四环素ppt课件
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四环素
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类抗生素
类抗生素
四环素类抗生素是20世纪40年代发现的一类具有菲烷母核的广谱抗生素，该类抗生素广泛应用于革兰阳性和 阴性细菌、细胞内支原体、衣原体和立克次氏体引起的感染。此外，包括美国在内的一些国家，四环素还被大量 用作生长促进剂投喂给动物。随着临床上四环素类抗生素耐药菌的大量产生及对其不良反应的深入了解，部分四 环素类抗生素逐渐从临床应用退出，因此，临床上急需抗菌谱更广、抗菌活性更强以及能克服耐药菌的新型四环 素类抗生素。
2005年美国食品药品监督管理局（FDA）批准了对广泛耐药的金黄色葡萄球菌和万古霉素耐药菌具有明显抑 制作用的替加环素上市（结构式见图1），以它为代表的甘氨酰环素类抗生素的出现标志着第三代四环素的诞生。 由于第三代四环素抗耐药菌活性的必需药效团是在D环上要有多种取代基，如甘氨酰基、二甲氨基、氟代等。该类 结构用以往的半合成方法构建非常困难，需要开发新型、高效的全合成方法构建D环多取代的四环素骨架，这也标 志着对四环素的研究从半合成迈入了全合成新时代。
发展历程
发展历程
四环素类抗生素发展到现在已经有三代产品。第一代产品金霉素、四环素和土霉素为天然抗生素，因其广谱、 使用方便、经济等特点被广泛使用。
后来发现这类抗生素的化学结构不够稳定，且易产生耐药现象。严重的细菌耐药性导致迫切需要研发新型四 环素类抗生素。通过对其进行广泛结构修饰，发现了以多西环素及米诺环素为代表的第二代半合成四环素类抗生 素。这类抗生素亲脂性更强，有利于细胞吸收，但近年来也不断出现其耐药菌株而限制了它的临床应用。
在用传统方法对四环素进行改造的同时，有一些化学家致力并最终完成了四环素类抗生素的全合成。然而， 冗长的全合成路线、繁复的化学反应和艰难的色谱纯化过程使得这些全合成方法难以得到工业应用。直到2005年， 有科研人员发现了一条全新高效的全合成路线（见图2），即首先分别合成 AB环烯酮和有负离子的D环，然后通 过特定的缩合反应，合成了含ABCD环的四环素类衍生物。这条全合成路线比以往的更简单实用，反应过程大大缩 短，通过此路线现已合成了3000多个四环素衍生物，其中多数衍生物用以往的改造方法是不可能实现的。
抗生素类药—四环素类(药物学课件)
四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，
抗生素—四环素类抗生素(药理学课件)
分布：分布广泛，可进人胎儿血循环及乳汁中，胆 汁中的浓度约为血药浓度的10～20倍；可沉淀在 新形成的牙齿和骨骼中。
排泄：存在肝肠循环；主要以原形由肾脏排泄。
• ［体内过程］ • 1、食物显著减少四环素吸收； • 2、碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶
解度 • 3、酸性药如维生素C可促进四环素吸收； • 4、食物中的铁、钙、镁、铝等金属离子可与药物络
• 假膜性肠炎：万古霉素治疗
3、影响骨、牙生长：与新生骨、牙中钙结合，引起牙齿色 素沉着，抑制婴幼儿骨骼成长（妊娠5个月以上 孕妇、8 岁以下儿童禁用）
4、长期大剂量应用，肝、肾毒性
氯霉素
氯霉素
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌的培养液中提得，目前临床 使用人工合成的左旋体。1950年发现氯霉素诱发致命性不良 反应(抑制骨髓造血功能)后 ，临床应用受到极大限制。
衰竭、面色灰紫，故称灰婴综合症。 • (2)原因：早产儿、新生儿肝脏的葡萄糖醛
酸基转移酶缺乏，肾排泄功能不完善，对 氯霉素解毒能力差。。
• （3）故早产儿、新生儿禁用
• 3. 其它：作用（对绿脓 杆菌、病毒、真菌无效）。
• ［临床应用］
• 1、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）,首选。 • 2、支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染）,首 选
四环素类或大环内酯类。 • 3、衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以
霉素
• (3) 对支原体、立克次体、衣原体、螺旋体 有较强作用
• (4)对结核杆菌、病毒、真菌无效。
• 3.耐药性
• 耐药性逐年增加，耐药菌株逐渐增多。 • 天然四环素之间存在交叉耐药性。半合成
四环素和天然四环素之间无交叉耐药性。
二、四环素类----四环素
排泄：存在肝肠循环；主要以原形由肾脏排泄。
• ［体内过程］ • 1、食物显著减少四环素吸收； • 2、碱性药、H2受体阻断药或抗酸药降低药物的溶
解度 • 3、酸性药如维生素C可促进四环素吸收； • 4、食物中的铁、钙、镁、铝等金属离子可与药物络
• 假膜性肠炎：万古霉素治疗
3、影响骨、牙生长：与新生骨、牙中钙结合，引起牙齿色 素沉着，抑制婴幼儿骨骼成长（妊娠5个月以上 孕妇、8 岁以下儿童禁用）
4、长期大剂量应用，肝、肾毒性
氯霉素
氯霉素
氯霉素是由委内瑞拉链丝菌的培养液中提得，目前临床 使用人工合成的左旋体。1950年发现氯霉素诱发致命性不良 反应(抑制骨髓造血功能)后 ，临床应用受到极大限制。
衰竭、面色灰紫，故称灰婴综合症。 • (2)原因：早产儿、新生儿肝脏的葡萄糖醛
酸基转移酶缺乏，肾排泄功能不完善，对 氯霉素解毒能力差。。
• （3）故早产儿、新生儿禁用
• 3. 其它：作用（对绿脓 杆菌、病毒、真菌无效）。
• ［临床应用］
• 1、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）,首选。 • 2、支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染）,首 选
四环素类或大环内酯类。 • 3、衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿等）以
霉素
• (3) 对支原体、立克次体、衣原体、螺旋体 有较强作用
• (4)对结核杆菌、病毒、真菌无效。
• 3.耐药性
• 耐药性逐年增加，耐药菌株逐渐增多。 • 天然四环素之间存在交叉耐药性。半合成
四环素和天然四环素之间无交叉耐药性。
二、四环素类----四环素
【医学精品课件之抗生素】Tetracyclines(四环素类)and Chloramphenicol
耐药机理：
1.产生钝化酶(氯霉素乙酰转移酶)； 2.降低胞膜的通透性，使菌体内药物浓度降低。
应用：一般不作首选药
1.耐药菌引起的严重感染，包括化脓性脑膜炎。
2.伤寒及副伤寒：多首选氟喹诺酮类及第三代头 孢菌素类，也可选用本品
3.立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。 一般用于8岁以下儿童、孕妇或对四环素类过 敏者。
药。 2.70%~90%以原形经肾排出，肾功不良者应减量。 3.免疫抑制作用>氯霉素 4.可逆性血细胞减少发生率>氯霉素；未见引起
致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征。
Summary
四环素类和氯霉素均属广谱抗生素，其抗菌 谱包括：大多数细菌、放线菌、“四体”及阿米 巴原虫。因其不良反应较多较重，故不主张广泛 使用。
害
多数细菌、立克次 体、支原体、衣原
体
50S亚基 速抑，偏重于G-菌 骨髓抑制、灰婴综
合征
2.灰婴综合症：表现为呼吸、循环衰竭，新生 儿、出生2周内的早产儿不宜使用，必要时剂 量＜25mg/Kg.d。
3.其它：胃肠反应；二重感染(较少)；过敏；神 经系反应(视神经炎、周围神经炎、中毒性精 神病等)；可致G-6-PD缺乏者出现溶血性贫血。
甲砜霉素 (Thiamphenicol)
基本性质与氯霉素相同 特点： 1.细菌耐药性发展较慢，但与氯霉素完全交叉耐
衣原体(砂眼除外)作用较强；对螺旋体＜青霉 素。
4.对阿米巴小滋养体有间接抑制作用。
机理：1)抑制菌体蛋白质合成（作用于30S亚基， 抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位， 阻止肽链延伸）；2)尚可增加细菌胞膜通透性。
特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。
耐药性：缓慢。天然品间完全交叉耐药，但对 天然品耐药者对半合成品仍敏感。
1.产生钝化酶(氯霉素乙酰转移酶)； 2.降低胞膜的通透性，使菌体内药物浓度降低。
应用：一般不作首选药
1.耐药菌引起的严重感染，包括化脓性脑膜炎。
2.伤寒及副伤寒：多首选氟喹诺酮类及第三代头 孢菌素类，也可选用本品
3.立克次体感染：斑疹伤寒、恙虫病、Q热等。 一般用于8岁以下儿童、孕妇或对四环素类过 敏者。
药。 2.70%~90%以原形经肾排出，肾功不良者应减量。 3.免疫抑制作用>氯霉素 4.可逆性血细胞减少发生率>氯霉素；未见引起
致死性再生障碍性贫血和灰婴综合征。
Summary
四环素类和氯霉素均属广谱抗生素，其抗菌 谱包括：大多数细菌、放线菌、“四体”及阿米 巴原虫。因其不良反应较多较重，故不主张广泛 使用。
害
多数细菌、立克次 体、支原体、衣原
体
50S亚基 速抑，偏重于G-菌 骨髓抑制、灰婴综
合征
2.灰婴综合症：表现为呼吸、循环衰竭，新生 儿、出生2周内的早产儿不宜使用，必要时剂 量＜25mg/Kg.d。
3.其它：胃肠反应；二重感染(较少)；过敏；神 经系反应(视神经炎、周围神经炎、中毒性精 神病等)；可致G-6-PD缺乏者出现溶血性贫血。
甲砜霉素 (Thiamphenicol)
基本性质与氯霉素相同 特点： 1.细菌耐药性发展较慢，但与氯霉素完全交叉耐
衣原体(砂眼除外)作用较强；对螺旋体＜青霉 素。
4.对阿米巴小滋养体有间接抑制作用。
机理：1)抑制菌体蛋白质合成（作用于30S亚基， 抑制70s始动复合物的形成及aa-tRNA进入A位， 阻止肽链延伸）；2)尚可增加细菌胞膜通透性。
特点：快速抑菌剂（低抑高杀）。
耐药性：缓慢。天然品间完全交叉耐药，但对 天然品耐药者对半合成品仍敏感。
第六章-四环类抗生素优质课件
.
5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6.氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。
.
.
1、金色链霉菌 2.育种
.
.
.
斜面培养基: 麸皮5％，硫酸镁0.03％，磷酸氢钾0.02％，磷酸氢氨0.05％，琼脂2％。 金色链霉菌在保存和繁殖过程中容易发生变异。
H
4
5
1
7
6
10
11
12
可变部分
.
1四环素: C22H24N2O8； R=R2=H, R1=CH3 2土霉素: C22H24N2O9； R=H, R1=CH3, R2=OH 3金霉素: C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H 4去甲基金霉素: C21H21N2O8; R=Cl, R1=H, R2=H
.
黄柏的主要有效成分是什么？ 代理方为什么要求厂家添加四环素？ 减肥茶添加芬氟拉明
.
3. 碱性下降解反应: pH＞8时。转化成无活性异构化合物: 6位羟基形成富电子基团（氧负离子）与11位羰基发生亲核反应， C环打开生成内酯结构的异四环素
.
土霉素
异土霉素
土霉酸
.
4.形成螯合物： （1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 3+ >Al 3+ >Ca 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Mg 2+ ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 –钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物
5、荧光反应： 四环素类抗生素在紫外光下都能产生荧光。这个性质可用于纸上层析和薄层层析中的斑点显色; 6.氧化降解： 接触氧化剂，会被氧化成低碳链化合物。久贮颜色更深。
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1、金色链霉菌 2.育种
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斜面培养基: 麸皮5％，硫酸镁0.03％，磷酸氢钾0.02％，磷酸氢氨0.05％，琼脂2％。 金色链霉菌在保存和繁殖过程中容易发生变异。
H
4
5
1
7
6
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12
可变部分
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1四环素: C22H24N2O8； R=R2=H, R1=CH3 2土霉素: C22H24N2O9； R=H, R1=CH3, R2=OH 3金霉素: C22H23ClN2O8; R=Cl, R1=CH3, R2=H 4去甲基金霉素: C21H21N2O8; R=Cl, R1=H, R2=H
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黄柏的主要有效成分是什么？ 代理方为什么要求厂家添加四环素？ 减肥茶添加芬氟拉明
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3. 碱性下降解反应: pH＞8时。转化成无活性异构化合物: 6位羟基形成富电子基团（氧负离子）与11位羰基发生亲核反应， C环打开生成内酯结构的异四环素
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土霉素
异土霉素
土霉酸
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4.形成螯合物： （1）与很多高价金属离子（ⅡA ，ⅢB）形成螯合物。螯合物的位置是二酮系统。螯合物的稳定性次序为：Fe 3+ >Al 3+ >Ca 2+ >Co 2+ >Mn 2+ > Mg 2+ ，其中以Ca―Mg复盐溶解度较低。 –钙或镁离子形成不溶性的钙盐或镁盐 –铁离子形成红色络合物 –铝离子形成黄色络合物
四三章四环素类及氯霉素类抗生素【共30张PPT】
杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌 （四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．
地美环素（demec尼locyc科line尔，去(甲1金8霉6素6）～4次1/9d 36) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤 寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔 奖。该成果为防治斑 疹伤寒提供了理论依据和具体途径。
分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）
代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%
（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．
临床应用
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
破伤风、产气杆菌 与剂量和疗程有关
尼科尔(1866～1936) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔奖。
作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
• 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 G- 多西环素（doxycycline，强力霉素）
血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能
降低时，可蓄积中毒。
排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。
临床应用
1. 伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、 环丙沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉
2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
4. t½长，多西20 h，米诺14 h
5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应 （恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg
地美环素（demec尼locyc科line尔，去(甲1金8霉6素6）～4次1/9d 36) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤 寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔 奖。该成果为防治斑 疹伤寒提供了理论依据和具体途径。
分布：均匀 四环素Vd = 1.5 L / kg 脑脊液浓度低，仅为血浓度10%~25%，脑膜炎 时必须静滴以提高血浓度（25~50%血浓）
代谢、排泄：部分肝代谢，部分原型肾排，55%
（四环素）尿路排泄，胆汁浓度高．
临床应用
1. 四体感染（多为首选）
1) 立克次体：斑疹伤寒、恙虫病 2) 衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原
破伤风、产气杆菌 与剂量和疗程有关
尼科尔(1866～1936) 法国细菌学家、病理学家首次发现斑疹伤寒疾病的病原体及其传播方式 和发病规律，于1928年获诺贝尔奖。
作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
• 菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流 G- 多西环素（doxycycline，强力霉素）
血浓度的35%~65%，可用于细菌性脑膜炎。 代谢：90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合。当肝功能
降低时，可蓄积中毒。
排泄：约10%原型肾排，尿路感染有效。
临床应用
1. 伤寒、副伤寒：（首选氨苄、阿莫西林、氧氟沙星、 环丙沙星、氟罗沙星）但氯霉素价格低廉
2. G-耐药菌为主的重症感染：细菌性脑膜炎、脑脓
肿、泌尿道感染、沙门菌肠炎合并败血症，脆弱
4. t½长，多西20 h，米诺14 h
5. 不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应 （恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300~400mg
四环素类抗生素课件
长期或过量使用四环素类抗生素可能对肝 脏造成损害，引起肝功能异常或药物性肝 炎。
胃肠道不适
过敏反应
常见的副作用包括恶心、呕吐、腹泻和胃 痛等胃肠道不适症状。
部分人可能对四环素类抗生素过敏，出现 皮疹、荨麻疹、红斑等症状，严重者可能 出现过敏性休克。
不良反应
01
02
03
04
长期使用可能导致菌群 失调，增加真菌感染的 风险。
预防性用药
在某些情况下，四环素类 抗生素可作为预防性用药， 用于预防术后感染或预防 某些传染病的传播。
联合用药
四环素类抗生素常与其他 抗生素联合使用，以提高 治疗效果或扩大抗菌谱。
耐药性
细菌耐药机制
四环素类抗生素的耐药机制主要 包括细菌产生四环素降解酶、外 排泵等，导致药物在细菌内浓度
降低或无法发挥作用。
特殊人群用药安全性研究
针对孕妇、儿童、老年人等特殊人群，研究四环素类抗生素的安全 性和有效性，为临床用药提供指导。
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食物对药物代谢的影响
食物中的某些成分可能影响四环素类抗生素的代谢和排泄。例如，长期大量摄 入酒精可能影响四环素类抗生素的代谢和排泄，导致血药浓度升高或降低。
06 四环素类抗生素的未来展 望与研究方向
新药研发
开发新型四环素类抗生素
针对不同病原体和耐药机制，研究开发新型四环素类抗生素，以 提高疗效和降低耐药性。
四环素类抗生素与大环内酯类、林可胺类等抗生素合用时，可能产生拮 抗作用，降低抗菌效果。
03
药物浓度变化
四环素类抗生素与某些药物合用时，可能导致药物浓度变化，影响药效。
例如，与强利尿药合用时，可能导致四环素类抗生素的肾小管重吸收减
四环素类抗生素ppt课件
22
八、四环素牙
定义:四环素沉积于牙、骨骼以至指甲等，引
起牙釉质发育不全。
症状:
1.四环素牙初呈黄色，对光非常敏感，在一般认为，阳光照射下呈现明 亮的黄色荧光，以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色。这种转变是缓慢 进行的，并且为阳光促进，所以切牙的唇面最先变色。 2.牙齿染色程度与四环素的种类、剂量和给药次数有关。严重的四环素 牙也会发生牙釉质发育不全，导致牙齿硬组织缺损。 3.四环素牙的症状不仅表现在颜色有深有浅，前牙比后牙染色明显，在 单颗牙齿上均匀分布，它主要染色在牙本质，乳牙着色比恒牙明显。
四环素类抗生素
1
一、概述
四环素类抗生素 是由放线菌产生 的一组具有共同 的氢化并四苯基 本母核结构的广
放线菌
谱抗生素
2
这类药物在碱性溶 液中易降解，在酸 性溶液中较稳定， 在中性条件下能与 多种金属离子形成 不溶性螯合物，常 用其盐酸盐
3
包括天然的四环素，金霉素，土霉素，半 合成的米诺环素，强力霉素等
炎、真菌性肠炎最为多见。 （7）其他 ：四环素静滴可致静脉炎，组织坏死，肢
体疼痛等。米诺霉素可引起耳前庭功能紊乱。
14
七、临床应用
1. 用于恶性肿瘤的诊断：四环素对胃、肺、 膀胱、口腔粘膜等部位的癌组织具有很强 的亲和力，进入人体后迅速被癌细胞摄取 蓄积，血液中浓度相对较低，且从尿中排 泄较正常人延缓。利用四环素在紫外线激 发下能发了荧光的特点，对上述恶性肿瘤 进行辅助诊断，简便易行，病人痛苦小， 阳性率达85%以上。
本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但 耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。
6
本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯 曲杆菌、耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作 用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，
八、四环素牙
定义:四环素沉积于牙、骨骼以至指甲等，引
起牙釉质发育不全。
症状:
1.四环素牙初呈黄色，对光非常敏感，在一般认为，阳光照射下呈现明 亮的黄色荧光，以后逐渐由黄色变成棕褐色或深灰色。这种转变是缓慢 进行的，并且为阳光促进，所以切牙的唇面最先变色。 2.牙齿染色程度与四环素的种类、剂量和给药次数有关。严重的四环素 牙也会发生牙釉质发育不全，导致牙齿硬组织缺损。 3.四环素牙的症状不仅表现在颜色有深有浅，前牙比后牙染色明显，在 单颗牙齿上均匀分布，它主要染色在牙本质，乳牙着色比恒牙明显。
四环素类抗生素
1
一、概述
四环素类抗生素 是由放线菌产生 的一组具有共同 的氢化并四苯基 本母核结构的广
放线菌
谱抗生素
2
这类药物在碱性溶 液中易降解，在酸 性溶液中较稳定， 在中性条件下能与 多种金属离子形成 不溶性螯合物，常 用其盐酸盐
3
包括天然的四环素，金霉素，土霉素，半 合成的米诺环素，强力霉素等
炎、真菌性肠炎最为多见。 （7）其他 ：四环素静滴可致静脉炎，组织坏死，肢
体疼痛等。米诺霉素可引起耳前庭功能紊乱。
14
七、临床应用
1. 用于恶性肿瘤的诊断：四环素对胃、肺、 膀胱、口腔粘膜等部位的癌组织具有很强 的亲和力，进入人体后迅速被癌细胞摄取 蓄积，血液中浓度相对较低，且从尿中排 泄较正常人延缓。利用四环素在紫外线激 发下能发了荧光的特点，对上述恶性肿瘤 进行辅助诊断，简便易行，病人痛苦小， 阳性率达85%以上。
本品对淋病奈瑟菌具一定抗菌活性，但 耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。
6
本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯 曲杆菌、耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作 用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，
《四环素类抗生素》课件
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抗菌谱
新型四环素类抗生素具有更广泛 的抗菌谱，能够针对多种细菌、 支原体、衣原体等微生物进行治 疗。
抗菌机制
新型四环素类抗生素通过与细菌 核糖体结合，抑制细菌蛋白质合 成，从而发挥抗菌作用。
新型四环素类抗生素的研发方向
优化药物结构
通过改变药物的结构，提 高其抗菌活性、降低耐药 性、改善药物动力学性质 等。
耐药性机制
01
02
03
产生钝化酶
细菌可产生四环素类钝化 酶，使其失去抗菌活性。
药物外排
细菌通过药物外排泵将药 物排出细胞外，降低药物 在细胞内的浓度，从而产 生耐药性。
靶位点突变
细菌核糖体30S亚基发生 突变，使其不再与四环素 类抗生素结合，从而产生 耐药性。
03
四环素类抗生素的临床 应用
适应症
四环素类抗生素的种类繁多，结构各异，但它们都具有类似 的抗菌机制和作用靶点。这些药物主要通过抑制细菌蛋白质 合成来发挥抗菌作用。虽然结构不同，但它们的作用机制相 同，因此具有相似的抗菌谱和抗菌活性。
02
四环素类抗生素的作用 机制
抗菌作用机制
抑制细菌蛋白质合成
四环素类抗生素通过与细菌核糖体 30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 的起始阶段，从而发挥抗菌作用。
破坏细菌细胞壁合成
四环素类抗生素还能抑制细菌细胞壁 肽聚糖的合成，导致细菌细胞壁缺损 ，水分由外环境不断渗入高渗的菌体 内，致细菌膨胀、变形死亡。
作用靶点
核糖体
四环素类抗生素主要通过与细菌核糖 体的30S亚基结合，阻止氨酰tRNA与 其结合，从而抑制肽链延长和蛋白质 合成。
肽聚糖合成酶
四环素类抗生素通过抑制肽聚糖合成 酶的活性，干扰细菌细胞壁肽聚糖的 合成，导致细菌细胞壁缺损，水分由 外环境不断渗入高渗的菌体内，致细 菌膨胀、变形死亡。
抗菌谱
新型四环素类抗生素具有更广泛 的抗菌谱，能够针对多种细菌、 支原体、衣原体等微生物进行治 疗。
抗菌机制
新型四环素类抗生素通过与细菌 核糖体结合，抑制细菌蛋白质合 成，从而发挥抗菌作用。
新型四环素类抗生素的研发方向
优化药物结构
通过改变药物的结构，提 高其抗菌活性、降低耐药 性、改善药物动力学性质 等。
耐药性机制
01
02
03
产生钝化酶
细菌可产生四环素类钝化 酶，使其失去抗菌活性。
药物外排
细菌通过药物外排泵将药 物排出细胞外，降低药物 在细胞内的浓度，从而产 生耐药性。
靶位点突变
细菌核糖体30S亚基发生 突变，使其不再与四环素 类抗生素结合，从而产生 耐药性。
03
四环素类抗生素的临床 应用
适应症
四环素类抗生素的种类繁多，结构各异，但它们都具有类似 的抗菌机制和作用靶点。这些药物主要通过抑制细菌蛋白质 合成来发挥抗菌作用。虽然结构不同，但它们的作用机制相 同，因此具有相似的抗菌谱和抗菌活性。
02
四环素类抗生素的作用 机制
抗菌作用机制
抑制细菌蛋白质合成
四环素类抗生素通过与细菌核糖体 30S亚基结合，抑制细菌蛋白质合成 的起始阶段，从而发挥抗菌作用。
破坏细菌细胞壁合成
四环素类抗生素还能抑制细菌细胞壁 肽聚糖的合成，导致细菌细胞壁缺损 ，水分由外环境不断渗入高渗的菌体 内，致细菌膨胀、变形死亡。
作用靶点
核糖体
四环素类抗生素主要通过与细菌核糖 体的30S亚基结合，阻止氨酰tRNA与 其结合，从而抑制肽链延长和蛋白质 合成。
肽聚糖合成酶
四环素类抗生素通过抑制肽聚糖合成 酶的活性，干扰细菌细胞壁肽聚糖的 合成，导致细菌细胞壁缺损，水分由 外环境不断渗入高渗的菌体内，致细 菌膨胀、变形死亡。
四环素类抗生素 ppt课件
临床上用于各种结核病，对泌尿道感染、败血症也有 效。
缺点：①易产生耐药性 ②对第八对脑神经的损害。
ppt课件
17
HOH2C
O
HO
H2N HO
HO
O
R3HN
R1 卡那霉素 A -NH2
OH
R2 O
OH CH2R1
ppt课件
14
构效关系
1、环上1～4位和10～12位的取代
基不能变动，否则抑菌作用显著
H3C CH3
H3C OH
N
降低或无活性。 2、C2酰胺基是必需基团，N上H
7
6 5 4 OH 被取代不影响抗菌作用。
8
3
3、C11-C12双酮系统对抗菌活性
9 10 11
OH O
12 OH 1 2 OH O O
NH2
至关重要。 4、C4的二甲氨基易发生差相异
构化，生成差相异构体不仅无活
四环素
性且毒性增大。
5、C6-OH降低了脂溶性，影响
体内吸收和易引起脱水和异构化
反应。C6去氧半合成抗生素优于
母核化合物。C5或C6引入酮基，
则完全丧失抗菌作用。
ppt课件
15
第三节 氨基糖苷类抗生素
（Aminoglycoside Antibiotics）
是否会认为老师的教学方法需要改进？
• 你所经历的课堂，是讲座式还是讨论式？ • 教师的教鞭 • “不怕太阳晒，也不怕那风雨狂，只怕先生骂我
笨，没有学问无颜见爹娘 ……”
• “太阳当空照，花儿对我笑，小鸟说早早早……”
精品资料
• 你怎么称呼老师？ • 如果老师最后没有总结一节课的重点的难点，你
是否会认为老师的教学方法需要改进？
四环素类抗生素PPT教学课件(1)
O OH
CH3 O
OO
3.易形成络合物： （C10酚-OH和C12烯醇羟基）
Fe3+＞Al3+＞Ca2+＞Fe2+＞ 红色 黄色 Co2+＞Mn2+＞
Mg2+
第四节 氨基糖甙类抗生素
化学结构以碱性环已多元醇 为甙元，与氨基糖缩合而成的甙， 糖上的一个-OH被氨基取代。
一.典型药物:
1.链霉素：（Streptomycin）
2、卡那霉素：（Kanamycin）
HO HO
HO
CH2OHO
H2N
CH2NH2 O
OH O
OH ( NH2)
HO O
NH2
NH2
广谱抗菌素，临床上用于败血症、心内 膜炎、肺部感染、尿路感染等。对链霉素 有耐药性的结核杆菌也有效用。
3、庆大霉素：（Gentamicin）
R CHNH R' O
NH2 NH2 O
R H3C OH R`
H
H
OH O
OH
N(CH3)2 OH
OH
CONH2 O
•有相似的抗菌谱 •理化性质相近,均为黄色的结晶性粉
末，味苦。在水中溶解度小。
•分子中含酚羟基和烯醇型羟基，显
弱酸性；同时含有二甲胺基显弱碱
性，故为两性化合物；能溶于碱或
酸液中。
✓该类抗生素广谱。
主要用于各种G+和G-细菌所引起 的感染，对某些立克次体，滤过性 病毒和原虫也有作用。
之一。
•4 . C4 上 的 二 甲 氨 基 易 发 生 差 向 异 构 化 ， 生成的差向异构体无活性，毒性↑
稳定性： 1.酸性下脱水
H3C OH H
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H3C H
OH
OH O Tetracycline
N(CH3)2 OH H OH CONH2 OH O (active)
CH3 H+
OH OH O Anhydrotetracycline
N(CH3)2 OH OH CONH2 O (inactive)
N(CH3)2 OH H OH H CONH2 OH O OH O 4-epitetracycline (inactive)
H C O H 3 H O H O
H C 3 O O H O
i s o t e t r a c y c l i n e
与金属离子的反应（B,C环上反应） 四环素类抗生素药物分子中含有许多羟基、烯醇 羟基及羰基，在近中性条件下能与多种金属离子 形成不溶性螯合物。与钙或镁离子形成不溶性的 钙盐或镁盐，与铁离子形成红色络合物；与铝离 子形成黄色络合物3 1 H N CH3 2 OH CONH2
D
OH
C
O
B A
OH OH O
四环素类抗生素为四并苯（Naphthacene）衍 生物，具有十二氢化并四苯基本结构
作用机制：四环类抗生素可与微生物核糖 核蛋白30S亚基接合，通过抑制氨基酰tRNA与起始复合物中核蛋白体的结合，阻 断蛋白质合成时肽链的延长。 四环类早期主要用于治疗耐青霉素菌引起 的感染。本类抗生素属广谱抗生素，对G＋ 和 G－及立克次氏体和大病毒有抑制作用。
1. 四环类抗生素及其理化学性质
H H 3C O H O H O
化学名
6-甲基-4-(二甲氨基)-3,6,10,12,12a-五羟基-1,11-二氧代1,4,4a,5,5a,6,11,12a-八氢-2-并四苯甲酰胺 (6-Methyl-4-(dimethylamino)-3,6,10,12,12a-pentahydroxy-1,11-dioxo1,4,4a,5,5a,6,11,12a- octahydro-2- naphthacenecarboxamide。
3、溶解度：4＞PH＞8时，可得高浓度水溶液，过 剩的酸能防止水解。pH=4.5-7.2则难溶于水。 4、稳定性：固体相当稳定，可存放5年以上，效价 无明显下跌；溶液除DCTC（去甲基金霉素）外均 不稳定；对氧化剂包括空气中的O2都不稳定，碱 性时特别易氧化，颜色变深。 5、旋光性
二 化学性质
酸性条件下 1 脱水反应： 在酸性条件下，四环素类抗生素C-6上的羟 基和C-5a上氢发生消除反应，生成无活性橙 黄色脱水物(Anhydrotetracycline)。由于 C-6上的羟基与C-5a上的氢正好处于反式构 型，在酸性条件下有利于发生消除反应。
主要优点是：抗菌谱广、吸收好、副作用 小、价格低廉、不引起过敏反应。但可能 引起严重的胃肠道反应和呕吐等。土霉素 治“猪瘟”及“猪喘气症”的疗效远比四 环素为好。从土霉素又可合成强力霉素和 甲烯土霉素。由去甲基金霉素合成二甲胺 四环素最经济方便。二甲胺四环素目前是 四环类中评价最好的一种药。
四环素牙
3. 5-9位的取代基为非活性必须基团，对 其改造可改变其抗菌活性、化学稳定性和 药代动力学性质。 4. 6位碳可以硫原子替代，其抗菌作用优 于多西环素，并具有长效、抗菌谱广、口 服后有较高的浓度的特点。但其作用机制 与四环素类不同，为干扰细胞质膜功能， 由于膜损伤，阻止了底物蓄积，引起细胞 膜里辅因子的丧失，因而6-硫四环素的毒 副作用比较大。
2.四环素类抗生素的作用机制和耐药性
四环素类主要通过抑制核糖体蛋白质的合成抑 制细菌生长。四环素类与30S细菌核糖体亚单位 结合，破坏tRNA和RNA之间的密码子-反密码子 反应，因而阻止了氨酰-tRNA与核糖体受体A位 点的结合，抑制细菌的生长，因此是广谱的抗 生素。由于四环素的长期使用，已发现了耐四 环素的细菌。细菌对四环素类耐药性主要是由 于抗性造成的。原敏感均获得抗性基因后就形 成耐药菌，这种抗性基因存在与质粒或易位子 中。
2差向化合物 在pH2-6条件下，C-4二甲胺基很易发生可 逆反应的差向异构化，生成差向异构体 （4-Epitetracycline）。 3某些阴离子如磷酸根、枸椽酸根、醋酸根 离子的存在，可加速这种异构化反应的进 行。4位差向异构化产物在酸性条件也还会 进一步脱水生成脱水差向异构化产物。
四环素类药物的脱水产物及差向异构体的抗 菌活性均减弱或消失。差向异构体的活性不 仅减弱，而且毒性为四环素的2-3倍，主要 毒性为可引起Fanconi综合征，肾小管的在 吸收功能受损，产生烦渴、蛋白尿、糖尿、 氨基酸尿、低血钾、高尿酸血症和酸中毒。 四环素与其4-差向异构体在一定的条件下以 动态平衡关系而互存。因此各国药典都对其 含量进行不程度的控制。
H3C
OH
H
+
CH3
OH OH O
N(CH3)2 OH OH CONH2 O (inactive)
4-epianhydrotetracycline
碱性条件下（C环上反应）
在碱性条件下，由于OH-的作用，C-6上的羟基 形成氧负离子，向C-11发生分子内亲核进攻， 经电子转移，C环破裂，生成无活性的具有内 酯结构的异构体(isotetracycline)。
H CO H 3 M HH O O M M = d io r t r i v a l e n tm e t a li o n
H CO H 3 HH O O H
二、四环素类抗生素的构效关系及 作用机制和耐药性
1. 四环素类抗生素的构效关系 1.四环素类抗生素结构中的四环是生物活 性所必须的结构，A环中1-4位的取代基是 抗菌活性基本药效团，改变其结构活性消 失，仅可在酰胺基上的氢进行改变理化性 质的前药修饰。 2.C11-C12a位的双酮系统结构对抗菌活性 至关重要。
N (C H 3)2 O H H O H C O N H 2 O H O
一 结构和物理性质
1、发色团：酮基和烯醇基 共轭双键系统，决定颜色 和紫外特征吸收峰265nm 、350nm 2、两性化合物 功能团：二甲胺基（pKa =9.5）；酚羟基 （pKa =7.5）；三羰基甲烷系统 （ pKa =3.3）；pI=5.4