋白并非只是 一种包装蛋白，而是 在DNA和细胞其他组 分之间构筑了一个动 态的功能平台。
非编码RNA调节
无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活 性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改 变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整 染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接 以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵 扰中也扮演着重要的角色，被认为是最古老的 免疫体系。
ribosomal RNA (rRNA) messenger RNA (mRNA) transfer RNA (tRNA) heterogeneous nuclear RNA (hnRNA) small nuclear RNA(snRNA) small nucleolar RNA (snoRNA) small cytoplasmic RNA ribozyme microRNA (miRNA) small interfering RNA (siRNA) non-coding RNA (ncRNA)
随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入 研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控 着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。
表观遗传是指在没有DNA序列变化的基 础上，基因表达状态的可遗传性的改变。 表观遗传学是研究基因组DNA序列未发 生变化、而基因表达及基因功能的诱导 和维持却发生可遗传变化的科学。
这三个方面各自影响特有的表观遗传学 现象，而且它们还相互作用，共同决定 复杂的生物学过程。 因此，表观遗传学也可理解为环境和遗 传相互作用的一门学科。
DNA甲基化
DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶
• Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度 生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状， 并有儿童期肿瘤易患倾向。
BWS起源于染色体11p15.5区段的多种能造成 该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传 学调节机制异常。 在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的 印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式， 另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分 属两个印迹域(imprinted domain)，它们的印迹 状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions，ICR)。
陈润生院士
PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的 基因组在个体发育中有着不同的影响， 这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。
有些基因的功能受到双亲基因组的影响， 即来自父方和母方的等位基因在通过精子 和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了 来源基因组的印记，使带有亲代印记的等 位基因具有不同的表达特性。
Linking genome to proteome
Types
Classification of RNA
function component of ribosome template of protein synthesis transfer amino acid premature mRNA participate the splicing and transfer of hnRNA, includes spliceosomal RNA process and modify rRNA recognize the protein sorting signal catalytic RNA usually endogenous, induce degradation of targeted mRNA usually exogenous, induce degradation of targeted mRNA all RNA other than mRNA, priorly functional RNA longer than 200nt
S-腺苷 甲硫氨 酸SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
在结构基因的调控区段，CpG二联核苷常常以成簇串联的形式排 列。结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛(CpG islands)。 CpG岛是CG二核苷酸含量大于50%的区域。CpG岛通常分布在基 因的启动子区域。
CpG岛的甲基化会稳定核小体之间的紧密结合 而抑制基因的表达。
X染色体失活就是长链非编码RNA所介导的一 个重要表观遗传学现象，可以说是表观遗传学 中由RNA引导的DNA甲基化和组蛋白修饰共同 参与的一个复杂的过程。 哺乳动物的雌性个体中仅有随机的一条X染色 体有活性，而失活的X染色体是由自身的一个 失活中心调控的。
Xic长约1Mb，包括4个已知基因：Xist、Xce、Tsix和DXPas34
Xist：X染色体失活特异性转录因子，是X染色体上启动转录最早的基因。 Xce：在基因组中的组成与X-染色体随机失活中的选择有关，当Xce处于纯合 状态时，体细胞中的X-失活是完全随机的，而杂合态时，失活不是完全随机 的。 Tsix：位于Xist下游的瞬时调控元件， 与CTCF可能协同起着Xist的外源开关功 能。 DXPas34：富含CpG，包括一个15Kb的微卫星重复序列，对X-失活有一定调 控作用。
X染色体失活过程
Xic失活基因编码出 对应的RNA，这些 RNA包裹在合成它 的X染色体上，当达 到某一水平后，在 DNA甲基化和组蛋 白修饰的参与下共 同导致并维持X染色 体的失活。
非编码RNA可依据大小分为长链非编码RNA和 短链非编码RNA，前者在基因簇以至整个染色 体水平发挥顺式调节作用，甚至可以介导单条 染色体的失活，后者主要是在转录后水平对基 因的表达进行调控。
第一印迹调控区
Igf2 CTCF DMR1
H19
母源 P
E
父源
E
启动子（P）、差异甲基化区（DMR1）、锌指蛋白（CTCF）和 增强子（E）对Igf2和H19的交互易换式印迹调节模式示意图 （ 为非甲基化CpG岛， 为甲基化CpG岛）。
原始性细胞
涉及到不同亲本 来源的印迹基因 的DNA甲基化型 都是在生殖细胞 成熟过程中建立 的。
迄今已发现的印迹基因已有150余个，大多成 簇排列，其中许多是疾病基因。虽多数印迹基 因的作用机制尚不清楚，然而几乎都与DNA甲 基化型的异常相关联。
Cover Legend Just as the discovery of the Rosetta Stone in 1799 by Napoleon's troops enabled Egytian hieroglyphics to be deciphered, mathematical bioinformatic techniques have allowed the imprint status of a gene to be predicted from cis-acting genomic motifs. This resulted in the genome-wide identification of genes in the human with high probability of being imprinted, and permitted the identification of candidate imprinted genes for complex human disorders where parent-oforigin inheritance is involved. Cover design by James V. Jirtle (Webwiz Design)
组蛋白修饰
基因正常表达除了需要相应转录因子的诱导和 启动子区处于低甲基化状态外，还需要具备另 外一个表观遗传学条件，即组蛋白修饰处于激 活状态。 组蛋白对特定氨基酸的修饰可以间接提供某些 蛋白的识别信息，然后通过蛋白质和染色质的 相互作用改变染色质的结构，从而调控基因的 表达。
组成核小体的组蛋白可以被多种化合物 所修饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等， 组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构 型发生改变，称为染色质构型重塑。
表观遗传学 Epigenetics
不依赖于DNA序列的遗传现象
克隆动物未老先衰 同卵双生的双胞胎虽 然具有相同的DNA序 列，却存在表型表 达 复杂疾病的发生
单单从DNA序列上寻找众多疾病的病因 是片面的，往往事倍功半，对于某些疾 病甚至可能永远找不到答案。
上述的H3 Lys9甲基化最终导致了基因的沉默；然 而，位于H3 Lys4的甲基化则与基因的活化相关联。
组蛋白修饰主要是氨基端的甲基化修饰和(或) 乙酰化修饰，特定组蛋白的氨基酸残基被甲基 化和(或)乙酰化可以最终激活基因的表达，反 之则抑制基因的表达。 特定组蛋白羧基端的泛素化同样影响蛋白质的 降解过程，从而也可调节基因的表达。 目前研究还发现组蛋白修饰与CpG岛的甲基化 密切相关。
表观遗传学的研究已成为基因组测序后 的人类基因组重大研究方向之一。这一 飞速发展的科学领域从分子水平揭示了 复杂的生物学现象，为解开人类和其他 生物的生命奥秘、造福人类健康带来了 新希望。
从现在的研究情况来看，表观遗传学变 化主要集中在三大方面：
DNA甲基化修饰 组蛋白修饰 非编码RNA的调控作用。
基因组印记与DNA甲基化密切相关
1956年Prader-Willi综合征(Prader-Willi Syndrome,PWS)，患者肥胖、矮小、中 度智力低下。染色体核型分析表明为 父源染色体15q11-13区段缺失。
1968年Angelman综合征 (Angelman Syndrome， AS)，共济失调、智力低 下和失语。母源染色体 15q11-13区段缺失
Histone Code
染色质蛋白并非只是 一种包装蛋白，而是 在DNA和细胞其他组 分之间构筑了一个动 态的功能平台。
非编码RNA调节
无论是DNA修饰还是组蛋白修饰，都是基因活 性调节的中间参与者，而真正诱导基因活性改 变的最大可能者是功能性非编码RNA。 非编码RNA在调节基因表达、基因转录、调整 染色质结构、表观遗传记忆、RNA选择性剪接 以及蛋白质翻译中都发挥重要作用。 不仅如此，RNA在保护机体免受外来核酸的侵 扰中也扮演着重要的角色，被认为是最古老的 免疫体系。
ribosomal RNA (rRNA) messenger RNA (mRNA) transfer RNA (tRNA) heterogeneous nuclear RNA (hnRNA) small nuclear RNA(snRNA) small nucleolar RNA (snoRNA) small cytoplasmic RNA ribozyme microRNA (miRNA) small interfering RNA (siRNA) non-coding RNA (ncRNA)
随着对实验动物特别是克隆动物生物学 性状的了解以及人们对众多疾病的深入 研究，科学家发现，除了基因组DNA外， 还有基因组之外的大量遗传学信息调控 着基因的表达，表观遗传学(epigenetics) 应运而生。
表观遗传是指在没有DNA序列变化的基 础上，基因表达状态的可遗传性的改变。 表观遗传学是研究基因组DNA序列未发 生变化、而基因表达及基因功能的诱导 和维持却发生可遗传变化的科学。
这三个方面各自影响特有的表观遗传学 现象，而且它们还相互作用，共同决定 复杂的生物学过程。 因此，表观遗传学也可理解为环境和遗 传相互作用的一门学科。
DNA甲基化
DNA甲基化是指在甲基化酶的作用下，将一个 甲基添加在DNA分子的碱基上。 DNA甲基化修饰决定基因表达的模式，即决定 从亲代到子代可遗传的基因表达状态。 DNA甲基化的部位通常在CpG岛的胞嘧啶
• Beckwith-Wiedemann综合征(BWS)是一种过度 生长综合征,常伴有肥胖和先天性脐疝等症状， 并有儿童期肿瘤易患倾向。
BWS起源于染色体11p15.5区段的多种能造成 该区段印迹基因表达失衡的遗传学和表观遗传 学调节机制异常。 在长约1Mb的该区段中至少有12个成簇排列的 印迹基因，其中有些呈父源等位基因表达模式， 另一些呈母源等位基因表达模式，这些基因分 属两个印迹域(imprinted domain)，它们的印迹 状态分别受控于两个印迹调控区(impriting control regions，ICR)。
陈润生院士
PWS和AS综合症表明，父亲和母亲的 基因组在个体发育中有着不同的影响， 这种现象称为基因组印迹(genomic imprinting)。
有些基因的功能受到双亲基因组的影响， 即来自父方和母方的等位基因在通过精子 和卵子传递给子代时发生了修饰，打上了 来源基因组的印记，使带有亲代印记的等 位基因具有不同的表达特性。
Linking genome to proteome
Types
Classification of RNA
function component of ribosome template of protein synthesis transfer amino acid premature mRNA participate the splicing and transfer of hnRNA, includes spliceosomal RNA process and modify rRNA recognize the protein sorting signal catalytic RNA usually endogenous, induce degradation of targeted mRNA usually exogenous, induce degradation of targeted mRNA all RNA other than mRNA, priorly functional RNA longer than 200nt