工艺用水系统年度回顾和验证
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• 年度报告
- 按洁净区域对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 无菌生产应包括细菌鉴定结果 - 对本年度所有的日常运行数据进行汇总并进行趋势分析 - 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施 - 总结系统的日常运行情况,定期维护情况 - 高效过滤器的完整性测试结果 - 总结系统仪器仪表的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求
励志人生 好好学习
回顾性验证
• 前提：充分的历史数据，假定无任何变 更（原料、规程、设备等）
• 条件： －通常需要有20个批连续批号的数据（
WHO15-25批或更多）； －检验方法经过验证，检验的结果可以用
数值表示；
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回顾性验证
－批记录符合GMP的要求，记录中有明确的 工艺条件；
• 回顾性验证还可以导致“再验证”方案 的制订和实施。
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再验证
• 周期性再验证（每隔一定时间进行周期 性的再验证）（生产一定周期后是否进 行再验证5801）
• 变更后的再验证（生产工艺变更、主要 原辅料变更*5702）
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再验证
• 再验证计划 - 应制定年度的再验证计划，计划包括 需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概 述，组织机构，时间安排，文件要求 - 再验证计划必须得到批准
- 验证状态：应回顾所有验证/再验证的设备/工艺/系统的清单包 括 定期校验的仪器/设备清单，完成时间，所有偏差处理汇总
- 变更：对所有变更列出清单进行总结，应说明这些变更对产品质 量和验证状态的影响
- 不合格品: 汇总所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措 施及长期预防性措施.如有产品召回,应说明召回的批次,召回的 原因,召回的数量及召回产品的处理
至少每五年作回顾,评估验证状态的维持及再验证的需求
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年度产品回顾概述
- 年度产品回顾的目的是确保生产工艺和控制流程的可靠和重现性 为生产工艺或质量参数的改进提供依据
- 年度产品回顾是整个工艺验证体系的一部分，并及时了解再验证的需求 - 应包括本年度所有生产的产品 - 对新产品，应回顾该产品自第一次正式生产以来的所有批次 - 对现有产品应尽量利用现有资料，如果是首次进行产品回顾，应使用超
验证－总的ຫໍສະໝຸດ Baidu则
• －分析方法的验证； • －计算机系统验证； • －下次验证的间隔周期； • －下次验证的间隔时间； • －新工艺的周期验证； • －意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修
复，过滤器的完整性检验失败； • －关键可接受的标准； • －确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记
录，校验记录，验证方案，验证报告等 • －相关的SOPs列表 • －计划和日程 • －验证的场地；
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验证－总的原则
• 验证的状况需要维持－生命周期法 • －变更控制 • －定期回顾（如产品回顾） • －再验证（按要求或有需要时）
励志人生 好好学习
验证－生命周期
• －必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、 清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等
- 分析数据处理：对中间控制和成品检验中选择的关键参数进行 统计并作趋势分析，特别关注偏差点的识别和解释
- 原辅包装材料： 对生产过程中使用的所有原辅包装材料的质 量情况进行回顾，特别关注新的材料或供应商有变化的材料
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年度产品回顾内容
- 注册文件的变化：应回顾所有向药监部门提交的注册文件或备案 文件以确保与现行生产过程的符合
验证－总的原则
• 验证是一种产品或工艺的质量保证程序 的组成部分。
• 质量保证的基本原则可以作为产品生产 的目标。
• 原则：1、产品的质量、安全性和功效必 须制定出来；2、质量检查或检验不能作 为成品的状况；3、生产工艺的每一步必 须控制好，以便使成品最大程度地符合 设定的质量标准。
励志人生 好好学习
• 回顾性验证 －对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统 计分析基础上 －常用于非无菌生产工艺
励志人生 好好学习
验证的方法及适用条件
• 再验证 指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段 以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动
可分为两大类 ： －周期性再验证(如无菌工艺) －变更后的再验证
励志人生 好好学习
工艺用水系统年度回顾 和验证
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验证－总的原则
• 验证：证明任何程序、生产过程、设备 、物料、活动或系统确实能达到预期结 果的有文件证明的一系列活动
• 验证是药品生产及质量管理中一个全方 位的质量活动，它是实施GMP的基础。
• 验证是确立生产运行标准的必要手段。
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- 重大维修 - 系统停止后的重新启用 - 当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找
到根本原因
励志人生 好好学习
工艺用水系统年度回顾
• 月度报告
- 对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 - 对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施
励志人生 好好学习
－ 物料来源变更（生产商的变更） － 包装材料变更（例如，用塑料制品替代玻璃制品） － 生产工艺变更（例如，混合时间，干燥时间） － 生产设备变更（例如，增加自动化检测系统，安装新的设备，对机械或仪器的大修和停用） － 生产区域变更（例如，区域的重新安排） － 支持系统变更（例如，新的水处理方法） － 等等，如相同设备的替换；基于近来新的知识，新的发现物的出现 ；出现负的质量趋势；操作规程变更
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再验证
• 再验证方案 － 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 － 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验证方案 － 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求
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再验证
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年度产品回顾内容
－偏差: 汇总所有报告的偏差,分类进行趋势分析,对重大偏差应有 原因分析及整改措施
- 质量投诉: 汇总本年度内收到的所有质量投诉,按投诉的产品及 原因进行分析,特别关注重大质量投诉
- 退货:应汇总所有退回产品的清单,退货的原因及退货产品的处理
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年度产品回顾内容
工艺用水系统年度回顾
• 年度报告
- 对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 (包括源水,中间过程水,在线检测结果)
- 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的 需求 - 总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况 - 总结系统的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证 的需求 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求
验证－总的原则
• 验证管理计划（VMP）
• －目标表； • －简介，规则和目标； • －设备描述，包含计划； • －验证委员会的章程； • －术语表； • －设备历史的描述； • －方案描述及列表； • －预防保养程序； • －人员培训程序； • －工艺和清洁验证； • －检验仪器的确认；
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－有关的工艺变量必须是标准化的，并一 直处于控制状态。
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回顾性验证
• 步骤 －选择关键工艺参数（例如，含量值，单
位剂量的均匀性，崩解时间）； －每批的分析结果； －总分析结果； －计算总平均分析结果（工艺平均）和控
制限度； －对结果绘图。
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回顾性验证
• 如果结果在控制范围内，且单独结果的可变性 稳定（或趋于减少），则工艺是可用的。
• 无菌产品周期性再验证应包括 － 计量器具 － 无菌生产工艺及主要生产设备 － 洁净环境 － 注射用水系统/ 纯蒸汽系统 － 人员
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再验证
• 计量器具/设备的定期检定/校验 - 将工厂所有的计量器具及设备按其对产品质量的影响分成A、B、C三类
- A ,B类计量器具及设备需定期检定 / 校验 - A 类： 国家强制检定的如天平，压力容器
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非无菌产品工艺设备
• 通过变更管理维持验证状态 • 定期回顾 • 一般不做周期性再验证
• 下列情况需考虑再验证
- 重大维修或关键部件更换 - 设备的关键参数发生改变 - 连续性地出现设备故障
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非无菌产品工艺设备定期回顾
• 主要生产产品的概述 • 设备使用情况 • 设备定期维护,主要备件的更换 • 设备故障发生原因及频度,采取的措施 • 设备重大维修历史 • 设备的定期校验结果 • 设备的变更情况
生产洁净环境
• 月度报告 • - 按洁净区域对本月度所有的日常监测
数据进行汇总并进 • 行趋势分析 (药液含菌量,悬浮粒子,
浮游菌,表面微生物,人员) • - 细菌鉴定结果的分析 • - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 • - 总结超过行动限的结果,原因分析,说
明采取的措施
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生产洁净环境
－稳定性数据:审核所有产品的稳定性数据,进行趋势分析,对稳定性 失败或趋势不好的批次应重点说明原因及改进措施
- 环境监控报告: 应包括年度的环境监控报告,对无菌产品还应包括 培养基灌装的结果
- 报告的批准:报告由生产部门,质量部门及生产负责人审核批准, 对批准的整改行动,要有追踪流程追踪完成情况
• 对废弃批号、不合格的调查应单独进行 • 所有疑问和错误的记录都应进行分析，来确定
工艺参数的限度 • 相关产品的问题要进行分析，包括废弃品、投
诉产品、退货产品和无法解释的事故数据记录 • 回顾性验证没有被当成一项质量保证措施，所
以不能用于新的工艺或产品的生产。
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回顾性验证
• 回顾性验证的结果正确时，它可以指示 工艺再验证不需要立即进行考虑，根据 正常的安排，再验证可以稍后进行。
过24个月的数据 - 应回顾自上次审核以来所有生产的产品批次，包括返工或不合格的批次 - 可以将相似的产品归纳在一组作“同类产品回顾” - 报告由生产部门，工艺开发部门，质量部门，生产负责人共同批准
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年度产品回顾内容
- 概要：此次回顾涵盖的批次，上次报告中提议的改进措施的 完成情况，此次回顾的要点及结论和改进建议
• －按次序采用和记录验证的各步骤 • －一旦经过验证，维持验证状况
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验证的方法及适用条件
• 前验证 －指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 －适用于正常使用前的新设备/新工艺
• 同步验证 －指在工艺常规运行的同时进行的验证 －一般为前三批产品，为连续的三个全批量 －风险大，比较少用
标准器 用于成品分析的关键仪器如HPLC, GC - B 类： 中间控制用仪器如崩解仪，硬度仪 标准器的辅助仪器 工艺参数测试用仪器如温湿度记录仪 - C 类： 定期检查
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工艺用水（纯化水和注射用水系统）
• 通过变更控制维持验证状态 • 日常监控 • 年度回顾
• 下列情况需考虑再验证
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生产洁净环境
- 日常监控(动态测试) - 每季度做再验证，静态测试，包括悬浮粒子和微生物 - 年度环境监控回顾
• 下列情况需考虑再验证
- 洁净区域发生改变 - 高效过滤器型号，供应商发生变化 - 空气净化系统大修或改建后 - 空气净化系统关闭，在恢复正常生产前
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励志人生 好好学习
非无菌产品生产工艺
• 通过变更控制维持验证状态 • 年度产品回顾 • 一般不做周期性再验证
• 下列情况需考虑再验证
- 生产工艺改变 - 连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因 - 连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找
到根本原因 - 连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因
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验证状态的维持-生命周期法
• 变更控制 • 定期回顾 • 周期性再验证
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变更控制
• 对所提议的或实际的可能影响验证状态 的变更进行的评估系统。
• 是QA系统的重要组成部分
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变更控制
• 影响验证状态的变更包括： • － 起始原料变更（物理性质，例如密度，粘性或分布的粒径，可以影响工艺或产品）
- 按洁净区域对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 无菌生产应包括细菌鉴定结果 - 对本年度所有的日常运行数据进行汇总并进行趋势分析 - 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施 - 总结系统的日常运行情况,定期维护情况 - 高效过滤器的完整性测试结果 - 总结系统仪器仪表的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求
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回顾性验证
• 前提：充分的历史数据，假定无任何变 更（原料、规程、设备等）
• 条件： －通常需要有20个批连续批号的数据（
WHO15-25批或更多）； －检验方法经过验证，检验的结果可以用
数值表示；
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回顾性验证
－批记录符合GMP的要求，记录中有明确的 工艺条件；
• 回顾性验证还可以导致“再验证”方案 的制订和实施。
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再验证
• 周期性再验证（每隔一定时间进行周期 性的再验证）（生产一定周期后是否进 行再验证5801）
• 变更后的再验证（生产工艺变更、主要 原辅料变更*5702）
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再验证
• 再验证计划 - 应制定年度的再验证计划，计划包括 需再验证的设备/工艺 /系统的清单和概 述，组织机构，时间安排，文件要求 - 再验证计划必须得到批准
- 验证状态：应回顾所有验证/再验证的设备/工艺/系统的清单包 括 定期校验的仪器/设备清单，完成时间，所有偏差处理汇总
- 变更：对所有变更列出清单进行总结，应说明这些变更对产品质 量和验证状态的影响
- 不合格品: 汇总所有不合格的批次,包括原因分析,采取的整改措 施及长期预防性措施.如有产品召回,应说明召回的批次,召回的 原因,召回的数量及召回产品的处理
至少每五年作回顾,评估验证状态的维持及再验证的需求
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年度产品回顾概述
- 年度产品回顾的目的是确保生产工艺和控制流程的可靠和重现性 为生产工艺或质量参数的改进提供依据
- 年度产品回顾是整个工艺验证体系的一部分，并及时了解再验证的需求 - 应包括本年度所有生产的产品 - 对新产品，应回顾该产品自第一次正式生产以来的所有批次 - 对现有产品应尽量利用现有资料，如果是首次进行产品回顾，应使用超
验证－总的ຫໍສະໝຸດ Baidu则
• －分析方法的验证； • －计算机系统验证； • －下次验证的间隔周期； • －下次验证的间隔时间； • －新工艺的周期验证； • －意外事件（不利因素），例如，动力停止，计算机的损坏和修
复，过滤器的完整性检验失败； • －关键可接受的标准； • －确保系统布局方法的文件，例如：培训记录，原数据的保留记
录，校验记录，验证方案，验证报告等 • －相关的SOPs列表 • －计划和日程 • －验证的场地；
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验证－总的原则
• 验证的状况需要维持－生命周期法 • －变更控制 • －定期回顾（如产品回顾） • －再验证（按要求或有需要时）
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验证－生命周期
• －必须考虑：设施、设备、介质、生产工艺、 清洁程序、分析方法、计算机系统、人员等
- 分析数据处理：对中间控制和成品检验中选择的关键参数进行 统计并作趋势分析，特别关注偏差点的识别和解释
- 原辅包装材料： 对生产过程中使用的所有原辅包装材料的质 量情况进行回顾，特别关注新的材料或供应商有变化的材料
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年度产品回顾内容
- 注册文件的变化：应回顾所有向药监部门提交的注册文件或备案 文件以确保与现行生产过程的符合
验证－总的原则
• 验证是一种产品或工艺的质量保证程序 的组成部分。
• 质量保证的基本原则可以作为产品生产 的目标。
• 原则：1、产品的质量、安全性和功效必 须制定出来；2、质量检查或检验不能作 为成品的状况；3、生产工艺的每一步必 须控制好，以便使成品最大程度地符合 设定的质量标准。
励志人生 好好学习
• 回顾性验证 －对于现有的设备/工艺的验证，建立在对丰富的历史数据的统 计分析基础上 －常用于非无菌生产工艺
励志人生 好好学习
验证的方法及适用条件
• 再验证 指一项生产工艺，一个系统或设备经过验证并在使用了一个阶段 以后，旨在证实其验证状态没有发生变化而进行的验证活动
可分为两大类 ： －周期性再验证(如无菌工艺) －变更后的再验证
励志人生 好好学习
工艺用水系统年度回顾 和验证
励志人生 好好学习
验证－总的原则
• 验证：证明任何程序、生产过程、设备 、物料、活动或系统确实能达到预期结 果的有文件证明的一系列活动
• 验证是药品生产及质量管理中一个全方 位的质量活动，它是实施GMP的基础。
• 验证是确立生产运行标准的必要手段。
励志人生 好好学习
- 重大维修 - 系统停止后的重新启用 - 当日常监测的分析结果连续性地呈现不良趋势，而无法找
到根本原因
励志人生 好好学习
工艺用水系统年度回顾
• 月度报告
- 对所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 - 对超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施
励志人生 好好学习
－ 物料来源变更（生产商的变更） － 包装材料变更（例如，用塑料制品替代玻璃制品） － 生产工艺变更（例如，混合时间，干燥时间） － 生产设备变更（例如，增加自动化检测系统，安装新的设备，对机械或仪器的大修和停用） － 生产区域变更（例如，区域的重新安排） － 支持系统变更（例如，新的水处理方法） － 等等，如相同设备的替换；基于近来新的知识，新的发现物的出现 ；出现负的质量趋势；操作规程变更
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再验证
• 再验证方案 － 再验证方案强调验证目的，接受标准，测试方法及结果评估 － 再验证不是简单重复首次验证的过程，必须考虑自上次验证 设备/工艺/系统的使用情况、维修情况、偏差情况，变更情 况等再决定验证方案 － 再验证方案必须考虑现行法规对验证的要求
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再验证
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年度产品回顾内容
－偏差: 汇总所有报告的偏差,分类进行趋势分析,对重大偏差应有 原因分析及整改措施
- 质量投诉: 汇总本年度内收到的所有质量投诉,按投诉的产品及 原因进行分析,特别关注重大质量投诉
- 退货:应汇总所有退回产品的清单,退货的原因及退货产品的处理
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年度产品回顾内容
工艺用水系统年度回顾
• 年度报告
- 对本年度所有的日常监测数据进行汇总并进行趋势分析 (包括源水,中间过程水,在线检测结果)
- 总结趋势不好或超过警戒限的结果,说明采取的措施 - 总结超过行动限的结果,原因分析,说明采取的措施,评估再验证的 需求 - 总结系统的日常运行情况,定期维护,定期清洁消毒情况 - 总结系统的定期校验结果 - 总结系统的偏差情况,重大维修记录,主要备件的更换,评估再验证 的需求 - 总结系统的所有变更,评估再验证的需求
验证－总的原则
• 验证管理计划（VMP）
• －目标表； • －简介，规则和目标； • －设备描述，包含计划； • －验证委员会的章程； • －术语表； • －设备历史的描述； • －方案描述及列表； • －预防保养程序； • －人员培训程序； • －工艺和清洁验证； • －检验仪器的确认；
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－有关的工艺变量必须是标准化的，并一 直处于控制状态。
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回顾性验证
• 步骤 －选择关键工艺参数（例如，含量值，单
位剂量的均匀性，崩解时间）； －每批的分析结果； －总分析结果； －计算总平均分析结果（工艺平均）和控
制限度； －对结果绘图。
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回顾性验证
• 如果结果在控制范围内，且单独结果的可变性 稳定（或趋于减少），则工艺是可用的。
• 无菌产品周期性再验证应包括 － 计量器具 － 无菌生产工艺及主要生产设备 － 洁净环境 － 注射用水系统/ 纯蒸汽系统 － 人员
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再验证
• 计量器具/设备的定期检定/校验 - 将工厂所有的计量器具及设备按其对产品质量的影响分成A、B、C三类
- A ,B类计量器具及设备需定期检定 / 校验 - A 类： 国家强制检定的如天平，压力容器
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非无菌产品工艺设备
• 通过变更管理维持验证状态 • 定期回顾 • 一般不做周期性再验证
• 下列情况需考虑再验证
- 重大维修或关键部件更换 - 设备的关键参数发生改变 - 连续性地出现设备故障
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非无菌产品工艺设备定期回顾
• 主要生产产品的概述 • 设备使用情况 • 设备定期维护,主要备件的更换 • 设备故障发生原因及频度,采取的措施 • 设备重大维修历史 • 设备的定期校验结果 • 设备的变更情况
生产洁净环境
• 月度报告 • - 按洁净区域对本月度所有的日常监测
数据进行汇总并进 • 行趋势分析 (药液含菌量,悬浮粒子,
浮游菌,表面微生物,人员) • - 细菌鉴定结果的分析 • - 关注趋势不好或超过警戒限的结果 • - 总结超过行动限的结果,原因分析,说
明采取的措施
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生产洁净环境
－稳定性数据:审核所有产品的稳定性数据,进行趋势分析,对稳定性 失败或趋势不好的批次应重点说明原因及改进措施
- 环境监控报告: 应包括年度的环境监控报告,对无菌产品还应包括 培养基灌装的结果
- 报告的批准:报告由生产部门,质量部门及生产负责人审核批准, 对批准的整改行动,要有追踪流程追踪完成情况
• 对废弃批号、不合格的调查应单独进行 • 所有疑问和错误的记录都应进行分析，来确定
工艺参数的限度 • 相关产品的问题要进行分析，包括废弃品、投
诉产品、退货产品和无法解释的事故数据记录 • 回顾性验证没有被当成一项质量保证措施，所
以不能用于新的工艺或产品的生产。
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回顾性验证
• 回顾性验证的结果正确时，它可以指示 工艺再验证不需要立即进行考虑，根据 正常的安排，再验证可以稍后进行。
过24个月的数据 - 应回顾自上次审核以来所有生产的产品批次，包括返工或不合格的批次 - 可以将相似的产品归纳在一组作“同类产品回顾” - 报告由生产部门，工艺开发部门，质量部门，生产负责人共同批准
励志人生 好好学习
年度产品回顾内容
- 概要：此次回顾涵盖的批次，上次报告中提议的改进措施的 完成情况，此次回顾的要点及结论和改进建议
• －按次序采用和记录验证的各步骤 • －一旦经过验证，维持验证状况
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验证的方法及适用条件
• 前验证 －指投入使用前必须完成并达到设定要求的验证 －适用于正常使用前的新设备/新工艺
• 同步验证 －指在工艺常规运行的同时进行的验证 －一般为前三批产品，为连续的三个全批量 －风险大，比较少用
标准器 用于成品分析的关键仪器如HPLC, GC - B 类： 中间控制用仪器如崩解仪，硬度仪 标准器的辅助仪器 工艺参数测试用仪器如温湿度记录仪 - C 类： 定期检查
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工艺用水（纯化水和注射用水系统）
• 通过变更控制维持验证状态 • 日常监控 • 年度回顾
• 下列情况需考虑再验证
励志人生 好好学习
生产洁净环境
- 日常监控(动态测试) - 每季度做再验证，静态测试，包括悬浮粒子和微生物 - 年度环境监控回顾
• 下列情况需考虑再验证
- 洁净区域发生改变 - 高效过滤器型号，供应商发生变化 - 空气净化系统大修或改建后 - 空气净化系统关闭，在恢复正常生产前
励志人生 好好学习
励志人生 好好学习
非无菌产品生产工艺
• 通过变更控制维持验证状态 • 年度产品回顾 • 一般不做周期性再验证
• 下列情况需考虑再验证
- 生产工艺改变 - 连续性地出现生产批产品不合格，并无法找到发生偏差的根本原因 - 连续性地出现中间体、成品或稳定性检验结果呈现不良趋势，并无法找
到根本原因 - 连续性地出现生产偏差，并无法找到根本原因
励志人生 好好学习
验证状态的维持-生命周期法
• 变更控制 • 定期回顾 • 周期性再验证
励志人生 好好学习
变更控制
• 对所提议的或实际的可能影响验证状态 的变更进行的评估系统。
• 是QA系统的重要组成部分
励志人生 好好学习
变更控制
• 影响验证状态的变更包括： • － 起始原料变更（物理性质，例如密度，粘性或分布的粒径，可以影响工艺或产品）