新药申报临床研究者手册

新药申报临床研究者手册

临床研究者手册

1.摘要

AA是笫三代磺酰腺类长效抗糖尿病药，1995年9月首次在瑞典上市，1996年经FDA批准进入美国市场，用于治疗节制饮食和从事运动而未能控制的11型糖尿糖，它是FDA批准的第一个可与胰岛素同时使用的磺酰腺类药物。其作用机制是通过与胰腺细胞表面的磺酰腺受体（相对分子质量为6.5X104的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+ （KATP）通道相耦连，促使KATF通道关闭，引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波腺、格列齐特及格列毗嗪，因此心血管的不良反应亦很少；

AA具有高效、长效、用药量少（2-4mg/d）、副作用小等优点，是目前临床评价最优的磺酰JK类降糖药。

AA片在我国有多家企业生产，在国内已临床应用多年。

AA咀嚼片是由AA片改变剂型为咀嚼片而研制的化学药品第5类新药，由于糖尿病人具有用药不能间断的特点，在一些特殊情况下无法服用普通片，而咀嚼片可以在无水的情况

下使用，正好填补了这一空缺，为糖尿病人按时服药提供了保障。

2.AA咀嚼片处方组成及活性成分的结构式

2.1处方组成

AA l.Og

辅料适量

制成1000片

2. 2AA结构式:

3.活性成分的物理、化学及药学特性

AA为白色或类白色粉末，无臭无味。熔点202-206'C；在201 土2nm和208±lnm 波长处有最大吸收。在氯仿中溶解，在丙酮中微溶，在乙醇中极微溶解，在水中几乎不溶或不溶，在0. lmol/L盐酸液中几乎不溶或不溶，在0. lmol/L氢氧化钠液中极微溶解。

贮藏条件：密封保存。

4.非临床研究

AA的作用机制是通过与胰腺B ■细胞表面的磺酰豚受体（相对分子质量为6. 5 X 10°的蛋白质）结合，此受体与ATP敏感的K+（KATF）通道相耦连，促使KATP通道关闭, 引起细胞膜的去极化，使电压依赖性钙通道开放，Ga2+内流而促使胰岛素的释放，并抑制肝葡萄糖的合成。AA对心血管KATP通道的作用弱于格列波腺、格列齐特及格列毗嗪，因此心血管的不良反应亦很少；

4.1重复给药毒性：Beagle犬本品320mg/kg/H （按体表面积折算相当于人临床推荐量的1000倍）连续给药12个月，结果出现血糖水平降低和膜岛细胞脱颗粒，有一只雌犬和一只雄犬出现双侧被膜下白内障。而非GLP实验结果提示本品可能不会促进白内障的形成，在多种糖尿病及白内障大鼠模型上本品未表现出协同致白内障作用，本品对人工组织培养的牛眼晶状体的代谢也无不良影响。

4.2致畸

遗传毒性：本品Ames试验、CHL细胞染色体畸变试验和昆明小鼠骨髓微核实验结果均为

阴性。

4.2生殖毒性：本品经口给药对大鼠（4000mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的4000倍）和家兔（32mg/kg,按体表面积计算相当于临床最大推荐量的60倍）均未产生致畸作用。对雌性和雄性大鼠的生育力无明显影响。大鼠和家兔经口给予本品的剂量分别相当于临床剂量的50倍和0.1倍时（按体表面积计算）出现子宫内死胎。与其它磺酰腺类药物相似的是，这种胎儿毒性仅发生于诱发母体低血糖的剂量水平，这与本品的药理作用（降血糖）有关。目前尚无充分和严格对照的本品在孕妇患者进行的临床研究来证实这一胎儿毒性，但从动物的结果来看，妊娠期间不应服用本品。

试验研究表明，母鼠（大鼠）妊娠期和哺乳期服用较高剂量的本品会导致子代出现股骨缩短、增生和弯曲等骨骼畸形。哺乳期母鼠（大鼠）给药后在其血清、母乳及幼鼠血清中均可检测到较高浓度的AA,因而认为该幼鼠骨骼畸形与本品通过乳汁分泌有关。虽然尚无证据说明临床上本品可通过乳汁分泌，但上述动物研究的结果提示哺乳期妇女应停止服用本品，以免哺乳期婴儿发生低血糖。

4.3致突变

本品大鼠饲料掺食给药（按体表面积计算相当于最大临床推荐量的340倍）30 个月，未

发现明显致癌性。小鼠掺食给药24个月出现良性胰腺腺瘤发生率增加并呈剂量依赖性，这可

能为本品对胰腺慢性刺激的结果，对上述胰腺病变无影响剂量按体表面积计算，相当于最大临床推荐剂量的35倍。

5.人体内的药代动力学及产品代谢

5.1吸收：口服给药后，AA100%在胃肠道吸收。健康人单次口服和非臍岛素依赖型患者多次口服AA在给药后一小时内吸收显著，2-3小时血药浓度达到峰值（Cmax）,就餐时给予AA,平均达峰时间略升高12%,而平均Cnmx和血药浓度-时间曲线下面积（AUC）轻度降低（分别为8%和9%）。

5・2分布：健康人静脉注射AA后，表现分布容积（Vd）是8.8L （113ml/kg）,总清除率是47. 8ml/min,蛋白结合率大于99.5%。

5.3代谢^无论是静脉注射或口服AA, AA通过氧化生物转化作用完全代谢，主要代谢产物是环己基轻甲基衍生物（MJ和竣化衍生物（N0,细胞色素P450IIC9已被证明参与了AA向乩的生物转化，Mi经一个或几个细胞溶质酶作用而进一步代谢为M2, M I在动物模型上与它的母体相比有大约1/3的药理活性。而血没有此活性，然而关于虬降血糖作用是否在临床上有意义目前尚不清楚。

5.4排泄：当用叱标记的AA口服给药时,七天内总放射性的近60%在尿中出现，其中，和M2 （占主要）占80〜90%,约40%的放射性出现在粪便中，其中

（占主要）占约70%,母体药物没有在尿中或粪中发现。在患者静脉注射给药后，AA和它的虬代谢产物均未发现有胆汁排泄。

5.5药代动力学参数：在正常人给予单剂量，剂量比例（1、2、4和8mg）研究和在2

型糖尿病患者给予单剂量和多剂量，平行的剂亘比例（4mg和8mg）研究结果表明AA没有在血清蓄积.且AA的药代动力学在2型糖尿病患者和健康志愿者中没有差异。AA的口服清除率在1〜8mg间没有变化，提示为线性药代动力学。

AAG约5~8小时，本品在肝脏内经P450氧化物代谢成无降糖活性的代谢物，60% 经尿排泄，40%经粪便排泄。

6-特殊人群

6.1老年人：比较了65岁以下2型糖尿病病人和65岁以上2型糖尿病病人在每天给药6mg的差异，结果表明两组间AA的药代动力学无显著差异。老年病人与年轻病人相比，血药浓度达稳态时平均AUC低大约13%,经平均体重校正后的清除率高大约1%

6.2儿童：未进行儿童病例的研究。

6.3性别：体重差异经校正后，男性与女性的AA药代动力学无显著差异。

6.4种族：未进行专门实验研究种族的差异，但在2型糖尿病患者的安慰剂对照的研究中，AA的抗高血糖作用在白人(N=536),黑人(N=63)和西班牙人具有可比性。

6.5肾功能不全：在15例肾功能较差的患者中进行单剂量、开放性研究，平均血肌酊清除率(CLcr)水平不同的3组患者服用AA(3mg) : ( I组，Clcr=7

7. 7ml/min, n=5)> (II 组，Clcr=7. 7ml/min, n=3)> (DI组，Clcr=94ml/min, n=7)。在全部3组患者中，AA耐受良好，结果显示AA血清水平随肾功能的下降而下降。然而乩和的血清水平(平均AUC值)从I组到HI组升高了2・3倍和

8. 6倍，终末半衰期(T l/2)没有变化，但肪和區的5随肾功能下降而升高，但M闲址的平均尿排泄占总剂量的百分数降低(从I组到IH组分别降低44.4%.

21.9%和9. 3%)。

对16位有肾功能损害的2型糖尿病患者进行了每日服用1〜8mg剂量的为期3个月的多剂量研究，结果与服用单剂量患者一致。肾清除率低于22ml/min的患者每日仅服lmg的AA,即可有效控制血糖。研究结果提示对于有肾病的2型糖尿病患者，每日给予lmg的AA可以起效，剂量可以根据空腹血糖水平进行调整。

肝功能不全：未进行研究

7适应症

2型糖尿病。

8用法用量

咀嚼服用，遵医嘱口服用药。初始剂量每次一片，每日一次，早餐或第一次进餐前服用。推荐最大剂量8片。根据血糖控制情况增加剂量，每1—2周剂量上调不超过2片。

9不良反应

a・低血糖，本品可引起低血糖症，尤其老年体弱患者在治疗初期，不规则进食，饮酒及肝肾功能损害患者，据报道，发生率为2%。

b・消化系统症状：恶心呕吐，腹泻、腹痛少见。

c.有个别病例报道血清肝脏转氨酶升高。

d.皮肤过敏反应，瘙痒、红斑、尊麻疹少见。