表观遗传学

启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基 化状态对相关基因的转录是必须的。
目前认为基因调控元件（如启动子）的 CpG 岛中发生 5mC 修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与 DNA 的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
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一、DNA甲基化
DNA 甲基化 (DNA methylation) 是研究得最 清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是 基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的 共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5 甲基胞嘧啶 (5methylcytosine，5mC)。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰
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DNA甲基化与组蛋白去乙酰化
乙酰化酶基因突变导致基因不能表达： Rubinstein Taybi综合征、肿瘤、急性 进行性髓性白血病。
DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同 序列的等位基因处于不同的修饰状态。 蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实 现对基因表达的调控。 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调 控，如RNA干扰。
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达 ，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序 列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这 就为疾病的治疗提供乐观的前景。
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概
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 组蛋白共价修饰 染色质重塑 基因印记 X染色体失活
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述
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
表观遗传学的研究内容：
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概
遗 传 与 表 观 遗 传
述
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一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇 串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码 基因含该结构。
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二、组蛋白修饰
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
DNMT1
SAM S-腺苷甲硫氨酸 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
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二、组蛋白修饰
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二、组蛋白修饰
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二、组蛋白修饰
组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被 称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的 表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并 且可遗传。
结果试验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕 色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数 为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP所含CpG岛的甲基化
平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于
沉默，毛色也趋于棕褐色。
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概
基 因 组 与 表 观 基 因 组
述
经组织归类的信息
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表观遗传学机制 1 1 2 3 4
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DNA 甲基化 DNA 甲基化
组蛋白修饰 染色质重塑 RNA 调 控
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一、DNA甲基化
以基因型为 a/a 的母鼠 及其孕育的基因型为 AVY/a的仔鼠作实验对象。 孕鼠分为两组，试验组孕 鼠除喂以标准饲料外，从 受孕前两周起还增加富含 甲基的叶酸、乙酰胆碱等 补充饲料，而对照组孕鼠 只喂饲标准饲料。
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ห้องสมุดไป่ตู้
概
表观遗传学：
述
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变 化来解释。
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概
三个层面调控基因表达：
述
去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集 去乙酰化酶：Rett综合征、急性早幼粒细 胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病和非 何杰金氏淋巴瘤的治疗。
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录 因子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
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一、DNA甲基化
CpG 频 率
5’
Rb基因
3’
CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
表观遗传学
（epigenetics）
发 展 历 史
1939年，Waddington CH 首先在《现代遗传学导 论》中提出了epihenetics这一术语。
1942 年定义为生物学的分支，研究基因与决定表 型的基因产物之间的因果关系。
1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准 确的描述。 1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发明 MSP技术，并发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区 CpG呈高甲基化状态。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007 2018年11月2日
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二、组蛋白修饰
组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其
延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修
饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基 因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要 的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。