8、药物多晶型与临床药效
药物多晶型的研究意义
药物多晶型的研究意义药物多晶型，这听起来像是个特别专业、特别高深的概念，可它对咱们的意义可大着呢！就好比同样是碳，既能组成软趴趴的石墨，又能变成硬邦邦的金刚石。
药物的多晶型也是这个理儿，同一种药物分子，排列组合的方式不同，就形成了不同的晶型。
咱先说说药效这方面。
不同晶型的药物就像不同性格的人干同一件事儿一样，效果可能大不相同。
有的晶型进入人体后就像勤劳的小蜜蜂，迅速地发挥药效，能很快地把病给治好。
而有的晶型呢，就像个懒虫，在身体里半天不干活儿，药效那叫一个差。
比如说某种治疗心脏病的药，它的一种晶型能够快速地降低心率，缓解症状，可要是换了另一种晶型，可能就跟吃了个安慰剂似的，几乎没啥作用。
这多吓人啊，要是病人吃错了晶型的药，那病可咋治呢？再讲讲药物的稳定性。
这不同晶型的药物在稳定性上就像不同质量的房子一样。
有的晶型像坚固的堡垒，在各种环境下都能稳如泰山。
不管是高温、高湿度还是强光照射，它都能保持自己的性质不变。
可有的晶型就像纸糊的房子，稍微有点风吹草动，就变质了。
像有些抗生素的晶型，如果稳定性不好，在储存或者运输的过程中就容易坏掉，那药厂生产出来的药还没到病人手里就失效了，这不是白忙活了吗？药厂不得赔死啊？还有药物的溶解性也和晶型有很大关系。
这溶解性啊，就像一个人在社会上的交际能力一样。
溶解性好的晶型，在人体里就像个社交达人，能很快地和体内的各种液体打成一片，迅速被吸收。
可溶解性差的晶型呢，就像个内向的小孩，躲在角落里，不怎么和周围的环境互动，难以被人体吸收。
这就好比你给病人吃了药，可这药就像个顽固分子，不愿意被身体接纳，那这药还有啥用呢？从制药工艺的角度看，多晶型也很关键。
这就好比做菜，不同的晶型就像不同的烹饪方法做出来的同一道菜。
有的晶型可能在生产过程中特别容易成型，就像做馒头，一揉一蒸就成了，省时省力还省钱。
可有的晶型就像做满汉全席里的一道精细菜肴，工艺复杂得很，需要各种特殊的条件和工序，这成本不就蹭蹭往上涨了吗？药厂可是要考虑成本的，总不能做个药把自己做破产了吧？药物多晶型在药物研发过程中也是个不得不考虑的重要因素。
药物多晶型
• 如果药物物质存在多晶型，它就被视为具有多晶现象。 • 固体药物存在结晶型与无定形，或存在非溶剂化物与溶剂
化物、不含或含有结晶水等现象，就称为该药物存在多晶 型现象。
• 存在多晶型现象的药物：
– 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和 物理性质。
– 如不同的熔点、化学反应性、表观溶解度、溶出速率 、光学和机械性质、蒸汽压、密度等。
及制剂制备工艺的影响。
体外形上表现出来的一种结晶习性或惯态。 又称同质多象或同质异象 。
一种药物可以多种晶型物质状态存在，同一种药物的不同晶型，在体内的溶解和吸收可能不同，从而会对制剂的溶出和释放产生影响 。
• 晶癖主要与晶体的晶格周期与晶体对称性相关，亦与晶体 比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
• 健康和公共卫生服务部 • 食品药品管理局 • 药品评审和研究中心 • 仿制药办公室 • 2007 年 7 月 • 化学，制造和控制信息
术语定义：多晶型和多晶现象
• 本指南中多晶型是指晶型式和无定形形式，也包括溶剂化 形式和水合物形式，具体如下：
– 晶型式指在晶格中分子的排列和构造不同型态； – 无定形形式指分子的无序排列导致无法形成可分辨的晶格。 – 溶剂化是指结晶形式中含有已知量或未知量的溶剂。若其中的溶剂
比如：那格列奈临床使用的晶型为H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供临床使用的为α晶型。
从而会对制剂的溶出和释放产生影响。 由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化学和物理性质。
FDA行业指南-药物固体多晶型 亚稳定型表观溶解度高，可得到较高的生物利用度。 在综合考虑多晶型对制备工艺、生物利用度、稳定性等的影响的基础上，确定是否有必要对药物的晶型进行控制。
药用优势药物晶型
药用优势药物晶型药用优势药物晶型引言药物晶型是指药物分子在固态中的排列方式。
不同的晶型对于药物的稳定性、生物利用度、溶解度等方面都有着重要影响。
因此，研究和掌握药物晶型对于药物研发和生产具有重要意义。
一、药用优势1.提高生物利用度不同的晶型对于药物的生物利用度有着重要影响。
例如，一些药物只有在特定的晶型下才能被人体消化吸收，而其他晶型则会被人体排出。
因此，研究和掌握正确的晶型选择对于提高药物生物利用度至关重要。
2.增加稳定性不同的晶型具有不同的稳定性。
某些晶型会因为受到温度、湿度等环境因素影响而发生结构变化，从而导致其失去活性或产生副作用。
因此，在制备过程中选择稳定性较高的晶型可以有效提高产品质量。
3.改善溶解度一些药物在特定的晶型下溶解性较差，难以被人体吸收。
但是，通过控制药物晶型，可以改善药物的溶解度，从而提高其生物利用度。
二、药物晶型的分类1.单晶型单晶型是指药物分子在固态中只存在一种排列方式。
单晶型具有较高的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中通常会选择单晶型。
2.多晶型多晶型是指药物分子在固态中存在多种排列方式。
多晶型具有较低的稳定性和生物利用度，因此在制备过程中需要进行筛选和选择合适的晶型。
3.非结晶态非结晶态是指药物分子在固态中没有明显的排列方式。
非结晶态具有较低的稳定性和生物利用度，但是由于其溶解度高，因此可以作为一种特殊的制剂形式使用。
三、药物晶型的研究方法1.X射线衍射法X射线衍射法是目前最常用的研究药物晶型的方法之一。
该方法通过测量药物样品对于X射线衍射光线的反射和散射情况来确定药物的晶型。
2.热分析法热分析法是一种通过测量药物样品在不同温度下的热性质来确定药物晶型的方法。
该方法包括差示扫描量热法、热重分析法等。
3.核磁共振法核磁共振法是一种通过测量药物样品中原子核在外加电磁场作用下的共振现象来确定药物晶型的方法。
四、结论药物晶型对于药物的稳定性、生物利用度和溶解度等方面都有着重要影响。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑药品研发中的多晶型问题在药物的制备和质量控制中起着至关重要的作用。
多晶型是指药物在晶体结构方面具有多种形态存在的现象。
在药品的研发过程中，多晶型会对药品的性质、药效、药代动力学等方面造成影响。
因此，在药品研发过程中，对多晶型问题应予以充分的考虑。
首先，多晶型对药品性质的影响是显著的。
不同的晶体结构会导致物理和化学性质发生变化，如晶体密度、溶解度、稳定性等。
药物的溶解度是指在一定温度下，药物与溶剂的最大溶解比例，而多晶型的不同形态会影响药物的溶解度。
一些晶体结构比其他形态更稳定，更不易溶解，因此，如果药品制备或质量控制过程中出现了不同的多晶型，可能会导致药效不同，治疗效果不同。
其次，多晶型会影响药效。
药效是指药品对生物体的治疗效果。
多晶型的不同形态可能会影响药物对受体的亲和力和反应性，从而影响药效。
例如，米芬净（Mifepristone）是一种口服药物，用于中断妊娠，其多晶型的不同形态会影响口服药物的治疗效果。
在药品研发过程中，对药物进行多晶型研究是必要的，以确保药物具有一致性的药效。
第三，多晶型会影响药代动力学。
药代动力学是指药物在生物体内的代谢过程，包括吸收、分布和排泄。
不同形态的晶体结构可能会影响药物在体内的吸收和代谢率，从而影响药物的药代动力学。
如不同多晶型对口服药物的生物利用度有不同的影响，这可能导致药物的毒性反应或疗效不稳定等问题。
综上所述，多晶型问题在药品研发中是一个非常重要的方面。
药品研发过程中必须考虑多晶型的影响，以确保药物的一致性。
在生产和质量控制中需要对药物的多晶型进行充分的测试和分析，以确保其质量和效果的稳定性。
此外，多晶型问题的解决也为开发新药提供了新的思路，使科学家可以研究发现新的药物晶体结构，从而提高药物的疗效和生产质量。
药物开发过程中的晶型研究
制剂中原料药晶型研究应注意的几个方面
仅在技术可行的条件下开展下列针对制剂中原料药的晶型的
研究。 仅在原料药的晶型影响固体药物制剂的质量（通常考查制剂 的溶出度、稳定性等）有影响时才可能开展药物制剂中原料 药的晶型研究。
通常制剂的性能测试（如溶出度测试）能够反映制剂中的原
料药的晶型变化（如果溶出度没有变化，通常认为晶型没有 发生变化）。
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
目录
多晶型对药物质量的影响
药物多晶现象及相关问题 关于质量标准中晶型控制标准
药品研发在多晶型方面的考虑
药物晶型研究和药物固态研发在制药业的意义
非预期的晶型出现和消失可能导致严重后果,使产品研发 迟滞, 商业生产中断。
在制药工业中,一种疗效好的新晶型可以作为一个附加专
FDA对医药生产企业的指导性意见
固体药物多晶型与“同一种”物质的问题
FDA的法规要求,对于简化申请的药物,申请人无需证明研究的晶型药物和RLD的活 性成分表现同样的物理特征,也无需证明药物的固态形式未发生改变。
注：
申报的药物和对照药物的物理性质可以是不同的,其固态形式可以是改变的。 证明新晶型药物与RLD具有生物等效性,一旦申请人证明研究的新晶型药物与 RLD生物等效,具有足够的稳定性,使用说明适当,能够按照GMP要求生产,新晶型的 药物就会被批准。
多晶型的检测方法
单晶X-射线衍射
X-射线衍射
粉末X-射线衍射 差示扫描量热
常用的检测方法
热分析
热重分析 热台显微镜
红外光谱
光谱法 拉曼光谱
固相核磁共振
多晶型现象影响到的物理性质
堆积性质 热力学性质 光学性质
摩尔体积，密度 折射率
药物多晶型
第八节 药物多晶型与药品质量、药 效关系
一、药物多晶型和药物的理化性质 （一）多晶型与熔点 • 晶型不同，晶格能不同，熔点不同。 （二）多晶型与药物溶解性 • 药物的多晶型对溶解度或溶出速度的影响 可直接影响到药物的吸收速度，使生物利 用度产生差异而影响疗效。 • 一般认为，熔点高的晶型，化学稳定性好， 但溶解度和溶出速率却最低。
所有点阵点分布在一条直线上。 所有点阵点分布在一个平面上。 所有点阵点分布在三度空间。
二、晶体的点阵结构 （二）晶格与晶胞 • 原子在晶体中排列的几何空间格架，称为 晶格 --魔方 • 一个完全能够表达晶格结构的最小单元叫 作晶胞 -- 细胞 （晶胞参数表示： a,b,c 及 α,β,γ ）
第二节 药物晶体的基本规律
（三）药物假多晶型与剂型的物理、化学稳 定性 • 多晶型现象影响物理稳定性：固液分散体 系溶剂中晶型转变；药物吸湿晶型转变
• 多晶型现象影响化学稳定性：温度、光照、 氧化等
（四）药物多晶型与粉末压片成型性能 • 晶体有七种晶系，其中具有良好流动性的 立方晶系药物可以直接压片，多数其他晶 系药物压片之前要预处理，或添加辅料以 改善其流动性和可压性。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 晶系是分类晶体时使用的一个标准：立方、 六方、 四方、 三方、 正交、 单斜和三斜 。
第三节 晶体的7个晶系和14种空间点阵 形式
• 晶体分为 7个晶系，14种空间点阵型式。 • 空间点阵：用Pearso一、重结晶法 • 采用不同溶剂 • 采用不同比例混合溶剂 • 改变溶液浓度 • 改变结晶条件（蒸发溶剂、降温） • 改变结晶速度（降温速度，缓慢冷却、骤冷） • 加入不同添加物（高分子、表面活性剂） • 酸碱中和（弱酸碱化合物）
药物多晶型对药物制剂的影响
药物多晶型对药物制剂的影响【摘要】根据国内外相关文献，综述药物多晶型对制剂质量、生产工艺的影响以及固体制剂工艺过程对药物晶型的影响因素，为制剂工作者在处方开发、新药剂型设计、生产工艺的优化、药品质量控制以及临床药效方面提供参考。
【关键词】多晶型药物制剂综述物质在结晶时由于受各种因素的影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，所以分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的分子结构。
即同一种物质具有两种或两种以上的空间排列或晶胞参数，形成多晶型的现象就称为多晶型现象(polymorphism)。
药物多晶型从18世纪20年代开始引起人们的注意，到本世纪60年代以后得到很快的发展。
由于药物的晶型不同，可能会影响其在体内的溶出和吸收，进而影响药物的生物利用度、临床疗效和安全性。
因此，在多晶型药物研制成固体口服制剂时，对药物晶型进行研究，选择一种在临床治疗上有意义且稳定可控的药物具有重要意义。
目前，国内对药物多晶型问题愈来愈重视，在新药申报资料中也有所体现。
本文就多晶型药物对理化性质，对生物利用度和在制剂中的影响进行概括总结。
1 药物多晶型的基本概念固体物质按其内部原子、离子或分子的排列方式可分为晶型(包括假晶型)和无定形。
晶型基本成分的排立有一定的规律，无定形则相反；所有的晶型可以归结为正方、单斜、三斜等七个晶系。
晶型形成的基础是物质微粒之间的相互作用，药物微粒间的作用方式可以是金属键、共价键、范德华力等，以此晶体可分为金属晶体、共价键晶体、分子晶体等。
有机药物晶体大多是分子晶体，而且多存在同质异晶即多晶型现象。
即是指某个化合物的晶型状态至少有两种或两种以上的不同排列方式，从而形成不同状态的晶体[1]。
2 多晶型对药物理化性质的影响由于晶格不同，内部分子间作用力有差异，晶格能也就不同，造成了同一化合物不同晶体的各种理化性质的变化，如溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、光学性质、电学性质和蒸气压力等。
这些差异可反映在热力学稳定性上[2-4]，药物多晶型可分为稳定型、亚稳型和不稳型。
药物晶型的分析方法介绍
物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。
同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。
虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。
固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。
同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。
目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。
1 X-射线衍射法（X-ray diffraction）X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。
X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。
1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。
粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。
每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。
该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。
药物多晶型
药物多晶型佚名同一种元素或化合物在不同条件下生成结构、形态、物性完全不同的晶体的现象称为多晶现象。
McCrone在1965年提出的多晶型概念，强调了同一种分子在不同固态晶格中的不同填充、排列方式［1］。
近年来，其含义又扩大到互变异构多晶型、构象多晶型以及手性系统等［1］。
另外，关于蛋白质、核酸等生物大分子多晶现象的研究也日趋深入。
本文着重讨论有机药物领域中出现的多晶型。
有机药物的结晶基本上都属于分子晶格。
药物在分子中凭分子间引力结合。
如利福平分子中有-OH,-C=O,-NH等基团，可在利福平分子间、分子内、分子与溶媒间形成氢键，随着工艺条件的不同而产生不同的晶型。
晶癖是生长着的结晶因结晶条件（溶媒、杂质等）的影响，使分子不能均匀地达到各结晶面，从而产生不同的外形。
同一晶系的结晶，外观可呈现不同的形状（晶态），而多晶型则是由于结晶内部构造的分子排列不同而产生［2］，二者有本质的不同。
另外，尽管溶媒化物与多晶型物也有区别，但同一药物的不同溶媒化物，也可表现出不同的熔点、溶解度，从而影响药物的生物利用度。
对于多晶型物的分析鉴定方法（热分析法、X-射线衍射法等）同样适用于溶媒化物的研究。
因此许多文献将溶媒化物称为“假多晶型物”［3,4］。
1研究多晶型的意义不同晶型的同一药物在溶解度、溶出速率、熔点、密度、硬度、外观以及生物有效性等方面有显著差异，从而影响药物的稳定性、生物利用度及疗效的发挥。
药物多晶型现象的研究已经成为日常控制药品生产及新药剂型确定前设计所不可缺少的重要组成部分。
了解药物的多晶现象及其性质，将有助于解决下列问题：保证在制备和贮存过程中药物的物理、化学稳定性；提高生物利用度，减少毒性，增进治疗效果；保证每批生产药物间的等效性；改善药物粉末的压片性能；防止药物在制备或贮存中产生不良晶型而影响外观质量。
2药物多晶型的研究手段［1］尽管不同晶型的药物其固态理化性质有绝对的差异，但由于仪器分辨率的限制，这些差异常常出现在分析范围的边缘，因此同时采用多种方法进行多晶型研究对于保证分析结果的可靠性具有重要意义。
药品研发中多晶型问题的考虑
药品研发中多晶型问题的考虑随着医药科技的不断发展，药品研发在不断探索各种新的方向和技术。
多晶型技术在药品研发中扮演着重要的角色。
多晶型是指同一种药物以不同的晶体形式存在。
在药物研发中，多晶型技术可以帮助我们获得更好的药效、更好的稳定性和更好的生物利用度。
药品研发中多晶型问题的考虑显得尤为重要。
本文将从多晶型的概念、多晶型的重要性以及多晶型问题的解决方案等方面进行深入探讨。
一、多晶型的概念多晶型是指同一种化合物在晶体结构上可以存在多种形式。
在化学中，很多化合物都能够以多晶型的形式存在，这些多晶型可能具有不同的物理、化学性质。
而在药物领域，多晶型也是一个非常重要的概念。
药物的多晶型可以影响药物的生物利用度、稳定性和制剂工艺等方面。
多晶型的研究对于药物的研发来说至关重要。
二、多晶型的重要性1.药效性能在药物研发中，药效性能是一个非常重要的指标。
不同的多晶型可能具有不同的物理、化学性质，这些性质对药物的药效性能有着直接的影响。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们找到更好的药效性能，从而提高药物的疗效。
2.稳定性3.制剂工艺在药物生产过程中，多晶型也会对制剂工艺产生影响。
不同的多晶型可能需要采用不同的工艺条件和方法进行制备，这就要求我们对药物的多晶型有深入的了解。
通过研究药物的多晶型，可以帮助我们设计出更合理的制剂工艺，提高药物的生产效率。
三、多晶型问题的解决方案在药物研发中，多晶型问题是一个具有挑战性的课题。
为了解决多晶型问题，我们需要采取一系列的研究和措施。
1.多晶型鉴定我们需要对药物的多晶型进行鉴定。
通过现代的实验手段和仪器设备，可以对药物的多晶型进行深入的研究和分析，确认不同多晶型的存在形式和性质，从而为后续的研究奠定基础。
2.多晶型筛选在确认了药物的多晶型后，我们需要对不同的多晶型进行筛选和评价。
通过实验研究，我们可以评估不同多晶型的药效性能、稳定性和制剂工艺等方面的性质，找出最具有潜力的多晶型。
药物制剂开发中对晶型的考虑
药物制剂开发中对晶型的考虑随着药物开发研究的深入，难溶性药物在新药中的比例不断的增大，晶型问题越来越被重视。
不同晶型会影响药物在体内的溶出、吸收，进而影响药物的临床疗效和安全性，特别是一些难溶性口服固体和半固体制剂。
因此，对于多晶型药物，在研制成固体和半固体口服制剂时，对晶型进行研究有利于开发一种在临床治疗上有意义且稳定可控的晶型。
目前，国内对晶型问题也愈来愈重视，2015版药典附录新增“9105 多晶型药品的质量控制技术与方法指导原则”指出: 固体药物及其制剂中存在多晶型现象时，应使用“优势药物晶型物质状态”作为药物原料及其制剂晶型，以保证药品临床有效性、安全性与质量可控性。
下面就药物审评工作中遇到的晶型问题，以及研究开发这类多晶型药物所需注意的问题谈一些看法。
1、什么是药物的多晶型现象？固体物质根据其组成分子、原子、离子在三维空间的排列方式可以分为晶型（包括假晶型）和非晶体型。
晶体型的组成单元在三维空间排列固定有序，非晶型则相反。
所有晶型可以归纳为三斜晶系、单斜晶系、正交晶系、四方晶系、立方晶系、三方晶系、六角晶系共七个晶系14种晶格（如右图）。
有机药物的晶体大多为分子晶体，当药物分子中存在溶剂或分子时，因为药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，药物分子与不同的溶剂分子结合，就会形成不同的晶型；不含溶剂的药物也可能由于分子的对称排列规律不同而存在的多晶现象，如药物结晶时的溶解、温度、湿度等，制剂过程中粉碎、混悬、压片等都会影响药物的晶型。
2、多晶现象会如何影响药物性质？众所周知，结构决定功能，同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面都可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。
1）对药物理化性质及工业制剂的影响多晶型固体药物每个晶型有不同的表面自由能，而表面自由能大小是影响其溶出度的因素之一，像亚稳态的非极性表面自由能与稳态晶型基本相同，但极性表面自由能大于稳态的，因而总的表面自由能较大，更易被水润湿，在固体制剂崩解后形成的混悬液中，由于亚稳态粒子表面易水化，较厚的水化膜的反絮凝作用优于稳态晶型物，因而亚稳态的晶体粒子更易分散，顾有高的溶出度，如无味氯霉素共有A、B、C 3种晶型及无定型，我国1975年以前生产的无味氯霉素原料片剂、胶囊都为无效的A 型，后经改进生产工艺才生产出有生物活性的B型，并在质量标准中增加了非活性晶型的限度。
药物晶型基本知识
7-26-2-药物晶型基本知识药物晶型是指药物分子以不同方式排列和结晶，形成不同的晶体结构。
药物的晶型对于药物的性质、稳定性、溶解性、生物利用度和制剂特性等都具有重要影响。
以下是一些关于药物晶型的基本知识：1. 多晶型和单晶型：药物可以具有多个不同的晶型。
其中，一种被称为多晶型，它是药物分子以不同方式排列的晶体形式。
另一种是单晶型，即药物只有一种晶体结构。
多晶型通常在同一种药物制剂中共存，而单晶型则是纯度较高的形式。
2. 物理性质的影响：不同的晶型会影响药物的物理性质，包括颜色、形状、溶解度、熔点、稳定性等。
这些性质对于药物的制备和稳定性很重要。
3. 生物利用度：药物的晶型可以影响其在体内的生物利用度。
某些晶型可能更容易被吸收，而另一些则可能不太容易。
因此，选择适当的晶型对于药物的疗效至关重要。
4. 溶解度：不同的晶型可能具有不同的溶解度。
这对于口服制剂来说非常重要，因为它会影响药物在胃肠道的吸收。
5. 晶型的转化：药物的晶型可能会在制备、储存或运输过程中发生转化，从而影响制剂的品质。
这种晶型转化可能导致药物的失效或不稳定。
6. 晶型分析：确定和分析药物的晶型是药物研发和生产中的重要步骤。
这通常需要使用技术如X射线衍射、热差示扫描（DSC）、拉曼光谱等。
7. 晶型工程：晶型工程是一门研究如何控制和优化药物晶型的科学。
它旨在寻找最适合特定药物的晶型，以实现最佳性能和稳定性。
总的来说，药物晶型是药物化学和制剂学中一个重要的研究领域，它对于药物的开发、制备和性能至关重要，同时也在确保药物的安全性和有效性方面发挥着关键作用。
药物的多晶性对药效及理化性质的影响
药物的多晶性对药效及理化性质的影响张晓松药物的疗效取决于药物本身的性质、纯度、剂量、生产工艺、给药途径、给药时机等因素。
随着科学技术的发展，影响某些药物疗效的一个重要方面即药物的晶型，也称药物的固态结构。
一些药物由于晶型不同在药效及其它方面产生的差异已经逐步得到证实。
1 药物的同质异晶晶体是由原子(或离子、分子)在空间周期地排列构成的固体物质，晶体中最小的立体单元叫做晶胞，按照晶胞三边之长及夹角的不同，可将晶体分为7个晶系，即立方(等轴)、六方、三方、四方、三斜、单斜、正交晶系[1]。
自然界中的固态物质，绝大多数是以晶体形式存在，药物也不例外。
同一种药物，由于结晶时条件的差异，可以生成完全不同种类的晶体，这种现象被称为药物的同质异晶。
同一药物的不同晶型常引起疗效、生物利用度、熔点、差热分析图谱、红外图谱以及X-射线衍射图谱等的不同，从而在新药的开发和审批、药物的生产、质量控制、内外贸易等方面引发一些问题。
当不同厂家生产的同一药品在临床上显示不同的疗效时，除生产工艺不同可产生的差异外，不能排除晶型的影响。
因此某些药物标准在规定化学检验的同时，对药物的晶型亦作了规定。
中国卫生部颁布的《药品红外光谱集》1990年版及1995年版针对所收载的10余种药物的多晶型现象，规定必须先进行转晶试验后，再录制红外光谱图，否则得到的图谱与标准图谱可能会不一致。
药物多晶型的分类，目前似乎还没有统一的标准，有用Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ分类的(利福平)，有用A、B、C分类的(西咪替丁)，有用α、β、γ分类的(消炎痛)，也有按熔点高低分为H、L型的(尼莫地平)。
2 晶型引起的药物理化性质的差异同一药物因晶型不同可引起红外光吸收图谱、差热图谱、熔点、溶解度以及X-射线衍射图谱的差异。
其中报道最多的是引起红外光谱的差异。
目前已知的由于晶型不同引起红外光谱改变的药物有乙胺嘧啶、巯甲丙脯酸、尼莫地平、联苯双脂、西咪替丁、氨甲苯酸、醋酸可的松、醋酸氢化可的松、醋酸地塞米松、盐酸克林霉素、琥乙红霉素、三氮唑核苷、亚甲蓝、亚胺醌、乳糖红霉素、哌喹、氢化泼尼松、氢溴酸樟柳碱、盐酸美西津、氨苄青霉素钠、炎痛喜康、棕榈氯霉素等。
药物多晶型
一、药物晶体特性
（一）晶体与非晶体
固体药物从内部结构质点排列状态可分为晶体与无定形体。晶体（crystal）是固体药物内部结构中的质点（原子、离子、分子）在空间有规律的周期性排列。质点排列有规律性反映在三个方面：质点间距离一定、质点在空间排列方式上一定、与某一质点最邻近的质点数（配位数）一定。质点排列的周期性是指在一定方向上每隔一定距离就重复出现相同质点的排列。固体药物内部结构中质点无规则排列的固态物质称无定形体（amorphism），或称非晶体。如图2-1。
表2-3磺胺的几种晶型的晶胞参数
晶型
晶系
a
b
c
夹角
晶胞体积/nm3
α
β
γ
δ
单斜
单斜
单斜
正交
0.9042
0.895
0.7783
1.481
0.9034
0.906
1.2944
0.565
1.006
0.996
0.795
1.846
110042ˊ
1100
10601ˊ
—
0.7687
0.7588
0.7692
1.5447
晶胞参数以a、b、c分别表示晶胞或平行六面体相交三边的边长；α、β、γ则分别表示其三个夹角的度数。a、b、c与α、β、γ合称为晶胞参数，它共同规定了晶胞的大小和形状，亦即晶胞的类型。
七个晶系按对称性高低分为三个晶族：高级晶族包括立方晶系；中级晶族包括六方、四方、三方三个晶系；低级晶族包括正交、单斜、三斜三个晶系，如表2-2。
二、晶面符号与有理指数定律
（一）晶面符号（晶面指数）
由于晶体中质点（原子、分子、离子）的排列情况不同，它的性质表现也就不可能相同。对这些不同的晶面（亦即结构不同的平面点阵组），以晶面符号（或晶面指数）标记。
药物多晶型对药效及其理化性质影响的研究2007[论文资料]
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第20卷第3期四川理工学院学报（自然科学版）V ol．20 No．3JOURNAL OF SICHUAN UNIVERSITY OF2007年6月 SCIENCE & ENGINEERING（NATURAL SCIENCE EDITION）Jun．2007文章编号：1673-1549（2007）03-0048-03药物多晶型对药效及其理化性质影响的研究吴 霞，易学文（四川理工学院材料与化学工程系，四川自贡 643000）摘要：多晶型是固体药物中普遍存在的现象。
文章讨论了多晶型对药物溶出度、稳定性、生物利用度、作用时间、毒副作用等理化性质的影响及其热力学特征。
关键词：药物多晶型；溶出度；生物利用度中图分类号：R961 文献标识码：A目前临床上应用的药物，其中不少药物存在着各种各样的问题，如有的口服吸收不完全，因而影响血药浓度；有的体内分布不理想，产生非期望的毒副作用；有的水溶性小，不便制成注射剂，或在注射部位析出而导致疼痛；有些药物还由于首过效应（first-pass effect）被代谢破坏，或在转运过程受到有关酶系的攻击，发生降解，使半衰期缩短，等等。
在某些场合，运用制剂技术可解决一些问题，但有时亦不一定令人满意。
分析上述情况的原因，无不与药物的化学结构有关，结构是决定药物的理化性质和与受体结合、发挥疗效的关键[1]。
固体药物中多晶型现象是普遍存在的。
对药物多晶型的研究可以追朔到18世纪20年代，自上世纪60年代以后发展较快。
考察近年来对药物多晶型现象的研究论文，笔者发现很少有联系对药效影响进行全面深入的研究，本文针对药物多晶型对药物在体内的溶出、吸收等方面的作用和影响，进行了深刻的阐述。
1药物多晶型现象固体药物在析出晶体时受到各种因素的影响，由于结晶条件不同，分子间的键合方式和相对排列可能发生变化，如药物分子中存在溶剂或水分子时，药物分子易与溶剂或水分子形成氢键，与不同溶剂分子结合形成不同的晶型，即产生同一种药物的分子形成多种晶型的现象，称为药物多晶型[2]。
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同一药物由于晶型不同，其生物利用度差异显著 １９６６年美国曾对３ ０００种市售药品进行晶型检测，证
明不１司品型直接影响体内血药浓度高低及毒副作用的人 小无味氯霉素Ｂ型ｒ］眼后，人体血药浓度高于Ａ型，１卅 剂量Ａ型无味氯霉素口服后不能达到抗菌效果ｌ“。１９７５ 年以前，我心生产的尤味氯霉素原料，片剂段胶囊剂，均 为无效晶型，这是值得吸取教训的。 磺胺娄是具有多晶型的药物。如磺胺一５一甲氧嘧啶有三 种多晶埠！物，３种水合物及１种无定型物。将多晶型物Ⅱ、 Ⅲ分别于２０％阿拉伯胶浆及单糖浆的混合液中制成４％ 的混悬液，经人口服后．从血药浓度一时间曲线可见，Ⅱ 型的吸收速率．约相当于水中稳定型ｍ的１ ４倍。晶型Ⅱ 的生物利用度较高。一，磺胺二甲嘧啶．从５种小同溶媒中， 分别获得５种多晶型物，将其中溶解速率呈显著差异的Ｉ
１
及ＪＩ型制成混悬液，给大白鼠灌胃观察吸收情况．结果表 明，Ⅱ型的混悬液较Ｉ型有较大的吸收【ｊ。 美围药典２０版（１９８０年）规定吲哚荚辛了型供药用（吲
哚美辛有ａ矗７三种晶型，ｎ型毒性人于ｙ型）。碍１哚美辛
多品型物对人白鼠小肠的生物利Ｈ｛度存在差异。“栓剂作 直肠吸收观察，用水溶件基质ＲＧ时多晶掣间不存在吸收 差异；如用油溶性基质，则多晶型问即出现明显的吸收差
２８ ７
ｃ１）：１３
ｘ宝琬，袁』ｑ平，ｆ春￥｝９日半多品■的竹究十目Ⅸ＃ＬⅡ§０，１９０６．２７ （１２）：５４５
Ｊ８赫莉华苏禧女亭绍顺丰砂畔嚷的击品Ｆ研究十ｗ＃＃≈学女±Ｊ９町５ （４）２６６ １ｑ＆日武∞钫ｇ品《０ ｘ射线伽＆＊＊￥＊＃０．Ｉ ９８：．２（６）３６１ （１９９９０５１０帆稿１ ９９９１０１２悖目１
点的Ａ型，另一种足较低熔点的Ｂ型，ｌＯ名志愿健康受试 者分两组口服Ａ、Ｂ晶型的法莫替丁片（４０ ｍｇ）后，采用 卜Ⅱ，Ｌｆ法测定血药浓度．将不同『缸约浓度对时问的数据依 照单室开放模型求得药代动力学参数，计算得Ａ晶型斤剂 口服生物利用度为４６ ８％．Ｂ晶型片剂几服生物利用度为 ４９、１％，Ｂ晶型生物利用度略高于Ａ晶型片剂．但经统计
Ｉ：张晓梧￡帻嘧畦红外光阱々晶Ⅻ的研究＃＊口＃杂｝．１９９５．１ ５『１）：５７
１ｊ
１１－绪叫．坩品曦“＂丹光光旺ｔ州定ｇ羊Ⅱ脂同压＃８体的研究＊＊Ｆ＊枭 ０．１９９５．１５（６）：６
１４
ｒ晋．张汝华．孙敞蓖Ｅ奠地７多晶ｑ的日壳＃学｝报，１９９５ ３０（６）４４３
１５慷坚．平其能刘日杰甲氧氯辞胜多品≈特性州宄十目８Ｈ＾辛学＊１９９６，２７ （ｔ２）：７２２ １６李＊华．早其能．＊翔．等士孢哇新酯的多品！研兜ｅｅ目＃科女学学报１９９７
参考文献
１ ２
液状态，就不存在两种晶型之别，因此它们的生物利用度 无显著性差异是合理的。 ３其它尚未报道生物利用度差异的多晶型药物．见表１。
表１暂未报道生物利用度差异的多昌型药物
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药物多晶型与临床药效
居支政 陶开春 胡津丽
（江苏省中医院南京２１００２９）
关键词药物．多晶型药效
化学结构相同的药物，町因结晶条件不同而得到不同 晶型，多品型药物随晶型不同，表现出很多理化性质的差 异，例如熔点．体秘．密度，表面能，硬度，溶解度和溶出 速度，红外光谱，ｘ射线衍图谱，热蕈曲线等可能有所不 同…，特别足其对溶解度和溶出速度的影响直接影响到药 物的生物利用度。在一定温度和压力下，多晶型中有的是 稳定型．其熵值最小，熔点最高，溶解度小，化学稳定性 好，其它晶型为亚稳定型，它们最终ｎｆ能转化为稳定型： 一般亚稳定型的生物利用度较高．而稳定型生物利用度 低．甚至见效。据文献介绍㈦２．美国；々典２０版片剂中需要 做溶出度试＿喻的药物约有４０％存在多晶型现象，幽此多 晶型现象，是影响药品质量与临床药效的重要因素之一。 药物多晶型现象对临床药效的影响主要有以下几种：
万方数据
还存在着多品型而末转型，因此，即使药物多晶型之川自
异［旧。酸酯的ｉ种晶型物于人 体内吸收情况时＋从多晶型物的溶出速率及溶解度的数 据．汁箅出多晶型转变时的自由能，熵，热函等热力学参 数的变化，并将这些参数的变化与药物在人体内吸收的数 据相比较．结果说明当多晶型问的自由能筹异大时，则可 能影响药物的吸收情况，否则无显著差别。这些试图将药 物多晶型的热力学性质与其在人体内的生物利用度加以联 系，将为探讨药物活降与晶利的关系，提供另一启示。
异。
两咪替丁存在Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｚ．Ｈ等多种晶型，其中以Ａ型 最有效…、利福定疗效是利福平的３倍．而毒性为利福平 的三分之一，该药用不同溶剂结晶可得四种晶型．蕻中ｊ＼ 掣为有效型，动物实验表明，市售利福定Ⅳ型产品血药浓 度高峰是市售利福定Ⅱ型产品【｜『【药浓度高峰的ｌｏ倍Ｅ”， 盐酸金霉索有ａ，日二种晶型，ｐ型比ａ型溶解度大．动物Ｌ『 服后Ｇ型的血药浓度较高，人Ｌ『服后尿排泄量较多，因此 认为０型的生物利用度较高８。 ２晶型不同，生物利用度无显著差异 并非药物的多品型物，就必定显１；出显著差异的生物 利片ｊ度 法奠替Ｊ是一种高教组暧Ｈ２受体拈抗剂，由Ｔ生产 的工艺条件不同，产品存在两种不同晶型， 一种是较高熔
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万方数据
３７０
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２０００．Ｖ０１．３
Ｎｏ ６
学处理．两种晶型片剂在健康人体内的生物利用度无显著 性筹算（，，＞０ ０５）９Ｉ法莫丁是带有胍基的碱性化合物， 晶型的差异并不影响其住酸性胃液中的迅速溶ｆｊｊ，其片剂
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由能相差小时，由于给药方式不同也可能存在吸收尊
４药物多晶型自由能差异与吸收差异的关系探索
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１５７
Ｈｏｆｆ曾计算吲哚美辛多晶型之间的自由能相差
较小，ＡＧ＝１６５卡／克分了。磺胺噻唑多晶型之间自由能相 差亦小，Ａｇｕｉａｒ据此｛导出：“多晶型之问自由能相筹小，经 消化道给药吸收差异也小”的推论。，这对磺胺噻唑与吲哚 美辛几眼给药时适用，直肠给药就不适用了。其原因在十： 消化道几服给药时，药的晶型与消化液接触促进了药物品 型的转移，以厦消化道酶类对代谢的影响，凶而药物在消 化道的吸收条件比较复杂。而制成栓剂，直肠吸收的条什 比较单纯。由直肠给药观察其吸收差异，主要原因足药物
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