表观遗传学
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表观遗传学
In my mind, these studies stress the importance of keeping a close track of dietary intake while pregnant. As you probably know, obesity rates are on the rise and are associated with HUGE health care costs because of the slew of other health problems associated with obesity (diabetes, hypertension, etc.). Additionally, environmental toxins are unfortunately becoming somewhat ubiquitous and can apparently have the ability to exacerbate the obesity problem.
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学
，体细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色体失活。
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
细胞中两条X染色体中的一条随机失活，这就是X染色 母猫身上有可能会是花花的，既有棕色又有黄色，而公猫只有一种颜色，棕色或者黄色。
表观遗传学是与遗传学相对应的概念。
体失活。而且，一旦这个细胞启动了对某一条X染色体 遗传学是指基于基因序列改变所致基因表达水平变化，如基因突变和基因杂合丢失等；
性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
三色猫背后的生物学机制
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白要么是棕白。
一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期，体 在雌性体细胞内，虽然有两条X性染色体，但是为了保证X染色体上的基因表达剂量在一个合适的范围内，在胚胎发育到原肠胚的时期
对于只有一条X染色体的公猫，它的毛色要么是黄白 要么是棕白。对于虽然有两条X染色体，但是毛色基 因一致的雌猫，毛色也是黄白或者棕白。只有杂合体 的雌猫，拥有两条X染色体，但是一条上面带的是黄 色毛基因，另一条上面则是棕色毛基因。在胚胎发育 的早期，已经形成了多细胞的阶段，两条X染色体要 失活一条，失活的X染色体浓缩成染色较深的染色质 体。有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性， 而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。 而且，这些细胞再分裂出来的子代细胞，都保持一样 的失活程序。最后出生的小猫，身上的花斑就是这里 一块是黄色那里一块是棕色，这是因为同一色的斑块 实际上都来自于同一个前体细胞，并保留相同的X染 色体失活的选择（图1）。
有些细胞保留黄色毛基因所在的X染色体的活性，而有些细胞保留棕色毛基因所在的X染色体的活性。
条有活性的X染色体。在雌性体细胞内，虽然有两条X 在雌性哺乳动物的体细胞中，两条X染色体中的一条总是被异染色质化而失活，这个现象称为X染色体失活。
表观遗传学
表观遗传学Epigenetics1.达尔文“自然选择”：过度繁殖、生存竞争、遗传和变异、适者生存2.表观遗传学：没有DNA序列的变化，可发生生物体表现型的可遗传的改变。
表观遗传学是在以孟德尔式遗传为理论基石的经典遗传学和分子遗传学母体中孕育的、专门研究基因功能实现的一种特殊机制的遗传学分支学科。
表观遗传研究进一步促进了遗传学和基因组学的研究。
3.染色质DNA或蛋白质的各种修饰（染色质水平的基因表达调控）DNA修饰；组蛋白修饰；RNA干扰；基因组印迹；X染色体失活。
4.DNA甲基化（DNA methylation）甲基化位点：CpG中胞嘧啶第5位碳原子。
DNA甲基转移酶。
甲基来源：一碳单位；S-腺苷蛋氨酸；环境和饮食因素：叶酸、B121)基因组DNA CpG：70％～80％甲基化状态，CpG甲基化与基因组稳定性相关。
2)CpG岛：CpG双核苷酸局部聚集，形成GC含量较高、CpG双核苷酸相对集中的区域。
CpG岛CpG多为非甲基化状态；CpG岛CpG甲基化与基因表达抑制相关。
3)CpG岛分类：转录起始点附近的CpG岛（TSS–CGIs），正常组织是非甲基化的，肿瘤组织发生甲基化，与转录抑制相关。
转录起始点外的CpG岛（non-TSS CpG），正常组织：通常呈高度的甲基化。
肿瘤组织：甲基化程度降低，程度与患病程度相关。
4)CpG岛的分析：长度大于200 bp、GC含量大于50％、CpG含量与期望含量之比大于0.6的区域。
5)DNA甲基化转移酶DNMT：DNMT1：催化子链DNA半甲基化位点甲基化，维持复制过程中甲基化位点的遗传稳定性．DNMT3a和DNMT3b：催化从头甲基化，以非甲基化的DNA为模板，催化新的甲基化位点形成．6)甲基来源：S-腺苷蛋氨酸（胞嘧啶甲基化供体、蛋氨酸是必需氨基酸），一碳单位叶酸：参与一碳单位代谢，间接提供甲基。
补充Ｓ－腺苷蛋氨酸。
叶酸摄入不足时可导致DNA低甲基化。
7)DNA甲基化抑制基因转录的机制①直接抑制基因表达：启动子区CpG序列甲基化，影响转录激活因子与启动子识别结合。
表 观 遗 传 学
第二，DNA分子十分稳定， 有可能将它和DNA的SNP分 析等置于同一个技术平台。 同时它又比RNA和蛋白质更 便于保存和运输，并可对已经石蜡、甲醛或乙醇预处理的
样本进行分析，可以开发历史上贮备的大量病理学资源。
组蛋白修饰
染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在DNA和细胞其他 组分之间构筑了一个动态的功能界面。
对植物研究发现miRNA 可诱导PHB基因甲基 化及染色质重塑。
DNA甲基化的生物学意义
调控基因表达, 在胚胎发育、细胞生长分化，衰老， 疾病等方面发挥重要作用。
维持染色体结构 X染色体失活 基因印记 肿瘤发生发展
DNA甲基化的检测方法
1.甲基化敏感的限制性内切酶法 2.基于重亚硫酸氢盐修饰的方法 3.基于甲基化DNA特异结合富集方法
相反，HDAC可移去乙酰基使组蛋白去乙酰化，稳定核 小体结构，诱导核小体聚集，形成更高级的染色体结构， 并抑制基本转录复合体组装，从而抑制转录。
组蛋白的甲基化
1. 主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上；
2. Long-term；
3. HKMTs (histone lysine methyltransferases) vs. PRMTs (protein arginine methyltransferases)
MeCP2
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence
5
4 SAM
DNMT
dCMP (~C~)
样本进行分析，可以开发历史上贮备的大量病理学资源。
组蛋白修饰
染色质蛋白并非只是一种包装蛋白，而是在DNA和细胞其他 组分之间构筑了一个动态的功能界面。
对植物研究发现miRNA 可诱导PHB基因甲基 化及染色质重塑。
DNA甲基化的生物学意义
调控基因表达, 在胚胎发育、细胞生长分化，衰老， 疾病等方面发挥重要作用。
维持染色体结构 X染色体失活 基因印记 肿瘤发生发展
DNA甲基化的检测方法
1.甲基化敏感的限制性内切酶法 2.基于重亚硫酸氢盐修饰的方法 3.基于甲基化DNA特异结合富集方法
相反，HDAC可移去乙酰基使组蛋白去乙酰化，稳定核 小体结构，诱导核小体聚集，形成更高级的染色体结构， 并抑制基本转录复合体组装，从而抑制转录。
组蛋白的甲基化
1. 主要发生在赖氨酸(K)或精氨酸(R)上；
2. Long-term；
3. HKMTs (histone lysine methyltransferases) vs. PRMTs (protein arginine methyltransferases)
MeCP2
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence
5
4 SAM
DNMT
dCMP (~C~)
第十一章-表观遗传学
印迹基因DNA复制的不同步性。
雄性生殖系 雌性生殖系
父系染色体
母系染色体
合子
父系配子
母系配子
亲代基因组印迹在生殖系的重新编程
Key features of genomic imprinting in mammals
cis-Acting mechanism A consequence of inheritance Imprints are epigenetic modification acquired by one
Both syndromes can be caused by genetic or epigenetic defects
基因组改变：
微缺失的关键区域有成簇排列的，富含CpG岛的基因表 达调控元件——
印迹中心（imprinting centers, ICs）
父源 母源
染色体上的ICs呈现差异甲基化
parental gamete Imprinted genes are mostly clustered together with a
noncoding RNA Imprints can modify long-range regulatory elements that
act on multiple genes Imprinted genes play a role in mammalian development
组蛋白的化学修饰：乙酰化、甲基化 （1）组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的 染色质构型和有表达活性的基因相关联； （2）组蛋白中氨基酸残基的甲基化与浓缩的异染色质 核基因表达受抑有关。
也有例外: 组蛋白甲基化抑制或激活基因表达取决于 被修饰的赖氨酸的位置,
雄性生殖系 雌性生殖系
父系染色体
母系染色体
合子
父系配子
母系配子
亲代基因组印迹在生殖系的重新编程
Key features of genomic imprinting in mammals
cis-Acting mechanism A consequence of inheritance Imprints are epigenetic modification acquired by one
Both syndromes can be caused by genetic or epigenetic defects
基因组改变：
微缺失的关键区域有成簇排列的，富含CpG岛的基因表 达调控元件——
印迹中心（imprinting centers, ICs）
父源 母源
染色体上的ICs呈现差异甲基化
parental gamete Imprinted genes are mostly clustered together with a
noncoding RNA Imprints can modify long-range regulatory elements that
act on multiple genes Imprinted genes play a role in mammalian development
组蛋白的化学修饰：乙酰化、甲基化 （1）组蛋白中不同氨基酸残基的乙酰化一般与活化的 染色质构型和有表达活性的基因相关联； （2）组蛋白中氨基酸残基的甲基化与浓缩的异染色质 核基因表达受抑有关。
也有例外: 组蛋白甲基化抑制或激活基因表达取决于 被修饰的赖氨酸的位置,
名词解释 表观遗传学
名词解释表观遗传学
表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下，通过化学修饰（如甲基化、乙酰化等）或染色体结构改变（如DNA 甲基化、组蛋白修饰、染色质重塑等）来影响基因的表达和功能。
这些修饰可以影响DNA双螺旋的结构，从而影响到DNA与转录因子等蛋白质的相互作用，进而影响基因的转录和表达。
表观遗传学的修饰可以在细胞分裂过程中传递给子细胞，因此可以对细胞的基因表达和功能产生长期的影响。
表观遗传学在许多生物学过程中都起着重要的作用，如细胞分化、胚胎发育、肿瘤发生等。
通过研究表观遗传学，我们可以更好地理解这些生物学过程，并为疾病的治疗和预防提供新的思路和方法。
表观遗传学 epigenetics
根据孟德尔遗传定律，来自父母双亲的位于同源染色体 上的等位基因应进行同等表达，而基因组印记现象显然不符 合孟德尔式遗传。
基因组印记的特点：
①基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100
多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；
②基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高
多发性神经纤维瘤Ι 母源传递→症状加重。
例：Prader-Willi综合征 患者有缺失突变的15号染色体（15
q11)－－来自父亲
Angelman综合征
患者同样有缺失突变的15号染色体
－－来自母亲
产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化。印
记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。
· Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3.
· Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.
4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase
1、表观遗传学（epigenetics）
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科。 或：
是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科。 或：
研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科。
现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因 均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个 个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对 同源染色体）
基因组印记的特点：
①基因组印记遍布基因组：例如在人基因组中有100
多个印记基因，成簇时形成染色体印记区，连锁时会有不同的 印记效应；
②基因组印记的内含子小：雄性印记基因重组频率高
多发性神经纤维瘤Ι 母源传递→症状加重。
例：Prader-Willi综合征 患者有缺失突变的15号染色体（15
q11)－－来自父亲
Angelman综合征
患者同样有缺失突变的15号染色体
－－来自母亲
产生基因组印记的机制主要涉及DNA甲基化和染色质结构变化。印
记失活的基因通常是高度甲基化，表达的等位基因则是低甲基化。
· Inactive chromatin is methylated on 9Lys of histone H3.
· Inactive chromatin is methylated on cytosines of CpG doublets.
4.DNA methylation is perpetuated by a maintenance methylase
1、表观遗传学（epigenetics）
• 表观遗传学是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传修饰，即探索从基因演绎为表型的过程和机制的 一门新兴学科。 或：
是针对不涉及到DNA序列变化而表现为DNA甲基化谱、 染色质结构状态和基因表达谱在细胞代间传递的遗传现象的 一门学科。 或：
研究生物体或细胞表观遗传变异的遗传学分支学科。
现已证明Angelman综合征患者两组染色体15q13 等位基因 均由父亲遗传，即父亲单亲二体染色体（单亲二体性：指一个 个体具有正常的二倍体染色体，但是只继承了双亲一方的一对 同源染色体）
(2024年)表观遗传学完整版
突触可塑性
表观遗传调控参与突触可塑性的形成和维持，影响学习记忆等认知 功能。
神经退行性疾病治疗
针对神经退行性疾病中的表观遗传调控异常，开发潜在的治疗策略 。
15
其他疾病中表观遗传影响
心血管疾病
表观遗传调控在心血管疾病如 动脉粥样硬化、高血压等的发
生发展中具有潜在作用。
2024/3/26
代谢性疾病
表观遗传变化与肥胖、糖尿病 等代谢性疾病的发生和发展密 切相关。
20
非编码RNA研究技术
2024/3/26
非编码RNA测序技术
通过对特定细胞或组织中的非编码RNA进行高通量测序，从而鉴定新的非编码RNA分子 并研究其表达模式和功能。
微小RNA（microRNA）靶基因预测和验证
利用生物信息学方法预测microRNA的靶基因，并通过实验手段验证其调控关系，从而揭 示microRNA在生物过程中的作用。
与疾病关联
非编码RNA异常表达与多种疾病相 关，如心血管疾病、代谢性疾病和 癌症等。
10
其他类型表观遗传变异
2024/3/26
染色质可及性
01
染色质结构的开放或关闭状态可以影响基因表达，这种变化可
以通过高通量测序技术进行检测和分析。
拷贝数变异
02
基因组中特定区域的拷贝数增加或减少也可以导致表观遗传变
DNA甲基化异常与多种疾 病的发生和发展密切相关 ，如癌症、神经退行性疾 病等。
8
组蛋白修饰与染色质重塑
组蛋白修饰类型
包括乙酰化、甲基化、磷 酸化等多种共价修饰方式 ，影响组蛋白与DNA的相 互作用。
2024/3/26
染色质重塑
通过改变核小体位置和组 蛋白修饰状态来调控染色 质结构和基因表达。
表观遗传调控参与突触可塑性的形成和维持，影响学习记忆等认知 功能。
神经退行性疾病治疗
针对神经退行性疾病中的表观遗传调控异常，开发潜在的治疗策略 。
15
其他疾病中表观遗传影响
心血管疾病
表观遗传调控在心血管疾病如 动脉粥样硬化、高血压等的发
生发展中具有潜在作用。
2024/3/26
代谢性疾病
表观遗传变化与肥胖、糖尿病 等代谢性疾病的发生和发展密 切相关。
20
非编码RNA研究技术
2024/3/26
非编码RNA测序技术
通过对特定细胞或组织中的非编码RNA进行高通量测序，从而鉴定新的非编码RNA分子 并研究其表达模式和功能。
微小RNA（microRNA）靶基因预测和验证
利用生物信息学方法预测microRNA的靶基因，并通过实验手段验证其调控关系，从而揭 示microRNA在生物过程中的作用。
与疾病关联
非编码RNA异常表达与多种疾病相 关，如心血管疾病、代谢性疾病和 癌症等。
10
其他类型表观遗传变异
2024/3/26
染色质可及性
01
染色质结构的开放或关闭状态可以影响基因表达，这种变化可
以通过高通量测序技术进行检测和分析。
拷贝数变异
02
基因组中特定区域的拷贝数增加或减少也可以导致表观遗传变
DNA甲基化异常与多种疾 病的发生和发展密切相关 ，如癌症、神经退行性疾 病等。
8
组蛋白修饰与染色质重塑
组蛋白修饰类型
包括乙酰化、甲基化、磷 酸化等多种共价修饰方式 ，影响组蛋白与DNA的相 互作用。
2024/3/26
染色质重塑
通过改变核小体位置和组 蛋白修饰状态来调控染色 质结构和基因表达。
第4讲表观遗传学
传的变化。
（2）果蝇位置效应花斑（position effect variegation, PEV）
显然，果蝇眼睛 颜色的这种改变 并未涉及基因自 身的变化，只是 基因位置的改变， 而且基因整合的 位置与异染色质 的距离愈近，则 基因失活的可能 性愈高，并随异 染色质扩展使邻 近基因也失活
果蝇中染色质重排产生位置效应花斑。由于染色体区 段倒位而使野生型等位基因靠近异染色质，并随异染色质 的扩展而失活，导致产生红白小眼嵌合复眼
非编码RNA的调控作用：基因转录后的调控
组蛋白修饰：蛋白质的翻译后修饰
重点介绍：
DNA甲 基 化（DNA methylation) 染色质重塑（chromatin remodeling） 基因组印记（genomic imprinting） 组蛋白修饰（histon modification） 与组蛋白密码 （ histon code） RNA编辑（RNA editing） 重编程
记忆表观遗传学（memigenetics）： “可遗传”的表观遗 传变异研究。
例 人体从一个受精卵分化后产生200多种细胞： 基因型相同，基因数相同：27000多个基因 不同：细胞的基因表达模式（gene expression pattern） 不相同，每种细胞只有数千个基因有活性。 因此，维持细胞正常功能是取决于一组基因表达而不是 全部基因。 在胚胎和个体发育过程中一个基因组可以衍生出许多不 同类型的表观基因组（epigenome），而且在各自后代中可稳 定遗传——子代细胞形态和功能的改变——细胞分化。已分 化的同一类细胞其表达模式是一致的，保留着相同的细胞记 忆（cellular memory），并通过细胞有丝分裂或减数分裂传 递。
② 不改变DNA序列，通过改变染色质的结构与活性改变基因的但并未强调是“可遗传”的。
表观遗传学简介
借以调控基因表达活性，在生殖与发育、遗传与进化、生理与病理现象中 具有重要的生物学意义，表观遗传学及应运而生的人类表观基因组计划 （HEP）已成为近年关注的热点问题。已知表观遗传学现象与多种人类疾 病有着密切的关系，如肿瘤、基因印迹病等。同时基因甲基化异常存在可 逆性，这可能为相关疾病的治疗提供崭新的途径。
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
(二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。
（三）新甲基化位点ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ寻找
表观遗传学简介 （Introduce to Epigenetics）
什么是表观遗传学
表观遗传学(epigenetics) 是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变 化,如DNA甲基化、组蛋白乙酰化等。
在基因组中除了DNA和RNA序列以外，还有许多调控基因的信息，它 们虽然本身不改变基因的序列，但是可以通过基因修饰，蛋白质与蛋白 质、DNA和其它分子的相互作用，而影响和调节遗传的基因的功能和 特性，并且通过细胞分裂和增殖周期影响遗传的一门新兴学科。因此表 观遗传学又称为实验遗传学、化学遗传学、特异性遗传学、后遗传学、 表遗传学和基因外调节系统，它是生命科学中一个普遍而又十分重要的 新的研究领域。
DNA甲基化
DNA 甲基化是生物关闭基因表达的一种有效手段，也是印迹遗传的主要 机制之一；基因的去甲基化可能使得印迹丢失，基因过度表达，甚至引起 肿瘤或癌症的发生，如促肿瘤生长因子IGF2基因过度表达引发大肠癌。
在特定组织中，非甲基化基因表达,甲基化基因不表达,基因选择性的去甲 基化形成特异的组织类型。
(二) 位点特异性甲基化分析 目前多采用亚硫酸氢盐作前期的基因组DNA预处理。亚硫酸氢盐修饰是 众多序列特异性甲基化检测方法的基础。胞嘧啶（C）与亚硫酸氢钠的 反应可以迅速鉴别出以任何序列存在的5mC，修饰后单链DNA中的C通 过磺酸基作用脱氨基形成U，而CmG不变。
（三）新甲基化位点ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ寻找
表观遗传学
❖ SUMO化修饰是指SUMO共价结合由于靶蛋白的赖 氨酸残基上，类似但不同于泛素化，泛素化与蛋白 质降解有关，而SUMO化与转录调节及凋亡有关。通
常以非活性前体存在，在酶的作用下暴露出C端的双 甘氨酸残基才成为成熟的SUMO，在ATP作用下，经 SUMO活化酶E1,结合酶E2,连接酶E3的作用与靶蛋白底 物偶联。
表观遗传现象／修饰
❖ DNA甲基化（DNA methylation） ❖ 基因组印迹（genome imprinting） ❖ X染色体失活（X chromosome inactivation） ❖ 组蛋白的多种修饰如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、
SUMO化，组蛋白变体等。 ❖ 染色质重塑（chromatin remodeling） ❖ 基因沉默（gene silencing） ❖ 假基因（pseudogene） ❖ RNA编辑（RNA editing） ❖ RNA干扰（RNA interference）
❖ 主要发生在赖氨酸（K）或精氨酸（R）上
❖ HKMTs(histone lysine methyltransfeas)和 PRMTs(histone arginine methyltransfeas)
❖ 分子效应：增加赖氨酸上的疏水力
❖ 生物学功能：a)基因转录活化
❖
b)基因转录沉默
❖
c) X染色体失活
CpG岛
The Characteristics of CpG islands
❖ CpG岛主要位于基因的启动子区，只有少量位于 基因的第一外显子区。
❖ CpG岛一般是非甲基化的。管家基因（housekeeping gene）的启动子区富含CpG岛，并保持 非甲基化状态。组织特异性基因的启动子CpG含 量少，但常常甲基化。
表观遗传学
第五章：哺乳动物基因 组印记
第六章：哺乳动物X染色 体失活
第七章：表观遗传学和 人类疾病
第一章：染色质修饰及其作用机理
1.核小体和染色质高级结构
染色质：DNA+组蛋白 组蛋白（Histone）：小分子强碱性蛋白。由球状结构域
和可变的（相对无结构域的）从核小体表面伸出的“组蛋 白尾部”组成，组蛋白序列相当保守 核小体（Nucleosome）：染色质重复单位，由核心组蛋 白（H2A、H2B、H3和H4）组成的一个蛋白八聚体和一 段147bp包绕在外周的DNA组成
组蛋白修饰因子和染色体重塑因子 染色体重塑时的修饰酶：ISWI家族和SWI家族
染色体重塑机制（共价修饰与ATP依赖）
2. 组蛋白变体和表观遗传学
因为巨大的DNA长度，演化出结构性蛋白进行包装 染色质因为组蛋白变体的装入和置换而多样化 组蛋白变体在基因表达、染色体分离、DNA修复和真核
赖氨酸甲基化酶
与着丝粒和端粒周围异染色质形成有关
通过chromo结构域与HP1因子结合介导异染色质形成 与DNA甲基化协同存在
H3K9与DNA甲基化互相依赖，缺失DNA甲基化酶的哺乳动物 癌细胞中H3K9甲基化水平下降 在常染色质基因抑制中也有功能
3.3.2 赖氨酸去甲基化
2004年，去甲基化酶LSD1的发现提供了细胞内可发生去 甲基化的证据
模型3中，一个组蛋白翻译 后修饰可以为一个染色质结 合因子提供特异性结合
3. 组蛋白翻译后修饰类型
3.1 乙酰化（acetylation）与去乙酰化 实验证据： 转录活跃区或准备转录的染色质区域倾向于开放构想，可被
核酸酶降解； 实验发现鸡红细胞中活跃球蛋白基因处核酸酶高敏位点和组
蛋白高乙酰化位点有高度的相关性 酿酒酵母中，转录沉默区域有降低的转录水平
表观遗传学简介
疾病和进化等方面。
表观遗传学的重要性
表观遗传学在生物医学领域具有重要意义，因为它可以通过影响基因的 表达来影响生物体的表型，进而影响生物体的发育、疾病和进化等方面。
表观遗传学在生物医学领域的应用包括疾病诊断、药物研发和个性化医 疗等方面。例如，通过研究癌症的表观遗传学特征，可以开发出针对特 定癌症的个性化治疗方案。
去甲基化的意义
去甲基化在表观遗传学中具有重要意义，可以逆转甲基化引起的基因沉默，恢复基因的正 常表达。
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化
指组蛋白上的某些赖氨酸残基被乙酰 基修饰的过程。
组蛋白乙酰化的作用
组蛋白乙酰化可以调控基因的表达， 影响细胞的功能和发育。
组蛋白去乙酰化
指将乙酰基从组蛋白上移除的过程。
2
甲基化测序技术包括亚硫酸氢盐测序、酶解法、 质谱分析等，可对全基因组范围内的甲基化水平 进行高精度检测。
3
甲基化测序在研究肿瘤、发育生物学、神经科学 等领域具有重要应用价值，有助于深入了解表观 遗传学机制。
染色质免疫沉淀技术（ChIP）
ChIP是一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的 实验技术。
通过ChIP实验，可以检测特定蛋白质与基因组 特定区域的结合情况，了解基因表达调控的机 制。
作用，共同调控基因的表达。
miRNA在表观遗传学中的作用
03
miRNA可以通过影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学过
程，调控基因的表达，影响细胞的功能和发育。
03
表观遗传学在生物体发育中的作用
胚胎发育过程中的表观遗传调控
基因表达的时空特异性
表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋 白修饰等，在胚胎发育过程中调控基 因的时空特异性表达，确保细胞分化 的正确进行。
表观遗传学的重要性
表观遗传学在生物医学领域具有重要意义，因为它可以通过影响基因的 表达来影响生物体的表型，进而影响生物体的发育、疾病和进化等方面。
表观遗传学在生物医学领域的应用包括疾病诊断、药物研发和个性化医 疗等方面。例如，通过研究癌症的表观遗传学特征，可以开发出针对特 定癌症的个性化治疗方案。
去甲基化的意义
去甲基化在表观遗传学中具有重要意义，可以逆转甲基化引起的基因沉默，恢复基因的正 常表达。
组蛋白乙酰化与去乙酰化
组蛋白乙酰化
指组蛋白上的某些赖氨酸残基被乙酰 基修饰的过程。
组蛋白乙酰化的作用
组蛋白乙酰化可以调控基因的表达， 影响细胞的功能和发育。
组蛋白去乙酰化
指将乙酰基从组蛋白上移除的过程。
2
甲基化测序技术包括亚硫酸氢盐测序、酶解法、 质谱分析等，可对全基因组范围内的甲基化水平 进行高精度检测。
3
甲基化测序在研究肿瘤、发育生物学、神经科学 等领域具有重要应用价值，有助于深入了解表观 遗传学机制。
染色质免疫沉淀技术（ChIP）
ChIP是一种用于研究蛋白质与DNA相互作用的 实验技术。
通过ChIP实验，可以检测特定蛋白质与基因组 特定区域的结合情况，了解基因表达调控的机 制。
作用，共同调控基因的表达。
miRNA在表观遗传学中的作用
03
miRNA可以通过影响DNA甲基化和组蛋白修饰等表观遗传学过
程，调控基因的表达，影响细胞的功能和发育。
03
表观遗传学在生物体发育中的作用
胚胎发育过程中的表观遗传调控
基因表达的时空特异性
表观遗传学机制如DNA甲基化和组蛋 白修饰等，在胚胎发育过程中调控基 因的时空特异性表达，确保细胞分化 的正确进行。
表观遗传学
利用甲基化敏感的限制性内切酶切割DNA，通过比较切割前后DNA片段的差异来检测甲基化。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
组蛋白修饰检测技术
染色质免疫沉淀技术
利用特异性抗体与组蛋白修饰结合，通过沉淀和洗脱步骤 富集特定修饰的组蛋白及其结合的DNA片段。
质谱分析技术
通过质谱仪对组蛋白修饰进行定性和定量分析，具有高灵 敏度和高分辨率的优点。
表观遗传学
目录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传机制 • 表观遗传与基因表达调控 • 表观遗传在生物发育中作用 • 表观遗传在疾病发生发展中作用 • 表观遗传学技术应用与前景展望
01 表观遗传学概述
定义与发展历程
表观遗传学定义
研究基因表达或细胞表现型的变化， 这些变化在不改变基因序列的情况下， 可通过细胞分裂和增殖进行遗传。
03 表观遗传与基因 表达调控
基因转录水平调控
转录因子
通过与DNA特定序列结合，激活 或抑制基因转录。
染色质重塑
改变染色质结构，影响转录因子与 DNA的结合。
组蛋白修饰
通过乙酰化、甲基化等修饰，影响 基因转录活性。
mRNA稳定性及翻译水平调控
mRNA降解
通过特定酶降解mRNA，调节基因表达。
microRNA
利用特异性抗体或亲和层析等方法，分离和鉴定与非编码RNA结 合的蛋白质，揭示其调控机制。
未来发展趋势预测
多组学整合分析
将表观遗传学数据与基因组学、转录组学、蛋白质组学等多组学数据 进行整合分析，更全面地揭示生物过程的调控机制。
单细胞表观遗传学研究
利用单细胞测序等技术，研究单个细胞水平上的表观遗传学变异和动 态变化过程。
非编码RNA在发育、细胞分化、 代谢等过程中发挥重要作用，同 时也与疾病的发生和发展有关。
遗传学第十二章表观遗传学精选课件
染色质重塑与表观遗传调控
探讨染色质重塑与DNA甲基化、组蛋白修饰等表观 遗传调控之间的相互作用及联合用药策略。
THANKS
感谢观看
异常影响
异常的染色质重塑与多种疾病相关，如癌症、神经系统疾病等。同时， 核小体定位的改变也可能导致基因表达的异常和疾病的发生。
03 表观遗传机制探 讨
基因印记与X染色体失活
01 02 03
基因印记定义与特点
基因印记是指来自父方或母方的等位基因在发育过程中产生 专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个等位基因出现不 同的表达特性。这种修饰是稳定和可遗传的，但不涉及DNA 序列的改变。
甲基化特异性PCR 根据甲基化和非甲基化DNA设计特异性引物，通 过PCR扩增来检测特定基因的甲基化状态。
3
甲基化敏感的限制性内切酶法
利用对甲基化敏感的限制性内切酶切割DNA，通 过比较切割前后的DNA片段差异来判断甲基化水 平。
组蛋白修饰检测技术
01
染色质免疫沉淀
利用特异性抗体与组蛋白修饰位点结合，再通过沉淀和洗涤等步骤富集
遗传学第十二章表观遗传学 精选课件
目 录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传变异类型 • 表观遗传机制探讨 • 实验方法与技术手段 • 疾病发生发展中作用 • 药物研发及临床应用前景
01 表观遗传学概述
表观遗传学定义与特点
定义
表观遗传学是研究基因表达发生可 遗传变化而不涉及DNA序列改变的 学科。
异常影响
异常的非编码RNA表达与多种疾病相 关，如癌症、心血管疾病等。
作用
非编码RNA能够通过与靶基因结合或 调控转录因子等方式，影响基因表达 和细胞功能。
染色质重塑与核小体定位
定义
探讨染色质重塑与DNA甲基化、组蛋白修饰等表观 遗传调控之间的相互作用及联合用药策略。
THANKS
感谢观看
异常影响
异常的染色质重塑与多种疾病相关，如癌症、神经系统疾病等。同时， 核小体定位的改变也可能导致基因表达的异常和疾病的发生。
03 表观遗传机制探 讨
基因印记与X染色体失活
01 02 03
基因印记定义与特点
基因印记是指来自父方或母方的等位基因在发育过程中产生 专一性的加工修饰，导致后代体细胞中两个等位基因出现不 同的表达特性。这种修饰是稳定和可遗传的，但不涉及DNA 序列的改变。
甲基化特异性PCR 根据甲基化和非甲基化DNA设计特异性引物，通 过PCR扩增来检测特定基因的甲基化状态。
3
甲基化敏感的限制性内切酶法
利用对甲基化敏感的限制性内切酶切割DNA，通 过比较切割前后的DNA片段差异来判断甲基化水 平。
组蛋白修饰检测技术
01
染色质免疫沉淀
利用特异性抗体与组蛋白修饰位点结合，再通过沉淀和洗涤等步骤富集
遗传学第十二章表观遗传学 精选课件
目 录
• 表观遗传学概述 • 表观遗传变异类型 • 表观遗传机制探讨 • 实验方法与技术手段 • 疾病发生发展中作用 • 药物研发及临床应用前景
01 表观遗传学概述
表观遗传学定义与特点
定义
表观遗传学是研究基因表达发生可 遗传变化而不涉及DNA序列改变的 学科。
异常影响
异常的非编码RNA表达与多种疾病相 关，如癌症、心血管疾病等。
作用
非编码RNA能够通过与靶基因结合或 调控转录因子等方式，影响基因表达 和细胞功能。
染色质重塑与核小体定位
定义
相关主题
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Bryan M. Turner, nature cell biologห้องสมุดไป่ตู้, 2007 2018年11月2日
17
二、组蛋白修饰
组蛋白修饰是表观遗传研究的重要内容。 组蛋白的 N端是不稳定的、无一定组织的亚单位，其
延伸至核小体以外，会受到不同的化学修饰，这种修
饰往往与基因的表达调控密切相关。 被组蛋白覆盖的基因如果要表达，首先要改变组蛋白 的修饰状态，使其与DNA的结合由紧变松，这样靶基 因才能与转录复合物相互作用。因此，组蛋白是重要 的染色体结构维持单元和基因表达的负控制因子。
结果试验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身体的不同部位出现了大小不等的棕 色斑块，甚至出现了以棕褐色为主要毛色的小鼠。而对照组孕鼠的仔鼠大多数 为黄色。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP所含CpG岛的甲基化
平均水平远高于对照组，转录调控区的高甲基化使原该呈异位表达的基因趋于
沉默，毛色也趋于棕褐色。
表观遗传学
（epigenetics）
发 展 历 史
1939年，Waddington CH 首先在《现代遗传学导 论》中提出了epihenetics这一术语。
1942 年定义为生物学的分支，研究基因与决定表 型的基因产物之间的因果关系。
1975年，Hollidy R 对表观遗传学进行了较为准 确的描述。 1996年James G Herman 和Stephen B Baylin 发明 MSP技术，并发现肿瘤细胞中抑癌基因启动子区 CpG呈高甲基化状态。
基因调控元件(如启动子)所含CpG岛中的5mC会阻碍转录 因子复合体与DNA的结合。
DNA甲基化一般与基因沉默相关联； 非甲基化一般与基因的活化相关联； 而去甲基化往往与一个沉默基因的重新激活相关联。
2018年11月2日
10
一、DNA甲基化
CpG 频 率
5’
Rb基因
3’
CpG岛主要处于基因5’端调控区域。
DNA修饰 ：DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同 序列的等位基因处于不同的修饰状态。 蛋白修饰：通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实 现对基因表达的调控。 非编码RNA调控：通过某些机制实现对基因转录的调 控，如RNA干扰。
意义：
任何一个层面异常，都将影响染色质结构和基因表达 ，导致复杂综合征、多因素疾病以及癌症。和DNA序 列改变不同的是，许多表观遗传的改变是可逆的，这 就为疾病的治疗提供乐观的前景。
2018年11月2日
18
二、组蛋白修饰
组蛋白修饰种类
乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。 甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
6
概
基 因 组 与 表 观 基 因 组
述
经组织归类的信息
2018年11月2日
7
表观遗传学机制 1 1 2 3 4
2018年11月2日
DNA 甲基化 DNA 甲基化
组蛋白修饰 染色质重塑 RNA 调 控
8
一、DNA甲基化
以基因型为 a/a 的母鼠 及其孕育的基因型为 AVY/a的仔鼠作实验对象。 孕鼠分为两组，试验组孕 鼠除喂以标准饲料外，从 受孕前两周起还增加富含 甲基的叶酸、乙酰胆碱等 补充饲料，而对照组孕鼠 只喂饲标准饲料。
4
概
基因选择性转录表达 的调控
DNA甲基化 组蛋白共价修饰 染色质重塑 基因印记 X染色体失活
2018年11月2日
述
基因转录后的调控
基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA） 反义RNA 内含子、核糖开关等
表观遗传学的研究内容：
5
概
遗 传 与 表 观 遗 传
述
2018年11月2日
2018年11月2日
2
概
表观遗传学：
述
可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变；
没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变 化来解释。
2018年11月2日
3
概
三个层面调控基因表达：
述
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。 SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。 其他修饰
2018年11月2日
19
DNA甲基化与组蛋白去乙酰化
乙酰化酶基因突变导致基因不能表达： Rubinstein Taybi综合征、肿瘤、急性 进行性髓性白血病。
DNMT1
SAM S-腺苷甲硫氨酸 胞嘧啶 5-甲基胞嘧啶
胞嘧啶甲基化反应
2018年11月2日
12
13
14
二、组蛋白修饰
2018年11月2日
15
二、组蛋白修饰
2018年11月2日
16
二、组蛋白修饰
组蛋白中被修饰氨基酸的种类、位置和修饰类型被 称为组蛋白密码（histone code），遗传密码的 表观遗传学延伸，决定了基因表达调控的状态，并 且可遗传。
9
一、DNA甲基化
哺乳动物基因组中5mC占胞嘧啶总量的2%-7%，约70% 的5mC存在于CpG二连核苷。 在结构基因的5’端调控区域, CpG二连核苷常常以成簇 串联形式排列，这种富含CpG二连核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)，其大小为500-1000bp，约56%的编码 基因含该结构。
去乙酰化酶相关基因的突变导致错误募集 去乙酰化酶：Rett综合征、急性早幼粒细 胞性白血病，急性淋巴细胞性白血病和非 何杰金氏淋巴瘤的治疗。
启动子区域的CpG岛一般是非甲基化状态的，其非甲基 化状态对相关基因的转录是必须的。
目前认为基因调控元件（如启动子）的 CpG 岛中发生 5mC 修饰会在空间上阻碍转录因子复合物与 DNA 的结 合。因而DNA甲基化一般与基因沉默相关联。
2018年11月2日
11
一、DNA甲基化
DNA 甲基化 (DNA methylation) 是研究得最 清楚、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是 基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的 共价结合，胞嘧啶由此被修饰为 5 甲基胞嘧啶 (5methylcytosine，5mC)。