药物多晶型及分析方法
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吸收速率 1.4倍
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
2、赋形剂和其他添加剂
[例]磺胺甲噁唑
水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物
甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分 子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。
沉淀条件的选择
[晶型沉淀的沉淀条件] 稀、热、慢、搅、陈
[无定型沉淀的沉淀条件] 浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）
无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快 速冷却，即可转变为有效的B晶型。
C型----亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、 B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、 胶囊都为无效的A型。
例 磺胺-5-甲氧嘧啶 ➢有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。 ➢将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆 的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血 药浓度——时间曲线。 ➢市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。
这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物， 在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别 的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利 用度没有显著影响。
三、药物多晶型的研究意义
研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控 制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组 成部分。 晶型保护 了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解 决下列间题: （1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、 化学的稳定性; （2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效; （3）保证每批生产的药物间的等效性; （4）改善药物粉末的压片性能; （5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质 量。
（3）稳定性 稳定型 熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶
出速度最低。 亚稳定型 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳
定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度. 不稳定型
•亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止 转型，促使药物亚稳定型稳定化。
例 利福平
1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差， 分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有 效期。 1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量 显著提高。
二、多晶型对药物性质的影响
1、多晶型与药物的理化性质 密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等 （1）熔点 •有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多 晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。 •熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 •在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数 不同。
2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效
药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到 药物的生物利用度和药效。
例 无味氯霉素
氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解， 释放出氯霉素。
A型----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难 吸收源自文库无药效。
B型----亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易 吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。
尼莫地平X-射线衍射谱
利眠宁 (氯氮卓)
一、概述
第三节 热分析法
Thermal Analysis，TA
物质在加热或冷却过程种往往会发生相变、脱水、分 解、氧化、还原等物理变化和化学变化，测定这些过 程中能量和质量的变化。
平面点阵 1 平面点阵2
布拉格方程式 2d sin θ = nλ d 晶面间距
氨苄青霉素 4种固相的 典型粉末样 图
3、X射线粉末衍射图
特点：准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一 样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律， 因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量 方面起着决定性作用。
三、应用 1、结晶性药物的定性鉴别 参比物质 粉末衍射标准品联合委员会（JCPDS）多种有机及 无机结晶性物质的粉末衍射图 方法：选取10个最强的数据比较 （1）2θ值，±0.1或±0.2度 （2）衍射线的相对强度，20%以内
2、药物多晶型的鉴别 注意（1）研磨样品有时发生晶型转变
（2）有些多晶体的衍射图差异不显著
二、X射线粉末衍射实验技术 1、辐射源 • 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 •一般采用靶元素的Kα线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 • 衍射角、衍射强度、晶面间距 • 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。 3、制样 • 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但要 注意晶型转变。 • 衍射线强度的影响因素：晶体的原子的性质、实验条 件
甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了 10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点， 增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又 有转变为晶型物的趋势。
甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引 起晶型转变。
第二节 X射线粉末衍射法 一、 X射线衍射原理 1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X射线
磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度 可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。
利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成 物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合 方式及构型；国产主要3种，A\B\SV, A\B吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇
乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。
Khalil S等. J Pharm Sci，61，1615，1972
并非所有药物多晶型均显示出显著的生物利用度差 异。
例：法莫替丁有两种晶型A、B，分别压片，人体口服 给药，A晶型片剂口服生物利用度为46.8%，B晶型片 剂口服生物利用度49.1%，经统计学处理，表明无显著 性差异。
四、多晶型的产生及其影响因素
• 结晶是一个复杂的过程，物质在结晶时由于受各种因 素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使 分子或原子在晶格空间排列不同，从而形成不同的晶 体结构。
1、结晶工艺和条件
温度、压力、冷却速度、溶剂 、干燥工艺条件、研磨 微粉化等。
2、赋形剂和其他添加剂
[例]磺胺甲噁唑
水混悬剂不稳，在贮存中转变为半水合物
甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP），蔗糖等高分 子化合物可延缓或阻止，但羧甲基纤维素钠可加快。
沉淀条件的选择
[晶型沉淀的沉淀条件] 稀、热、慢、搅、陈
[无定型沉淀的沉淀条件] 浓、热、快、后稀搅、电解质、不陈化（趁热过滤）
无味氯霉素：无效晶型A经过熔融（87～89℃）和快 速冷却，即可转变为有效的B晶型。
C型----亚稳型 易变为A型，溶出速度介于A、 B之间，血药浓度不高，与A型同称为“非活性型”。 我国在1975年以前生产的无味氯霉素原料、片剂、 胶囊都为无效的A型。
例 磺胺-5-甲氧嘧啶 ➢有3种多晶型物、2种水合物及1种无定型物。 ➢将多晶型物Ⅱ、Ⅲ分别与20%阿拉伯胶浆及单糖浆 的混合液中制成4%的混悬液，经人口服后，测定血 药浓度——时间曲线。 ➢市售的磺胺-5-甲氧嘧啶制剂，主要含Ⅲ型。
这可能是由于法莫替丁分子上带有胍基的碱性化合物， 在酸性胃液中能迅速溶出，成为溶液状态，晶型差别 的影响已不存在，因此法莫替丁的A，B晶型对生物利 用度没有显著影响。
三、药物多晶型的研究意义
研究药物的多晶型现象的工作，当前已成为日常控 制药物生产和新药剂型确定前设计所不可缺的重要组 成部分。 晶型保护 了解某种药物的多晶型物及其性质后，将有助于解 决下列间题: （1）保证在制备和贮存过程中药物在剂型中物理的、 化学的稳定性; （2）提高药物的生物利用度，减少毒性，增进疗效; （3）保证每批生产的药物间的等效性; （4）改善药物粉末的压片性能; （5）防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响质 量。
（3）稳定性 稳定型 熔点高，化学稳定性最好，但溶解度、溶
出速度最低。 亚稳定型 稳定性虽低于稳定型，但常温下仍比不稳
定型稳定，且有较高的溶解度和溶出速度. 不稳定型
•亚稳定型易转变为稳定型而影响疗效，应采取措施阻止 转型，促使药物亚稳定型稳定化。
例 利福平
1976年以前国产的利福平都是无定形，稳定性差， 分子内部容易发生氧化、水解及转化，故无法保证有 效期。 1977年改变工艺条件后，得到亚稳晶型产品，质量 显著提高。
二、多晶型对药物性质的影响
1、多晶型与药物的理化性质 密度、熔点、硬度、外观、溶解性和稳定性等 （1）熔点 •有的多晶型药物的熔点明显不同，但也有部分药物多 晶型之间熔点相差幅度较小，甚至无差别。 •熔点可作为确定固体药物是否存在多晶型的初步检测 （2）溶解性 •在水中的溶出速度、溶解度、溶解过程的热力学函数 不同。
2、多晶形与固体制剂的生物利用度和药效
药物晶型不同，溶解度和溶出速率不同，直接影响到 药物的生物利用度和药效。
例 无味氯霉素
氯霉素的棕榈酸酯，本身无效，在体内经酯酶水解， 释放出氯霉素。
A型----稳定型 难被酯酶水解，溶出速度慢，难 吸收源自文库无药效。
B型----亚稳型 易被酯酶水解，溶出速度快，易 吸收，血药浓度为A型的7倍，疗效高。
尼莫地平X-射线衍射谱
利眠宁 (氯氮卓)
一、概述
第三节 热分析法
Thermal Analysis，TA
物质在加热或冷却过程种往往会发生相变、脱水、分 解、氧化、还原等物理变化和化学变化，测定这些过 程中能量和质量的变化。
平面点阵 1 平面点阵2
布拉格方程式 2d sin θ = nλ d 晶面间距
氨苄青霉素 4种固相的 典型粉末样 图
3、X射线粉末衍射图
特点：准确度高，分辨能力强。
每一种晶体的X射线粉末衍射图，几乎同人的指纹一 样，它的衍射线的分布位置和强度有着特征性规律， 因而成为物相鉴定的基础，在药物多晶的定性与定量 方面起着决定性作用。
三、应用 1、结晶性药物的定性鉴别 参比物质 粉末衍射标准品联合委员会（JCPDS）多种有机及 无机结晶性物质的粉末衍射图 方法：选取10个最强的数据比较 （1）2θ值，±0.1或±0.2度 （2）衍射线的相对强度，20%以内
2、药物多晶型的鉴别 注意（1）研磨样品有时发生晶型转变
（2）有些多晶体的衍射图差异不显著
二、X射线粉末衍射实验技术 1、辐射源 • 以铜、钼、铁、铬等元素为阳极靶材料的真空管 •一般采用靶元素的Kα线，用滤光片除去别的辐射。 2、粉末衍射仪 • 衍射角、衍射强度、晶面间距 • 注意：相对衍射强度，相对于最强衍射线。 3、制样 • 用玛瑙研钵把样品小心研磨成细粉（数微米），但要 注意晶型转变。 • 衍射线强度的影响因素：晶体的原子的性质、实验条 件
甲吲噻腙：研磨晶型转变为无定性，溶解速率增大了 10倍，改变了原晶型物溶解性低，吸收不良等缺点， 增加了生物活性。但在贮存中新鲜研磨的无定性物又 有转变为晶型物的趋势。
甾体化合物、磺胺类、红霉素等也可经研磨粉化而引 起晶型转变。
第二节 X射线粉末衍射法 一、 X射线衍射原理 1、衍射: 两个波长相同、光程差一定的波 2、晶体的X射线衍射 晶体的原子间距和X射线波长属同一个数量级 10-10m 次级X射线
磺胺甲噁唑：温度，晶型互变；控制冷却和结晶速度 可选择性制备Ⅰ型和Ⅱ型。
利福平是70年代热点，存在10余种多晶型或溶剂加成 物，众多的OH，CO，NH基团易形成多种氢键结合 方式及构型；国产主要3种，A\B\SV, A\B吸收良好, SV差,血药浓度低。溶剂：丁醇、丙酮、乙醇
乳糖酸红霉素：冷冻干燥A型、喷雾干燥B 型。