晶型药物的检测方法
药物晶型多态性及其测定、评价方法
药物晶型多态性及其测定、评价方法金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼【期刊名称】《中国药房》【年(卷),期】2016(027)030【摘要】目的：为新药研发生产及药物质量控制指标的优化与完善提供参考。
方法：以“药物多晶型”“晶型多态性”“测定”“评价”等为关键词，检索2006年1月－2015年12月在PubMed、中国知网、维普等数据库中收录的相关文献，进行归纳、总结。
结果：药物晶型多态性可对新药研发生产及临床疗效产生影响，不容忽视。
多晶型药物的定量测定方法主要有X-射线粉末衍射法、拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、差示扫描量热法等。
多晶型药物的体内外评价技术可分为细胞模型技术、动物离体组织器官技术、动物在体组织器官模型技术、动物模型技术等。
结论：药物晶型多态性研究已成为新药研发及药物质量控制的重要环节。
我国当前应加强该方面的研究，以提高仿制药的生物利用度和临床疗效，缩小仿制药与原研药的差距。
【总页数】3页(P4318-4320)【作者】金朝辉;顾锦建;郑明琳;赵淼【作者单位】四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;四川大学华西医院，成都 610041;成都医学院药学院，成都610000【正文语种】中文【中图分类】R927【相关文献】1.浅议无效程序中相同药物晶型的认定——兼评江苏恒瑞vs.上海宣创之阿帕替尼甲磺酸盐晶型无效案 [J], 梁宝龙2.晶型药物专利保护策略研究—基于阿德福韦酯晶型专利无效宣告案的实证分析[J], 丁锦希;李晓婷3.药物晶型关键技术体系:助力从“跟跑”到“领跑”——2016年度国家科技进步奖二等奖项目“化学药物晶型关键技术体系的建立与应用” [J], 吴彪;吴浩4.硫酸氢盐氯吡格雷药物晶型测定 [J], 王古平5.晶云药物扎根药物晶型研发,撬动创新药、仿制药市场 [J], 石晗旭因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
实验五χ射线粉末法测定药物的多晶型
实验(shíyàn)五χ射线(shèxiàn)粉末衍射(yǎnshè)法测定药物(yàowù)的多晶型一、实验(shíyàn)目的1.熟悉χ-射线粉末衍射法确定药物多晶型的根本原理与方法2.掌握x-射线粉末衍射图谱的分析与处理方法二、根本原理χ-射线衍射是研究药物多晶型的主要手段之一，它有单晶法和粉末χ-射线衍射法两种。
可用于区别晶态与非晶态、混合物与化合物。
可通过给出晶胞参数，如原子间距离、环平面距离、双面夹角等确定药物晶型与结构。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是许多取向随机的小晶体的总和。
此法准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的粉末图谱，几乎同人的指纹一样，其衍射线的分布位置和强度有着特征性规律，因而成为物相鉴定的根底。
它在药物多晶的定性与定量方面都起着决定性作用。
当χ-射线〔电磁波〕射入晶体后，在晶体内产生周期性变化的电磁场，迫使晶体内原子中的电子和原子核跟着发生周期振动。
原子核的这种振动比电子要弱得多，所以可忽略不记。
振动的电子就成为一个新的发射电磁波波源，以球面波方式往各个方向散发出频率相同的电磁波，入射χ-射线虽按一定方向射入晶体，但和晶体内电子发生作用后，就由电子向各个方向发射射线。
当波长(bōcháng)为λ的χ-射线射到这族平面点阵(diǎn zhèn)时，每一个平面阵都对χ-射线产生(chǎnshēng)散射，如图5-1。
图5-1 晶体(jīngtǐ)的Bragg-衍射(yǎnshè)先考虑任一平面点阵1对χ-射线的散射作用：χ-射线射到同一点阵平面的点阵点上，如果入射的χ-射线与点阵平面的交角为θ，而散射线在相当于平面镜反射方向上的交角也是θ，那么射到相邻两个点阵点上的入射线和散射线所经过的光程相等，即PP'=QQ'=RR'。
根据光的干预原理，它互相加强，并且入射线、散射线和点阵平面的法线在同一平面上。
晶型药物常用的检测分析方法
晶型药物常用的检测分析方法(2012-02-08 13:54:05)物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
这种通过实验设计来保证质量的方法必须对药物晶型具有非常全面深刻的理解才能实现。
原研药公司对药物分子的晶型申请专利，可以延长药物的专利保护，从而使自己的产品具有更长时间的市场独享权。
4药物多晶型及分析方法
➢ 第一节 药物多晶型 ➢ 第二节 X射线粉末衍射法 ➢ 第三节 热分析法 ➢ 第四节 其他药物晶型分析法
一、概念
第一节 药物多晶型
药物的多晶型：同一化学组成的药物，具有两种或两 种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象。
合成药物：甾体激素67% 、巴比妥63% 、磺胺40% 抗生素：无味氯霉素、利福霉素类、四环素类、半
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安全象只弓，不拉它就松，要想保安 全，常 把弓弦 绷。20.12.2002:32:1802:32Dec-2020-Dec-20
吸收速率 1.4倍
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
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相信相信得力量。20.12.202020年12月 20日星 期日2时32分18秒20.12.20
谢谢大家！
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四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
药物分子的晶型与溶解度研究
药物分子的晶型与溶解度研究药物分子的晶型与溶解度是药物科学领域中的重要研究内容。
药物的晶型及其溶解度直接影响药物的稳定性、生物利用度和药效等因素，因此对药物分子晶型与溶解度进行深入研究具有重要的意义。
一、药物晶型的研究药物晶型是指药物化合物在固态下的排列形式，不同的晶型具有不同的晶体结构、形态和热力学性质。
药物晶型可以通过多种方法进行研究和确定。
1. X射线衍射研究X射线衍射是一种常用的药物晶型研究手段。
通过将药物晶体样品暴露在X射线束中，根据药物晶体中原子的布局和散射规律来确定晶型结构。
X射线衍射还可以用于药物晶型的定性和定量分析。
2. 热分析技术热分析技术包括差示扫描量热法（DSC）、热重分析法（TGA）等。
通过测量药物晶体在不同温度下的热性质变化，可以确定晶型结构以及药物晶型的变化规律。
3. 晶体学方法晶体学研究是一种在药物晶型研究中常用的手段。
通过晶体学方法，可以确定药物晶体的晶胞参数、晶体对称性以及分子间的相互作用力。
二、药物溶解度的研究药物溶解度是指药物在一定条件下在溶剂中溶解的程度。
药物的溶解度与药效、生物利用度以及制剂研发密切相关。
因此，对药物的溶解度进行研究具有重要的意义。
1. 环境因素的影响药物溶解度除了受到溶剂、温度等因素的影响，还受到pH值、离子强度等因素的影响。
了解这些环境因素对药物溶解度的影响，有助于优化药物的溶解度及其制剂。
2. 溶解度与生物利用度关系的研究药物的溶解度与其在体内的吸收、分布、代谢、排泄等过程密切相关。
通过研究药物溶解度与体内药物动力学参数的关系，可以为药物的生物利用度提供理论依据。
3. 提高药物溶解度的策略对于溶解度较低的药物，可以通过多种方法提高其溶解度。
如物理改性技术（如晶型转化、固体分散体制备）、化学改性技术（如酯化、盐酸化）等手段，可以有效提高药物的溶解度。
三、研究进展与应用前景近年来，随着药物晶型与溶解度研究的深入，对于药物在制剂方面的应用也逐渐展开。
药品晶型研究
南通诚记化工贸易公司安捷伦柱型：原厂货号：规格柱适用特点单价RMBSB-C18 USP 883975-902 4.6*150 低PH和纯水系 3467SB-C18 USP 880975-902 4.6*250 低PH和纯水系 3860Eclipse XDB-C18 993967-902 4.6*150 同上Eclipse XDB-C18 990967-902 4.6*250 同上RX-C18 883967-902 4.6*150 同上RX-C18 880967-902 4.6*250 同上ZORBAX SB-Aq 883975-914 4.6*150 同上ZORBAX SB-Aq 880975-914 4.6*250 同上4.6*250和4.6*150的单价各是多少?岛津的同类价格呢？如价格（要发票的）适宜，再联系。
FAX:083 1-3322518.色谱柱填料形状与粒径基质：硅胶、二氧化铝、聚合物填料等形状：球形和无定形* 无定形：易制备、价格低；但涡流扩散大，渗透性差，比较难填装出稳定的柱床，一般用来做制备柱。
* 球形：涡流扩散小，渗透性好，可填装出稳定的柱床。
填料粒度大小与柱效、柱压的关系：* 柱效与填料大小成反比* 柱压与填料的二次方成正比* 常规分离柱：5微米；快速分离柱：1.8微米、3.5微米色谱柱化学性质：键合类型、碳覆盖率、封端硅胶的化学性质—键合类型键合类型包括：* 单体键合：键合相分子与基体单点相连* 聚合体键合：键合相分子与基体多点相连键合类型对色谱分离的影响：* 单体键合：提高传质速率，加快色谱柱平衡* 双体键合：增加色谱柱稳定性，增加色谱柱的载样量硅胶的化学性质—封端封端：键合步骤之后，用小分子硅烷将裸露的硅羟基键合，以便获得更大的覆盖率。
封端多用于反相色谱键合中。
封端可消除或减少可能发生的二级反应。
没有封端的反相色谱填料通常比封端的有复杂多样的选择性。
碱性物质在不封端的填料上，容易产生拖尾。
浅析不同的药物结晶性检查技术
浅析不同的药物结晶性检查技术摘要：本文首先介绍了结晶性检查的意义和应用以及基本原理，然后介绍了偏光显微镜，差示扫描量热法及X射线衍射分析技术。
本文是在《中国药典2020版》四部通则0981结晶性检查法的基础上进行的部分技术补充和分析，为药物研究提供了一定的参考依据。
关键词：药物结晶性检查、偏光显微镜、差示扫描量热法、X射线衍射分析技术、药物研究一、药物结晶性检查技术概述（一）结晶性检查的意义和应用结晶性检查是药物研究和制造过程中的重要环节之一。
通过对药物的结晶性进行检查和分析，可以获得关于药物晶体结构和性质的重要信息，为药物的设计、制备和性能优化提供科学依据。
结晶性检查可以评估药物的结晶度和晶体完整性。
药物的结晶度是指晶体中药物分子的有序程度，影响着药物的物理性质和药效。
通过对药物晶体的结晶度进行检查，可以评估药物的晶体质量和稳定性，为制药工艺的优化和药物质量的控制提供依据。
结晶性检查对于药物的研发和质量控制也具有重要的应用价值。
通过对药物晶体的观察和分析，可以揭示药物的结晶机制和晶体生长规律，为药物的合成和晶体工程提供理论基础。
同时，结晶性检查还可以用于药物的溶解度预测、药物的相转变控制、药物的纯度检验等方面，为药物的质量控制和生产提供重要参考。
（二）结晶性检查的基本原理结晶性检查的基本原理是基于药物的物理性质、化学性质和结晶条件，通过分析药物的结晶特性来了解药物的晶体结构、晶型和晶体形态等重要的物理化学特征。
结晶性是指物质在一定条件下形成晶体的倾向。
药物的结晶性质受到多种因素的影响，包括物理性质、化学性质、结晶条件等。
药物的分子结构和形态决定了其在结晶过程中的排列方式和晶体形成的方式。
例如，分子间的相互作用力（如氢键、范德华力等）会影响药物分子的排布方式，从而影响晶体的形态和结晶性质。
药物的化学性质影响晶体的稳定性和晶体结构的形成。
一些药物具有多晶形态或可溶性多晶性，它们在不同溶剂条件下可能形成不同的晶体结构。
药物多晶型的鉴别方法
药物多晶型的鉴别方法药物多晶型是指同一种药物分子在晶体中呈现不同的结晶形态，具有不同的物理化学性质和药效。
药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
药物多晶型的鉴别方法主要包括以下几种：1. X射线粉末衍射（XRPD）XRPD是一种常用的药物多晶型鉴别方法，它可以通过测量药物晶体的衍射图谱来确定药物的晶体结构和多晶型。
不同的多晶型在XRPD图谱上表现出不同的衍射峰，可以通过比较不同多晶型的XRPD图谱来鉴别药物的多晶型。
2. 热分析法（TA）TA是一种通过测量药物在不同温度下的热性质来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物在热分析曲线上表现出不同的热性质，如熔点、热分解温度等，可以通过比较不同多晶型的热分析曲线来鉴别药物的多晶型。
3. 红外光谱法（IR）IR是一种通过测量药物分子的振动频率来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在IR光谱上表现出不同的振动频率，可以通过比较不同多晶型的IR光谱来鉴别药物的多晶型。
4. 核磁共振谱（NMR）NMR是一种通过测量药物分子的核磁共振信号来鉴别药物多晶型的方法。
不同多晶型的药物分子在NMR谱上表现出不同的信号，可以通过比较不同多晶型的NMR谱来鉴别药物的多晶型。
以上几种方法都有其优缺点，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
除了以上几种方法，还有一些其他的药物多晶型鉴别方法，如差示扫描量热法（DSC）、偏振显微镜法（POM）等。
这些方法都有其适用范围和限制，需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别。
总之，药物多晶型的鉴别方法是药物研究中的重要内容之一，对于药物的研发、生产和质量控制具有重要意义。
需要根据具体情况选择合适的方法进行药物多晶型的鉴别，以确保药物的质量和安全性。
医药制剂中的晶型分析
医药制剂中的晶型分析目录前言 (1)1.XRD分析 (1)红外分析 (4)拉曼分析 (5)前言原料药(activepharmaceutica1ingredients,API)的晶型分析相信大家都比较熟悉，可以用XRD、IR、拉曼和DSC等。
但是当将原料药和大量辅料混合，做成制剂后，晶型的分析难度一下提高了很多，尤其是制剂中AP1含量很低的时候。
不少同行向我请教过这个问题，恰好上次有个公司委托我做了这些分析，今天我把这些结果给大家分析一下。
出于保密需要，具体药品名我就不透露了。
该片剂每片只含有5mgAPI,单片重量未知，一般20Omg比较常见。
1.XRD分析据报道，AP1一共有四种晶型，XRD叠加图如图1所示。
图1专利报道的AP1四种晶型的XRD叠加图根据专利报道和企业提供的数据，该API应该有四种晶型。
但是我对XRD谱图进行仔细分析，发现这个化合物的A晶型应该不是单一晶型，而是晶型B和F的混合物。
A晶型的结晶度不高，所有的衍射峰在B和1都能找到对应的峰。
晶型B、F和1三种晶型重叠峰较少，应该是独立的晶型。
对制剂进行晶型的XRD分析时，需要先将每种辅料进行XRD分析，看看制剂的衍射峰里，哪些是辅料的，哪些是原料药的。
因为原料药含量很低，辅料的特征峰往往比原料药高。
参见图2,对比甲厂制剂与辅料的XRD图，发现制剂中的峰主要是乳糖的峰，其次含有少量Mg(OH)2，只有2。
二7.0和8.2处的小峰是辅料中没有的。
I _ ~~I"f1 - ------ ----------- ---⅜⅜⅜f,—- ----- ∣[]WΓθ∣5M>20101Sn111______ ______ _H卜. ___ __ 19∣RuTβra200Mu.101∙S2030V1I v O u it n»tr≡Mrτ2∙(t)图2甲厂制剂与每种固体辅料的XRD叠加图然后我们再将制剂的XRD谱图与原料药的对比进行分析(图3)o根据2θ=7.0和8.2处的峰，可以推测甲厂制剂中原料药的晶型应该主要是B,可能含有少量1。
药物晶型及相关分析手段介绍
药物晶型及相关分析手段介绍前言1832年Woehler和Liebig发现苯甲酰胺化合物存在两种不同的晶型，至此，国内外开始重视并研究药物的不同晶型及其晶型差异，尤其在NCE的开发过程中。
同一种药物，由于结晶过程的差异(如温度、压力、溶剂)，可以生成完全不同类型的晶体，这种现象称为药物的多晶型现象，也称“同质异晶”现象。
多晶现象在有机药物中是非常普遍的。
同一个化合物含有2个或2个以上的晶格结构，形成多种晶型的现象称为多晶型现象；与晶型相对应的则是无定型，即它的分子是无规则排列、没有一定的晶格常数的形态(见下图)。
对于固体药物而言，不同晶型的同种药物，其理化性质如稳定性、溶解性、吸湿性、形状、颜色、流动性、密度等可能存在显著差异，因此有时可能会在大批量生产或制剂过程中产生不同程度影响；更主要的是，不同质异晶有时会在生物利用度、药效等方面可能会存在显著区别，如服用相同剂量的阿司匹林，服用晶型II的血药浓度高于晶型I的70%。
因此，在进行药物研究前弄清其晶型及相应的影响是非常有必要的。
X射线粉末衍射(XRPD)1895年，伦琴发现了Ｘ射线；1912年劳厄、弗里德里希和克里平发现晶体的Ｘ射线衍射现象，揭示了Ｘ射线的本质和晶体的原子结构特征，为晶体结构分析奠定了基础。
当一束单色X射线入射到晶体时，由于晶体是由原子规则排列成的晶胞组成，这些规则排列的原子间距离与入射X射线波长有相同数量级，故由不同原子散射的X射线相互干涉，在某些特殊方向上产生强X射线衍射，衍射线在空间分布的方位和强度，与晶体结构密切相关，这就是X射线衍射的基本原理。
XRD用于药物研究方法一般是两种方法：X射线单晶衍射法和X 射线粉末衍射法。
单晶法是研究和确认化学药物多晶型中最基础最可靠的方法，但单晶样品难获得(需要获得大于0.1mm的单晶体)；XRPD一般可用于检测化学药物的纯度、晶型稳定性、识别药物制剂总原料药含量、晶型变化等，样品较易获得，且图谱一般具有较强专属性。
晶型药物的检测方法
二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排列、晶面缺陷等。
Document number 11
二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分、 物质晶型的研究。 特点：
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。 特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单 热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
Document number
18
二、常用检测方法
3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或
结晶水成分。
Document number
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二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
Document number
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DTG曲线：
TG曲线 热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率 不高。在其基础上通过微分处理，得到 微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间热 量差与温度变化之间关系的技术。
应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质状
态等。
• 测定相变点
• 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
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24
二、常用检测方法
药物晶型定量分析方法的研究进展_马乐伟
药物晶型定量分析方法的研究进展马乐伟, 杜葳, 赵春顺*(中山大学药剂学与制药工程实验室, 广东广州 510006)摘要: 药物的多晶型对制剂的稳定性、溶出度及生物利用度等有着不可忽视的影响, 有的甚至带来毒副作用, 是影响药品质量的重要因素之一。
因此, 仅定性分析原料药或制剂中的晶型不能满足药品的质量控制要求。
为了测定原料药或制剂中有效晶型的含量, 从而确保制剂的疗效, 需要建立适当的多晶型定量方法, 其中包括X-射线粉末衍射法、傅里叶变换拉曼光谱法、中红外光谱法、近红外光谱法、太赫兹光谱法、固态核磁共振法和差示扫描量热法等技术。
本文综述了近10年来这些晶型定量方法的研究进展。
关键词: 药物; 多晶型; 定量分析中图分类号: R943 文献标识码:A 文章编号: 0513-4870 (2011) 08-0896-08Advances in the quantitative analytical methods of drug polymorphismMA Le-wei, DU Wei, ZHAO Chun-shun*(Laboratory of Pharmacy and Pharmaceutical Engineering, Sun Yat-sen University, Guangzhou 510006, China)Abstract: Polymorphism of drug is known to influence the stability, dissolution, bioavailability and other performance characteristics of the products. Therefore, the crystal form of the drug must be identified and determined in order to ensure consistent product performance. Even if the identification and characterization of crystal forms are performed thoroughly and the effective crystal form is selected for preparation, it is importantto ensure that the effective crystal form in the final product remains unchanged. Therefore, it is essential to quantitate the content of the effective crystal form in the product to control the quality and performance of them. X-ray powder diffraction, FT-Raman, mid-IR, near-IR, terahertz pulsed spectroscopy, solid-state NMR spectroscopy, and DSC are the quantitative methods of crystal form used in the recent 10 years. This review briefly highlights the basic principles and the progress of these methods and discusses the perspective as they apply to pharmaceutical research and development.Key words: pharmaceutical; polymorphism; quantitative analysis多晶型是指化合物在晶格中按照不同的分子排列方式或构象的不同而形成不同晶型的现象[1]。
药物晶型常用的检测分析方法
药物晶型常用的检测分析方法物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受巨大的经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就更为惨重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
由于药物晶型的重要性，美国药监局(FDA)和中国药监局(SFDA)在药物申报中对此提出了明确规定，要求对药物多晶型现象进行研究并提供相应数据。
正因如此，任何一个新药的研发，都要进行全面系统的多晶型筛选，找到尽可能多的晶型，然后使用各种固态方法对这些晶型进行深入研究，从而找到最适合开发的晶型；选定最佳晶型后，下一步就是开发能始终如一生产该晶型的化学工艺；最后一步是根据制剂对原料药固态性质的要求，对结晶工艺进行优化和控制，确定生产具有这些固态性质的最佳工艺参数，从而保证生产得到的晶型具有理想的物理性质，比如晶体表象，粒径分布，比表面积等。
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究思路
原料药晶型研究是药物研发过程中非常重要的环节，因为不同晶型的药物具有不同的结构、物理和化学性质，对药物的生物利用度、稳定性、溶解度、药效等等都有着重要的影响。
因此，为了开发出更加安全有效的药物，需要对原料药晶型进行深入研究。
在进行原料药晶型研究时，需要遵循以下思路：
1. 确定研究目的：确定研究对象、目的和范围，以及需要获取的药物性质信息。
2. 晶体学分析：通过X射线衍射、热分析、拉曼光谱等手段进行晶体结构分析，确定药物晶体的结构类型、晶体形态、晶体对称性等信息。
3. 热力学性质研究：通过差示扫描量热、热重分析等方法，研究药物晶型的热力学性质，如熔点、热容、热稳定性等。
4. 动力学性质研究：通过溶解度、溶解速度、重结晶等方法，研究药物晶型的动力学性质，如溶解度、溶解速率、晶体转化动力学等。
5. 药物性能研究：通过细胞培养、动物实验等方法，研究药物晶型的药效、药代动力学、毒性、稳定性等性质。
通过以上步骤对原料药晶型进行深入研究，可以为药物开发提供重要的理论依据和实验支持，为制定合理的药物晶型策略提供指导。
同时，也可以提高药物的质量、安全性和疗效，为临床治疗提供有力保障。
9种最常见的药物晶型检测方法
9种最常见的药物晶型检测方法药物分子通常有不同的固体形态，包括盐类，多晶，共晶，无定形，水合物和溶剂合物；同一药物分子的不同晶型，在晶体结构，稳定性，可生产性和生物利用度等性质方面可能会有显著差异，从而直接影响药物的疗效以及可开发性。
如果没有很好的评估并选择最佳的药物晶型进行研发，可能会在临床后期发生晶型的变化，从而导致药物延期上市而蒙受经济损失，如果上市后因为晶型变化而导致药物被迫撤市，损失就很严重。
因此，药物晶型研究和药物固态研发在制药业具有举足轻重的意义。
一、X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1、单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。
而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成盐药物碱基、酸根间成键关系的确认。
然而，由于较难得到足够大小和纯度的单晶，因此该方法在实际操作中存在一定困难。
2、粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
二、红外吸收光谱法不同晶型药物分子中的某些化学键键长、键角会有所不同，致使其振动-转动跃迁能级不同，与其相应的红外光谱的某些主要特征如吸收带频率、峰形、峰位、峰强度等也会出现差异，因此红外光谱可用于药物多晶型研究。
晶型药物的检测方法
4
二、常用检测方法
显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
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二、常用检测方法
1、显微镜 技术
光学 显微镜技术
电子显微镜
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光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜
偏光显微镜 扫描隧道显微镜
6
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大 用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外 形特征后，可分析判断药物的晶型种类 。
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分 、物质晶型的研究。
特点：
➢ 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种 类及晶型含量的定量分析；
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12
二、常用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边装
晶型药物的检测方法
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1
主要内容
1
药物多晶型
2
常用检测方法
3
小结
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2
二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不 同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
描述
程序控温下，测量物质的质量随温度的变 化 TG的基础上，利用计算机计算Δm-T的曲 线 程序控温下，测量温度随程序温度的变化
药物晶型基本知识
药物晶型基本知识摘要：一、药物晶型的概念1.药物晶型的定义2.药物晶型的重要性二、药物晶型的类型1.分子晶体2.离子晶体3.金属晶体4.共价晶体三、药物晶型的性质1.物理性质a.晶格结构b.形状c.尺寸d.颜色e.熔点f.溶解度2.化学性质a.稳定性b.反应性四、药物晶型的研究方法1.X 射线衍射2.红外光谱3.核磁共振4.热分析法五、药物晶型的应用1.药物的生物利用度2.药物的稳定性和有效期3.药物的制备和生产正文：药物晶型是药物科学研究中的一个重要领域，它涉及到药物的物理、化学和生物学性质，对药物的应用和效果有着直接的影响。
药物晶型是指药物分子在固态中以一定的规律排列形成的晶体结构。
药物晶型的类型主要有分子晶体、离子晶体、金属晶体和共价晶体。
其中，分子晶体是由分子间的范德华力或氢键力相互结合形成的晶体；离子晶体是由正负离子间的电静力吸引力形成的晶体；金属晶体是由金属离子间的金属键力形成的晶体；共价晶体是由共价键力将分子或离子结合在一起的晶体。
药物晶型的性质对其应用有着重要的影响。
物理性质如晶格结构、形状、尺寸、颜色、熔点和溶解度等，化学性质如稳定性、反应性等，都会直接影响药物的效果和生物利用度。
因此，研究药物晶型的性质是药物研发的重要环节。
药物晶型的研究方法主要有X 射线衍射、红外光谱、核磁共振和热分析法等。
其中，X 射线衍射可以确定药物晶型的结构；红外光谱可以确定药物晶型中的化学键；核磁共振可以确定药物晶型中的原子位置；热分析法可以确定药物晶型的稳定性。
药物晶型在药物的应用中有着广泛的应用。
药物的生物利用度、稳定性和有效期、制备和生产等环节，都与药物晶型有关。
晶型药物的检测方法
温度 热焓 挥发物 尺寸 电性质 光性质 磁性质
差热分析法(DTA) 差示扫描量热法(DSC) 逸出气体分析法(EGA) 热膨胀法 热电法 热光法 热磁法
Document number
20
二、常用检测方法
1）热重分析法
原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技
术。 应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品
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二、常用检测方法
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
粉末X射线衍射分析 （PXRD）
Document number
14
二、常用检测方法
单晶X射线衍射
研究对象 原理 提供的信息
一颗单晶体 两次傅里叶变换
粉末X射线衍射
无数粉晶物质（晶态或无定型态） 布拉格公式：2dsinθ =nλ
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二、常用检测方法
4、红外光谱技术
中红外光谱法（MIR）：定性、定量分析
制备方法：石蜡糊法、漫反射法、KBr压片法、衰减全反射法
近红外光谱法（NIR） ： 780~2526 cm-1，定性识别、半定量分析
优缺点：
优点： 操作简便快捷，需要样品量少； 缺点： 不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小，难以区分；（分子内作用力较 弱） 吸收图谱差异可来自于样品纯度、压片过程中的转晶现象等。 Document number
• 晶型纯度 • 晶型比例 • 质量控制标准
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二、常用检测方法
显微镜技术
X-射线衍射技术
红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
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不适用于晶型物质间熔点差别较小的品种； 熔距可以反映晶型物质的纯度。
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二、常用检测方法
光谱分类
发射光谱 原子发射光谱，原子荧光光谱，分子荧光光谱法等
吸收光谱 UV-Vis，I R，AAS，NMR等
联合散射 光谱
拉曼散射光谱（Raman）
.
7
二、常用检测方法
偏光显微镜：
原理：增加了偏光镜，双折射、消光角 用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系.Leabharlann 8二、常用检测方法
热载台显微镜：
原理：显微技术+热分析技术 用途：观察晶型物质相变过程分析 eg：可获得晶型物质熔点、转晶点， 掌握由于温度因素产生的多晶型物质状 态种类和转晶温度。
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9
二、常用检测方法
通用性不强
直观，简单
需其他技术支持，无法独立 进行鉴别
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三、小结
实际应用：
晶型物质成分分析
• 单晶x射线衍射技术 • 粉末x射线衍射技术
纯晶型物质标准图谱
• 单晶，粉末X衍射 • IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术
晶型物质含量测定
• 粉末X衍射（国际公认的晶型药物纯度定量分析权威技术） • 拉曼光谱技术、红外光谱技术
属 性 粉 末 X- 衍 射 图 谱 和 数 据 ， 3、固体化学药物制剂中晶型种类及晶型
作为100%对照； 含量的定量分析
3、以理论计算得纯品数据位依 4、对固体晶型药物有序到无序状态变化
据，确定不同试验条件制备的晶 过程的识别和鉴定（锐锋、弥散峰）
型物质的种类和晶型纯度；
可独立、定量研究；需制备单晶
热流率（dH/dt）为纵坐标 、时间（t）或温度（T）为 横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率（ mJ·s-1），而曲线中峰或谷 包围的面积即代表热量的变 化。
在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比 物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。
提供定量分子立体结构信息； 表征不同晶型药物的物质特征 物质状态、物质成分、晶型状态、晶型 分子构象、氢键或盐键、共晶溶 纯度、晶型质量控制 剂、结晶水等
1、不同晶型物质的定量晶体学 1、晶型药物鉴别和产品质量控制的定量
数据； 检测手段；（种类、纯度、含量）
2、得到每种晶型药物纯品的专 2、固体化学原料药的晶型检查分析；
显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
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5
二、常用检测方法
1、显微镜 技术
光学 显微镜技术
电子显微镜
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光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜
偏光显微镜 扫描隧道显微镜
6
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大 用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外 形特征后，可分析判断药物的晶型种类 。
特点：
➢ 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种 类及晶型含量的定量分析；
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12
二、常用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边装
有χ-射线计数管C，以接受来自样品的衍射线，并将衍射转变成电信号
吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物
理或化学变化时的热效应。
.
25
二、常用检测方法
3）差热分析法（DTA）
参比物：在测量温度范围 内不发生任何热效应的物 质，如-Al2O3、MgO等。
原理：在温度程序控制下，通过同步测量样品与惰性参比物的 温度差来判定物质的内在变化。 应用：固体晶型 物质特性量值分析的手段之一。
.
3
二、药物多晶型
3、晶型质量控制
定义：针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的分析方法 目的：保证药物质量的一致性、药品的稳定性、临床的有效性、药物的安全性 。 药物质量评价的核心指标：临床疗效
4、晶型药物的质量标准
• 晶型种类
• 晶型纯度
• 晶型比例
• 质量控制标准
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4
二、常用检测方法
）
吸收图谱差异可来自于样品纯度、压片过程中的转晶现象等。
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二、常用检测方法
5、拉曼光谱法（RM）
• 定义： 是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，是研究分 子和光相互作用发生散射光的频率。
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二、常用检测方法
类别
拉曼光谱
红外光谱
光谱范围 测定溶剂
400-4000cm-1 水
400-4000cm-1 不需
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二、常用检测方法 4、红外光谱技术
中红外光谱法（MIR）：定性、定量分析
制备方法：石蜡糊法、漫反射法、KBr压片法、衰减全反射法
近红外光谱法（NIR） ： 780~2526 cm-1，定性识别、半定量分析
✓优缺点：
优点：
操作简便快捷，需要样品量少；
缺点：
不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小，难以区分；（分子内作用力较弱
二、常用检测方法
热分析技术分类
测定的性质
方法
质量
温度
热焓
挥发物 尺寸 电性质 光性质 磁性质
热重分析法(TG)
微热重分析法(DTG) 差热分析法(DTA)
差示扫描量热法(DSC)
逸出气体分析法(EGA) 热膨胀法 热电法 热光法 热磁法
描述
程序控温下，测量物质的质量随温度的变 化 TG的基础上，利用计算机计算Δm-T的曲 线 程序控温下，测量温度随程序温度的变化
晶型药物的检测方法
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1
主要内容
1
药物多晶型
2
常用检测方法
3
小结
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2
二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不 同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
程序控温下，测量物与参比物能量差随温 度变化
程序控温下，物质释放出气体随温度变化
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二、常用检测方法
1）热重分析法
原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技 术。 应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品 升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或 结晶水成分。
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33
二、常用检测方法
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34
三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为 固体药物的晶型定量质量控制提供依据。
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35
三、小结
各种技术优缺点：
检测技术
应用
优点
缺点
单晶X衍射
不同晶型物质间分子
结构差异（晶胞参数 、氢键、构象、分子
后，再经放大器放大，输入记录器记录。
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二、常用检测方法
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
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粉末X射线衍射分析 （PXRD）
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二、常用检测方法
研究对象 原理
提供的信息
用途
优缺点
单晶X射线衍射
粉末X射线衍射
一颗单晶体
无数粉晶物质（晶态或无定型态）
两次傅里叶变换
布拉格公式：2dsinθ =nλ
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。
特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单
热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
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二、常用检测方法 3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
差热分析法
熔点技术
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19
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37
谢谢！
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不需任何前处理，但要注意研磨时被测 物质是否发生压力转晶现象
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二、常用检测方法
粉末衍射图谱：
专属性： 如同人的指纹，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度 、衍射峰几何拓图特征组成。
晶胞参数
衍射峰数量和位置
组成晶型物质的分子
衍射峰强度
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二、常用检测方法
3、热分析技术（Thermal Analysis ）
程序控温下，测量物与参比物 的温差与温度的关系ΔT=f(T) 正峰：放热 倒峰：吸热
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二、常用检测方法 TG,DTA,DSC曲线
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二、常用检测方法
4）熔点技术（MT）
毛细管法： 操作简便，用量少。
测得值略高于实际值，主观性较强。 适用于晶型物质间熔点差别较大的品种。
熔点仪法：光学显微镜，热载台技术。
测定容器
可盛于玻璃瓶，毛细管中测 定
不能用玻璃容器测定
前处理 相同 不同
固体样品不需处理
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子的非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不同原子的极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
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二、常用检测方法 拉曼和红外图谱对比