晶型药物的检测方法

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二、常用检测方法
2）差示扫描量热法（DSC ）
原理：在温度程序控制下，测量样品与惰性物质参比物之间 热量差与温度变化之间关系的技术。 应用：分析样品的熔融分解状态、混晶物质状态、转晶物质 状态等。
• 测定相变点 • 定性鉴别药物或其多晶型 • 纯度检查 • 测定热化学参数或物质的量
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二、常用检测方法
测定容器
可盛于玻璃瓶，毛细管中测 定
不能用玻璃容器测定
前处理 相同 不同
固体样品不需处理
需研磨后，KBr压片
同属分子振动（转动）光谱
研究同原子的非极性振动 -N-N- ， -C-C-
研究不同原子的极性键转动 -OH ， -C=O ， -C-X
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二、常用检测方法 拉曼和红外图谱对比
拉曼光谱：分子骨架测定 红外光谱：基团
基于热力学原理和物质热力学性质而建立的分析方法。
特点： 1、试样用量少（0.1-10mg） 2、适用于多种形态的试样 3、试样不需要预处理 4、操作简单
热分析仪器构成：温度控制系统、气氛控制系统、测量系统与记录系统
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二、常用检测方法 3、热分析技术
热重分析法
差示扫描量热法
差热分析法
熔点技术
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二、常用检测方法
TG曲线：
程序控温下，质量随温度的变化。 m=f（T）。 测量条件：发生质量变化。 纵坐标：质量或其百分数
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DTG曲线：
热重曲线是一种台阶形曲线，分辨率 不高。在其基础上通过微分处理，得到 微分热重曲线（DTG）dm/dt=f(T)
微分热重曲线是峰形曲线，峰最 大处对应热重曲线的拐点，DTG不 但能使信号的分辨率提高，还能获 得更多信息。
特点：
➢ 国际公认的晶型药物定量质量控制的重要手段 ➢ 对被测样品要求低，无需任何前处理，仅需研磨 ➢ 应与于固体化学原料药晶型检查分析，固体化学药物制剂中晶型种 类及晶型含量的定量分析；
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二、常用检测方法
χ-射线衍射仪法是将样品装在测角圆台P中心架上，圆台的圆周边装
有χ-射线计数管C，以接受来自样品的衍射线，并将衍射转变成电信号
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二、常用检测方法 4、红外光谱技术
中红外光谱法（MIR）：定性、定量分析
制备方法：石蜡糊法、漫反射法、KBr压片法、衰减全反射法
近红外光谱法（NIR） ： 780~2526 cm-1，定性识别、半定量分析
✓优缺点：
优点：
操作简便快捷，需要样品量少；
缺点：
不同晶型样品在红外图谱上特征性差异较小，难以区分；（分子内作用力较弱
热流率（dH/dt）为纵坐标 、时间（t）或温度（T）为 横坐标。
曲线离开基线的位移即代表 样品吸热或放热的速率（ mJ·s-1），而曲线中峰或谷 包围的面积即代表热量的变 化。
在程序控制温度下，维持样品和参比物质的温度相同，测量输给样品和 参比 物的能量差与温度(或时间)的关系，以热流率（mJ/s）对炉温或时间作图。
二、常用检测方法
热分析技术分类
测定的性质
方法
质量
温度
热焓
挥发物 尺寸 电性质 光性质 磁性质
热重分析法(TG)
微热重分析法(DTG) 差热分析法(DTA)
差示扫描量热法(DSC)
逸出气体分析法(EGA) 热膨胀法 热电法 热光法 热磁法
描述
程序控温下，测量物质的质量随温度的变 化 TG的基础上，利用计算机计算Δm-T的曲 线 程序控温下，测量温度随程序温度的变化
属 性 粉 末 X- 衍 射 图 谱 和 数 据 ， 3、固体化学药物制剂中晶型种类及晶型
作为100%对照； 含量的定量分析
3、以理论计算得纯品数据位依 4、对固体晶型药物有序到无序状态变化
据，确定不同试验条件制备的晶 过程的识别和鉴定（锐锋、弥散峰）
型物质的种类和晶型纯度；
可独立、定量研究；需制备单晶
通用性不强
直观，简单
需其他技术支持，无法独立 进行鉴别
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三、小结
实际应用：
晶型物质成分分析
• 单晶x射线衍射技术 • 粉末x射线衍射技术
纯晶型物质标准图谱
• 单晶，粉末X衍射 • IR、拉曼光谱、固态核磁共振、热分析技术
晶型物质含量测定
• 粉末X衍射（国际公认的晶型药物纯度定量分析权威技术） • 拉曼光谱技术、红外光谱技术
后，再经放大器放大，输入记录器记录。
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二、常用检测方法
XRD
单晶X射线衍射分析 （SXRD）
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粉末X射线衍射分析 （PXRD）
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二、常用检测方法
研究对象 原理
提供的信息
用途
优缺点
单晶X射线衍射
粉末X射线衍射
一颗单晶体
无数粉晶物质（晶态或无定型态）
两次傅里叶变换
布拉格公式：2dsinθ =nλ
红外光谱显微镜：
原理：红外光谱技术+光学显微镜技术
用途：对单晶体的微观检测，微量样品分析
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二、常用检测方法
扫描隧道显微镜：
用途：直接观测到晶体内部的微观晶格变化和原子结构、晶面分子
排列、晶面缺陷等。
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二、常用检测方法
2、X-射线衍射技术（XRD）
利用原子对X-射线的衍射效应，完成对物质结构、物质成分 、物质晶型的研究。
程序控温下，测量物与参比物能量差随温 度变化
程序控温下，物质释放出气体随温度变化
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二、常用检测方法
1）热重分析法
原理：在温度程序控制下，测量物质质量与温度之间关系的技 术。 应用：检查晶型物质中的结晶溶剂或结晶水分子的丧失或样品 升华、分解过程和量值，也可有效区分物质是否含有结晶溶剂或 结晶水成分。
提供定量分子立体结构信息； 表征不同晶型药物的物质特征 物质状态、物质成分、晶型状态、晶型 分子构象、氢键或盐键、共晶溶 纯度、晶型质量控制 剂、结晶水等
1、不同晶型物质的定量晶体学 1、晶型药物鉴别和产品质量控制的定量
数据； 检测手段；（种类、纯度、含量）
2、得到每种晶型药物纯品的专 2、固体化学原料药的晶型检查分析；
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二、常用检测方法
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三、小结
小结： 晶型的检测方法很多，但有各自的优缺点，实际使用过程中应根据研究
需要对不同的分析手段综合运用，实现对不同晶型药物的全面准确认识，为 固体药物的晶型定量质量控制提供依据。
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三、小结
各种技术优缺点：
检测技术
应用
优点
缺点
源自文库
单晶X衍射
不同晶型物质间分子
结构差异（晶胞参数 、氢键、构象、分子
晶型药物的检测方法
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1
主要内容
1
药物多晶型
2
常用检测方法
3
小结
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2
二、药物多晶型
1、概念
药物的多晶型（drug polymorphism）：是指药物存在两种或两种以上的不 同晶型物质状态。
2、晶型对药物理化性质的影响
• 溶出速度： 粒子表面积、药物结晶状态与粒径大小 • 溶 解 度： 物质自由能有关 • 生物利用度：亚稳定态晶型生物利用度较高 • 稳 定 性： 稳定型、亚稳型、不稳型
精度高，主观性低。 可记录不同晶型物质外形与熔化中的固相变化过程。
不适用于晶型物质间熔点差别较小的品种； 熔距可以反映晶型物质的纯度。
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二、常用检测方法
光谱分类
发射光谱 原子发射光谱，原子荧光光谱，分子荧光光谱法等
吸收光谱 UV-Vis，I R，AAS，NMR等
联合散射 光谱
拉曼散射光谱（Raman）
）
吸收图谱差异可来自于样品纯度、压片过程中的转晶现象等。
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二、常用检测方法
5、拉曼光谱法（RM）
• 定义： 是以拉曼效应为基础研究分子振动的一种方法，是研究分 子和光相互作用发生散射光的频率。
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二、常用检测方法
类别
拉曼光谱
红外光谱
光谱范围 测定溶剂
400-4000cm-1 水
400-4000cm-1 不需
显微镜技术 X-射线衍射技术 红外光谱技术 热分析技术
拉曼光谱法
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5
二、常用检测方法
1、显微镜 技术
光学 显微镜技术
电子显微镜
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光学显微镜 热载台显微镜 红外光谱显微镜
偏光显微镜 扫描隧道显微镜
6
二、常用检测方法
光学显微镜：
原理：将微小物体放大 用途：观察晶型样品外形变化 eg：在已知一种药物不同晶型物质的外 形特征后，可分析判断药物的晶型种类 。
吸热或放热峰的数目、形状、位置、峰的面积，可以直接测量样品在发生物
理或化学变化时的热效应。
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二、常用检测方法
3）差热分析法（DTA）
参比物：在测量温度范围 内不发生任何热效应的物 质，如-Al2O3、MgO等。
原理：在温度程序控制下，通过同步测量样品与惰性参比物的 温度差来判定物质的内在变化。 应用：固体晶型 物质特性量值分析的手段之一。
不需任何前处理，但要注意研磨时被测 物质是否发生压力转晶现象
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二、常用检测方法
粉末衍射图谱：
专属性： 如同人的指纹，由衍射峰数量、衍射峰位置、衍射峰强度 、衍射峰几何拓图特征组成。
晶胞参数
衍射峰数量和位置
组成晶型物质的分子
衍射峰强度
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二、常用检测方法
3、热分析技术（Thermal Analysis ）
定量分析
排列规律等）
需制备单晶
粉末X衍射 晶型的鉴别和分类 热分析法 鉴别、纯度检查 红外光谱 鉴别 拉曼光谱 鉴别，定量分析 显微镜法 定性鉴别
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定量分析，专属性强 研磨过程中发生转晶
试样用量少，不需预处 理，
精度不够
试样用量少，操作简便
特征差异小，转晶，杂质影 响
不需专门样品制备， 对晶型变化灵敏
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二、常用检测方法
偏光显微镜：
原理：增加了偏光镜，双折射、消光角 用途：通过测定消光角，鉴别所属晶系
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二、常用检测方法
热载台显微镜：
原理：显微技术+热分析技术 用途：观察晶型物质相变过程分析 eg：可获得晶型物质熔点、转晶点， 掌握由于温度因素产生的多晶型物质状 态种类和转晶温度。
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二、常用检测方法
程序控温下，测量物与参比物 的温差与温度的关系ΔT=f(T) 正峰：放热 倒峰：吸热
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二、常用检测方法 TG,DTA,DSC曲线
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二、常用检测方法
4）熔点技术（MT）
毛细管法： 操作简便，用量少。
测得值略高于实际值，主观性较强。 适用于晶型物质间熔点差别较大的品种。
熔点仪法：光学显微镜，热载台技术。
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二、药物多晶型
3、晶型质量控制
定义：针对晶型药物设定的晶型质量标准和用于晶型检测的分析方法 目的：保证药物质量的一致性、药品的稳定性、临床的有效性、药物的安全性 。 药物质量评价的核心指标：临床疗效
4、晶型药物的质量标准
• 晶型种类
• 晶型纯度
• 晶型比例
• 质量控制标准
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4
二、常用检测方法
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谢谢！
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