抗甲状腺药物(ATDs)的不良反应
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2~3 月内，百度文库再次用药的 1~2 月内，也可发生在服药的任何时间； • PTU 很少引起粒细胞缺乏症，低剂量的MMI更少；
血液系统毒性作用
处理
• ATDs治疗前，监测基线血细胞计数，包括白细胞分类计数 • 中性粒细胞 < 0.5×109/L（500/mm3 ）：ATDs治疗禁忌！！ 一旦发生粒细胞缺乏
对ATDs有严重不良反应的
ATDs种类
ATDs
硫脲类 咪唑类
甲基硫氧嘧啶 MTU
丙基硫氧嘧啶 PTU
卡比马唑
甲巯咪唑 MMI
MMI和PTU的比较
24小时后TPO抑制率 % 抑制外周T4转为T3 血浆半衰期 作用强度 作用时间 甲功正常所需时间（周） 血浆蛋白结合率 通过胎盘及进入乳汁 相对效力 服药次数
在服药 1 天内发生，最长者在 1 年后发生； • 可发生于任何年龄段，女性多见；
肝脏毒性作用
MMI vs PTU
• PTU可引起约1/3患者暂时性血清转氨酶升高，3%患者的转氨 酶高于正常高限3倍，发生率高于MMI; (Ahmed K, et al. 2010)
• PTU 可诱发中毒性肝病或肝衰竭，与剂量无明显关系； • MMI 典型肝毒性为胆汁淤积性肝病，多与药物剂量相关； • MMI 引起严重肝细胞疾病极为罕见
ATDs适应症
• 患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较轻的 女性，甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度）
• 老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿命有限； • 既往颈部手术或外照射治疗； • 无法行甲状腺大部分切除术患者； • 中到重度活动性GO ； • 手术前和131I治疗前的准备
ATDs禁忌症
• （注：有些 ATDs 诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与 ATD 的毒性有关，患者出现骨髓抑制，这部分患者对糖皮质激素和集 落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升 到正常水平 ）
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎
• PTU 可诱导产生 ANCA，MMI亦可，较PTU极少； • PTU治疗与无症状性的ANCA生成相关（25-32%），且呈时间依
赖性，而生成的ANCA大部分在停药后消失（Cin MO et al. Int J Clin Pract. 2009) • 可发生于服药各个时期，且非剂量依赖性； • 发生于各年龄段，中青年女性多见
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎
• 机制：多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 • 多系统受累：肾脏为主, 其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症 • 临床表现（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、
肝脏毒性作用
处理
• ATDs治疗前，行肝脏功能基线监测，包括胆红素和转氨酶 • 肝转氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治疗禁忌！！ • PTU治疗中，转氨酶>正常上限2-3倍（无论何时），且1周内复查无改
善者，停用PTU！停药后，每周监测肝功能，无证据表明肝功能改善， 转诊至胃肠专家或肝病专家； • 除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺 毒症。
腺炎伴甲亢等鉴别
ATDs作用机制
• 抑制甲状腺激素合成 --阻断甲状 腺过氧化酶（TPO）介导的甲状 腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘 化，抑制T3，T4的合成
• 免疫抑制作用：抑制B淋巴细胞 产生自身抗体，使血液中的甲状 自身抗体（TSAb）水平下降
• PTU大剂量使用在外周组织中可 阻断T4向T3转变
处理
• 轻微皮肤反应：试用抗组胺药 • 持续轻微皮肤反应：停药，手术或131I治疗，可试用另一种ATD • 严重过敏反应：停药，手术或131I治疗
肝脏毒性作用
• 多仅有肝功能轻度异常 • 仅0.5～1% 出现显著肝损害，0.1～0.2%严重肝损害 • 可发生在服药的任何阶段，多见于用药后 3 个月内，最早可
血液系统毒性作用
• 机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关 • 包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至
骨髓严重抑制； • 粒细胞减少：外周血中性粒细胞绝对计数 < 1.5×109/L
粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数 < 0.5×109/L • 粒细胞缺乏发生率约 0.2%~0.5%，常发生在 ATDs 最初大剂量治疗的
抗甲状腺药物（ATDs）的 不良反应
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 戴志洁
2015-05-05
Graves病诊断
• 临床表现：高代谢症候群 • 甲功检测：T3、T4水平升高，TSH水平下降 • 特殊眼征：非浸润性突眼、浸润性突眼 • 弥漫性甲状腺肿 • TSAb阳性 • 需与结节性甲状腺肿伴甲亢、慢性淋巴细胞性甲状
肝脏毒性作用：PTU相关性急性肝衰竭
美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）： 1969-2008，PTU相关的严重肝损害32例，其中22例成人，10例儿童 预后：22例成人PTU相关的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植 10例儿童PTU相关的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植
美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 1990-2007，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例， 儿童7例
MMI 72.50
无 长 (4-6 h)
强 > 24 h 6.7 ±4.6w 较低
低 10-50 每日可1次顿服
PTU 28.60 有（600 mg/天） 短 (1-2 h)
弱 12-24 h 16.8 ±13.7w
较高 更低
1 每日2-3次
ATDs的不良反应
经典的变态反应性副作用
• 发生率2～5% • 皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热等 • 严重者肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关
• 立即停用ATD，并禁止使用其他ATD； • 消毒隔离，防止交叉感染，使用广谱抗生素； • 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-cSF），剂量 2~10 ug·kg-1·d-1，
白细胞恢复正常后停用； • G-cSF可单独或与糖皮质激素联合使用； • 糖皮质激素治疗
血液系统毒性作用
粒细胞缺乏治疗后恢复时间 • 尚无相关大样本的统计分析报道 • 部分小样本研究提示多4-17日不等，也有长达月余的报道
血液系统毒性作用
处理
• ATDs治疗前，监测基线血细胞计数，包括白细胞分类计数 • 中性粒细胞 < 0.5×109/L（500/mm3 ）：ATDs治疗禁忌！！ 一旦发生粒细胞缺乏
对ATDs有严重不良反应的
ATDs种类
ATDs
硫脲类 咪唑类
甲基硫氧嘧啶 MTU
丙基硫氧嘧啶 PTU
卡比马唑
甲巯咪唑 MMI
MMI和PTU的比较
24小时后TPO抑制率 % 抑制外周T4转为T3 血浆半衰期 作用强度 作用时间 甲功正常所需时间（周） 血浆蛋白结合率 通过胎盘及进入乳汁 相对效力 服药次数
在服药 1 天内发生，最长者在 1 年后发生； • 可发生于任何年龄段，女性多见；
肝脏毒性作用
MMI vs PTU
• PTU可引起约1/3患者暂时性血清转氨酶升高，3%患者的转氨 酶高于正常高限3倍，发生率高于MMI; (Ahmed K, et al. 2010)
• PTU 可诱发中毒性肝病或肝衰竭，与剂量无明显关系； • MMI 典型肝毒性为胆汁淤积性肝病，多与药物剂量相关； • MMI 引起严重肝细胞疾病极为罕见
ATDs适应症
• 患者缓解可能性较大（病情轻、中度，尤其是病情较轻的 女性，甲状腺体积较小和TRAb阴性或低滴度）
• 老年患者有合并症时手术风险增加或期望寿命有限； • 既往颈部手术或外照射治疗； • 无法行甲状腺大部分切除术患者； • 中到重度活动性GO ； • 手术前和131I治疗前的准备
ATDs禁忌症
• （注：有些 ATDs 诱发的粒细胞缺乏者可能并非缘于自身免疫，而与 ATD 的毒性有关，患者出现骨髓抑制，这部分患者对糖皮质激素和集 落刺激因子治疗的反应较慢，往往需要更长的时间才可以将白细胞升 到正常水平 ）
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎
• PTU 可诱导产生 ANCA，MMI亦可，较PTU极少； • PTU治疗与无症状性的ANCA生成相关（25-32%），且呈时间依
赖性，而生成的ANCA大部分在停药后消失（Cin MO et al. Int J Clin Pract. 2009) • 可发生于服药各个时期，且非剂量依赖性； • 发生于各年龄段，中青年女性多见
抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)相关性小血管炎
• 机制：多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 • 多系统受累：肾脏为主, 其次为肺、皮肤粘膜及狼疮样综合症 • 临床表现（1）非特异症状：发热、乏力及体重下降等；（2）关节痛、
肝脏毒性作用
处理
• ATDs治疗前，行肝脏功能基线监测，包括胆红素和转氨酶 • 肝转氨酶升高大于正常高限的5倍：ATDs治疗禁忌！！ • PTU治疗中，转氨酶>正常上限2-3倍（无论何时），且1周内复查无改
善者，停用PTU！停药后，每周监测肝功能，无证据表明肝功能改善， 转诊至胃肠专家或肝病专家； • 除了发生了严重的PTU诱导的肝毒性，可考虑改用MMI以控制甲状腺 毒症。
腺炎伴甲亢等鉴别
ATDs作用机制
• 抑制甲状腺激素合成 --阻断甲状 腺过氧化酶（TPO）介导的甲状 腺球蛋白（TG）上酪氨酸残基碘 化，抑制T3，T4的合成
• 免疫抑制作用：抑制B淋巴细胞 产生自身抗体，使血液中的甲状 自身抗体（TSAb）水平下降
• PTU大剂量使用在外周组织中可 阻断T4向T3转变
处理
• 轻微皮肤反应：试用抗组胺药 • 持续轻微皮肤反应：停药，手术或131I治疗，可试用另一种ATD • 严重过敏反应：停药，手术或131I治疗
肝脏毒性作用
• 多仅有肝功能轻度异常 • 仅0.5～1% 出现显著肝损害，0.1～0.2%严重肝损害 • 可发生在服药的任何阶段，多见于用药后 3 个月内，最早可
血液系统毒性作用
• 机制：主要与药物对骨髓的毒性作用和免疫机制有关 • 包括白细胞减少、贫血、血小板减少，严重时出现粒细胞缺乏甚至
骨髓严重抑制； • 粒细胞减少：外周血中性粒细胞绝对计数 < 1.5×109/L
粒细胞缺乏：外周血中性粒细胞绝对计数 < 0.5×109/L • 粒细胞缺乏发生率约 0.2%~0.5%，常发生在 ATDs 最初大剂量治疗的
抗甲状腺药物（ATDs）的 不良反应
中南大学湘雅二医院代谢内分泌科 戴志洁
2015-05-05
Graves病诊断
• 临床表现：高代谢症候群 • 甲功检测：T3、T4水平升高，TSH水平下降 • 特殊眼征：非浸润性突眼、浸润性突眼 • 弥漫性甲状腺肿 • TSAb阳性 • 需与结节性甲状腺肿伴甲亢、慢性淋巴细胞性甲状
肝脏毒性作用：PTU相关性急性肝衰竭
美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告（2009）： 1969-2008，PTU相关的严重肝损害32例，其中22例成人，10例儿童 预后：22例成人PTU相关的肝衰竭，12例死亡，5例接受肝移植 10例儿童PTU相关的肝衰竭，1例死亡，6例接受肝移植
美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 1990-2007，23例患者因PTU相关的肝衰竭接受肝移植，其中成人16例， 儿童7例
MMI 72.50
无 长 (4-6 h)
强 > 24 h 6.7 ±4.6w 较低
低 10-50 每日可1次顿服
PTU 28.60 有（600 mg/天） 短 (1-2 h)
弱 12-24 h 16.8 ±13.7w
较高 更低
1 每日2-3次
ATDs的不良反应
经典的变态反应性副作用
• 发生率2～5% • 皮肤瘙痒、荨麻疹、过敏性红斑、药物热等 • 严重者肺血管炎、剥脱性皮炎，与药物免疫性副作用有关
• 立即停用ATD，并禁止使用其他ATD； • 消毒隔离，防止交叉感染，使用广谱抗生素； • 皮下注射重组人粒细胞集落刺激因子（G-cSF），剂量 2~10 ug·kg-1·d-1，
白细胞恢复正常后停用； • G-cSF可单独或与糖皮质激素联合使用； • 糖皮质激素治疗
血液系统毒性作用
粒细胞缺乏治疗后恢复时间 • 尚无相关大样本的统计分析报道 • 部分小样本研究提示多4-17日不等，也有长达月余的报道