第2章 药物的毒物代谢动力学
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药学与生物科学学院药物毒理学课件第二章--药物的毒物代谢动力学
6
胃酸
stomach Acid
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
7
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
代谢 粪
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
17
与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
19
3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
20
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①极性增强，水溶性加强；水溶性降低 ②毒性降低；产生毒性代谢物
胃酸
stomach Acid
稀释
dilution
蠕动度
motility
消化酶
digestive enzymes
微生物群
microflora
7
上腔静脉 药物经肝静脉 入全身循环
药物经肝门静 脉入肝脏
小肠吸收药物
肠壁 门静脉
作用部位 检测部位
代谢 粪
代谢
8
（二） 经肺吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸人给药(吸入
5mg unbound
95mg bound
significant
90mg + 5mg
unbound
10mg -5mg bound
5mg + 5mg unbound
95mg – 5mg bound
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与血浆蛋白结合率比较高的药物
> 95% bound
Thyroxine 甲状腺素 Warfarin 华法林 Diazepam 地西泮 Frusemide 呋塞米 Heparin 肝素 Imipramine 丙咪嗪
19
3. 药物在脂肪组织中的储存（保护作用）
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
机制：药物与骨组织中的无机盐经磷灰岩结晶的互换吸附 含有氟、铅等金属的化合物
20
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
（氧化、水解、还原等） （结合）
药物经生物转化后，其结局如下： ①极性增强，水溶性加强；水溶性降低 ②毒性降低；产生毒性代谢物
药物毒理学基础第二章药物的毒物代谢动力学
血眼屏障
21
三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
II相反应
药物
代谢物
结合物
45
（二）毒物消除动力学参数
1、半衰期（half-life time, t1/2 ）
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。
意义： ①药物分类的依据 ②确定给药间隔时间 ③预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或 分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度 相等即达到稳态血药浓度 ④预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半 衰期，药量消除96%以上即达到基本消除
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
25
1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
logC
吸收 药物
消除
t
41
一室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct C0ekt
药物 吸收
消除
42
②二室模型
多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官， 然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由 两个相互贯通的中央室和周边室组成。
吸收
消除
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收、 分布、代谢、排泄的过程和特点,进而探讨 药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在 动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行 其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药 以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
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三、药物生物转化环节的毒性
生物转化 （Biotransformation）药物在机体内发生化 学结构的改变并形成其衍生物以及分解产物的过程， 是药物在体内消除的重要途径.
1. 药物代谢的部位
肝脏：
肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应
II相反应
药物
代谢物
结合物
45
（二）毒物消除动力学参数
1、半衰期（half-life time, t1/2 ）
指血浆中药物浓度下降一半所需的时间。
意义： ①药物分类的依据 ②确定给药间隔时间 ③预测达到稳态血药浓度的时间：通常恒速经脉滴注或 分次恒量给药，经过5个半衰期，消除速度与给药速度 相等即达到稳态血药浓度 ④预测药物基本消除的时间：通常停药时间达到5个半 衰期，药量消除96%以上即达到基本消除
生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化的酶 主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也称为细胞 色素P-450氧化酶。其特点是: 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影响
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1）细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统，有许多种同工酶。
logC
吸收 药物
消除
t
41
一室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式：
Ct C0ekt
药物 吸收
消除
42
②二室模型
多数药物吸收后首先分布到血流丰富的组织器官， 然后在分布到血流较少的组织器官，故可设想机体是由 两个相互贯通的中央室和周边室组成。
吸收
消除
地研究在毒性剂量下药物在动物体内吸收、 分布、代谢、排泄的过程和特点,进而探讨 药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在 动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行 其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药 以及药物过量的诊断、治疗提供依据。
毒物代谢动力学
总结词
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
多室模型考虑了毒物在体内分布和消除的复杂过程，将体内划分为多个室。
详细描述
多室模型中，毒物进入体内后，在不同的室之间进行扩散和消除。每个室的毒物浓度和消除速度都可能不同。该 模型适用于毒物在体内分布和消除过程非常复杂的情况，能够更准确地描述毒物在体内的代谢动力学过程。
06
毒物代谢动力学在药物设计和安全性
药物安全性评价中的应用
毒副作用研究
01
通过毒物代谢动力学研究，可以深入了解药物的毒副作用及其
发生机制，为药物安全性评价提供依据。
长期毒性研究
02
了解药物在体内的代谢和排泄过程，有助于评估药物的长期毒
性，为药物的长期使用提供安全保障。
致癌性研究
03
研究药物在体内的代谢过程与致癌性的关系，有助于发现潜在
THANKS
感谢观看Biblioteka 02毒物的吸收、分布和排泄
毒物的吸收
吸入
通过呼吸道吸入，如气体、蒸汽或气溶胶。
食入
通过消化道摄入，如食物、饮料或药物。
皮肤接触
通过皮肤吸收，如化学物质、农药或有毒液体。
注射
通过注射器直接进入血液。
毒物的分布
血液运输
毒物被吸收后，通过血液输送到全身各个器官和组织。
组织摄取
毒物被输送到各个器官和组织后，被细胞摄取并储存。
评价中的应用
药物设计和开发中的应用
药物代谢速率预测
毒物代谢动力学可以预测药物在 体内的代谢速率，有助于指导药 物的剂量选择和给药方案设计。
药物相互作用评估
了解药物之间的代谢相互作用， 有助于预测新药与其他药物联合 使用时的安全性。
药物结构优化
通过对药物代谢过程的研究，可 以对药物分子结构进行优化，以 提高药物的疗效和降低不良反应。
药理学 第2章 药物代谢动力学
是少数药物消除形式
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
6
196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。
等量等间隔多次给药血中积累药物总药量
t1/2数
给药后的
经过半衰期药量
1
100% A0
50% A0
2
150% A0
75% A0
3
175% A0
87.5% A0
4
187.5% A0
93.8% A0
5
193.8% A0
96.9% A0
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196.9% A0
98.4% A0
7
198.4% A0
99.2% A0
常用药动学参数
1.. 血浆半衰期：
Half-life (in Conc.-Time Curve)
是临床用药间隔的依据
Half-Life The amount of time required to rid the body of half of the initial concentration of the drug.
三、药物的分布：
影响药物分布的因素： 1.药物与血浆蛋白结合； 2.局部器官的血流量； 3.体液pH； 4.组织亲和力； 5.体内屏障，包括血脑屏障和胎盘屏障。
血浆蛋白结合(Plasma protein binding)
D＋P
DPc
可逆性（Reversible equilibrium） 可饱和性（Saturable）
血脑屏障
(Blood-brain barrier, BBB)
由毛细血管 壁和N胶质细 胞构成
Blood Brain Barrier
四、生物转化 （transformation / metabolism）
又称为药物代谢，是药物在体内发生的 化学变化，药物经转化后成为极性高的 水溶性代谢物而利于排出体外。
药物毒性代谢动力学
6
毒代与药代的区别
• 毒代：
1、在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒 性发现的内在联系； 2、比较动物和人的全身曝露来解释毒理试验数据 的价值； 3、为临床前毒性研究的实验设计提供依据。
7
毒代与药代的区别
• 药代：
• 1、弄清药物吸收、分布、代谢和消除的特征，发 现药物在体内的转运规律。 • 2、弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物 在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床安全用药和 合理用药提供依据和参考。 • 3、研究药物动力学和生物利用度，弄清新制剂的 吸收规律，指导新制剂的设计或改造。
11
9
毒代动力学研究的试验设计原则
2、采样时间点的确定 毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达 到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进 行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项 研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求。时 间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围 毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其 它动物模型上获得的动力学数据为基础。 啮齿类动物通常采血0.25-0.5ml/d，非啮齿类为 1ml/d 10
毒代动力学研究的试验设计原则
3、给药剂量 • 低剂量：低剂量最好是无毒性反应剂量； • 中剂量：根据毒性研究目的，中等剂量的暴露通 常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适 分数。 • 高剂量：高剂量通常依毒理学的要求而定，但所 用剂量应达到可评价的暴露。当毒代动力学数据 表明化合物的吸收限制了母体化合物和/或代谢物 暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该化合 物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用 的最高剂量。
药物毒性代谢动力学
外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
毒代与药代的区别
• 毒代：
1、在毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒 性发现的内在联系； 2、比较动物和人的全身曝露来解释毒理试验数据 的价值； 3、为临床前毒性研究的实验设计提供依据。
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毒代与药代的区别
• 药代：
• 1、弄清药物吸收、分布、代谢和消除的特征，发 现药物在体内的转运规律。 • 2、弄清药物疗效和毒性与药物浓度的关系，药物 在体内积蓄部位和积蓄程度，为临床安全用药和 合理用药提供依据和参考。 • 3、研究药物动力学和生物利用度，弄清新制剂的 吸收规律，指导新制剂的设计或改造。
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毒代动力学研究的试验设计原则
2、采样时间点的确定 毒代动力学研究中，采集体液的时间点应尽量达 到所需的频度，但不可过于频繁以至于干扰正常进 行的研究并引起动物过度的生理应激反应。在每项 研究中，时间点的数量应满足暴露评价的要求。时 间点的确定应以早期毒性研究、预试验或剂量范围 毒性研究以及在相同动物模型或可以合理外推的其 它动物模型上获得的动力学数据为基础。 啮齿类动物通常采血0.25-0.5ml/d，非啮齿类为 1ml/d 10
毒代动力学研究的试验设计原则
3、给药剂量 • 低剂量：低剂量最好是无毒性反应剂量； • 中剂量：根据毒性研究目的，中等剂量的暴露通 常是低剂量暴露的合适倍数和高剂量暴露的合适 分数。 • 高剂量：高剂量通常依毒理学的要求而定，但所 用剂量应达到可评价的暴露。当毒代动力学数据 表明化合物的吸收限制了母体化合物和/或代谢物 暴露时，且无其它剂量限制因素存在时，该化合 物能达到最大暴露的最低剂量将被认为是可采用 的最高剂量。
药物毒性代谢动力学
外源化学物的体内动态
外源 [接触] 化学物
皮肤 肺
药物毒理学第二讲资料文档
(3)高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需 要而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。
三、毒代动力学研究实验设计
LOGO
4、中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适
当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的 毒代动力学数据，为风险评估提供依据。
毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
LOGO
第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
（二）药物（毒物）在组织中的储存
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） •可逆 •影响转运、无药理活性 •不同药物与血浆蛋白结合率不同 •药物之间有竞争性
LOGO
第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类具有低分子量、 高巯基含量,能大量结合重金属离子的活性蛋白质。
LOGO
第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
3. 药物在脂肪组织中的储存 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。 4. 药物在骨骼组织的储存 含有氟、铅等金属的化合物 药物：四环素、氟喹诺酮类
关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。
毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的
动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的
相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该
采用雌雄两种动物。
三、毒代动力学研究实验设计
LOGO
5、毒性作用复杂因素探索 应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质
三、毒代动力学研究实验设计
LOGO
4、中毒程度的评估 在药物毒性研究中，全身毒性效应必须通过适
当数量的动物和剂量组进行测定，以能获得适用的 毒代动力学数据，为风险评估提供依据。
毒代动力学可用在主体药物毒性研究或其它相
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
（二）药物（毒物）在组织中的储存
1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding） •可逆 •影响转运、无药理活性 •不同药物与血浆蛋白结合率不同 •药物之间有竞争性
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
金属硫蛋白(metallothionein,MT)是一类具有低分子量、 高巯基含量,能大量结合重金属离子的活性蛋白质。
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
3. 药物在脂肪组织中的储存 高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。 4. 药物在骨骼组织的储存 含有氟、铅等金属的化合物 药物：四环素、氟喹诺酮类
关研究的动物，或有代表性的部分动物身上进行。
毒代动力学数据的样本，通常采用主体研究所用的
动物，因为主体动物包括了大动物如犬，而其它的
相关研究常用较小的种属如啮齿类动物。同时应该
采用雌雄两种动物。
三、毒代动力学研究实验设计
LOGO
5、毒性作用复杂因素探索 应考虑药物与蛋白结合、组织摄取、受体性质
毒理学教学大纲
教学大纲课程名称：动物源食品毒理学学时：64_课程所属专业：食品营养与检测一、课程的性质、目的和任务（一）课程的性质和目的本课程是食品类专业的必修课、专业基础课。
它为后期食品卫生检验学、食品营养学、食品贮存与加工、食品分析与检验技术、绿色食品加工等学科课程的学习提供必要的理论基础知识和基本技术。
民以食为天，“食”是国家大事，也是老百姓生活中的大事。
我们每天要摄入各种食品，要注重营养、注重食品的卫生，更要注重食品的安全—无毒无害，这样才能吃出健康、才能充满活力。
通过学习这本教材，做到科学的饮食，达到掌握动物源食品毒理学基础知识，学会设计和生产较为安全的食品的目的，杜绝或预防食物中毒的发生。
同时，进一步加深对基础生理卫生学、食品营养学、食品卫生学、动植物食品检验、药理学、细胞生物学和生物化学的理解。
最终，让人们食人安全食品，身体健康，具有充沛的精力、稳定的情绪及敏锐的头脑，让人们吃出健康，吃出美好的未来。
（二）课程的主要任务课程的主要任务使学生掌握食品的基本理论、基本知识和基本方法和技术，为学习本专业的相关专业课和专业基础课打下必要的基础。
二、课程教学基本要求1、知识上《动物源食品毒理学》是绿色食品专业的一门专业基础课程，它是研究动物源食品毒理与人体健康关系的一门科学，它包括动物源食品和毒理学两部分内容。
动物源食品主要研究与人体营养的生理基础、营养学基础知识、各类肉食品的营养价值、公共营养卫生等相关动物源食品的营养学及食品安全学的基础理论和实际应用的知识与方法。
毒理学主要研究食品中各种有害因素对人体健康的危害及其预防措施，包括食品污染及预防，食物中毒及其预防措施，各类食品的卫生及建立健全食品卫生监督管理等方面的内容。
通过本课程的学习，使学生掌握动物源食品学的理论知识，培养严谨的实事求是的工作态度，提高学生的团队合作、获取信息、组织协调、自我发展等综合素质。
2、能力上使学生系统掌握动物源食品和毒理学的知识，掌握动物源食品营养素的功能、营养价值和食物来源，防止有毒有害的食品。
第2章药物毒性代谢动力学
•8.达峰时间（Tmax）
•hrs
第2章药物毒性代谢动力学
•6、生物利用度（ Bioavailability ） • 药物到达全身血循环内的相对量和速度
•1. 吸收相对量
绝对生物利用度：
• AUC血管外 •F =
•AUC静注
• 100%
相对生物利用度：
• 不同制剂AUC比较 • F = (AUC受试制剂 AUC标准制剂) × 100%
n 三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显快 慢之分。
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第2章药物毒性代谢动力学
•二室模型
•药物•吸收
•中央室
•消除
•周边室
•二房室模型
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第2章药物毒性代谢动力学
• 二室模型计算公式：C=Ae t+Be t
• C: t 时血浆药物浓度
• : 分布速率常数
• : 消除速率常数
• 2.长期毒性试验中发现有细胞毒作用或对某些脏器,组
织细胞生长有异常促进的作用的药物;
• 3.致突变试验结果呈阳性的药物;
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第2章药物毒性代谢动力学
• 6.生殖毒性研究
• 药物对生殖能力\胚胎和胎儿生长发育及分娩前后动 的影响.
• 生殖毒性研究时，中毒剂量的极限通常由母体毒性所决定。毒代动力学数据并非对
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第2章药物毒性代谢动力学
•一房室模型（First-order compartment model）
• 一室模型计算公式：
•药物 •吸收
•消 除
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第2章药物毒性代谢动力学
continue
n 二室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中 的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有 一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室 后者则归并成为外周室。
药物代谢动力学及药物毒性研究
药物代谢动力学及药物毒性研究药物代谢动力学是药物研究中的重要分支，主要研究药物在人体内的代谢速度和代谢途径，以及药物代谢产物的形成和代谢清除途径。
药物代谢动力学的主要实验手段包括体内和体外试验，应用代谢分析技术、药物分析技术、生物化学分析技术等手段研究。
药物代谢途径的研究对于药物治疗的个体化定量输注和药物安全性评价具有重要意义。
药物代谢途径研究的主要内容是，药物在体内的代谢途径、代谢产物的化学结构和生物活性、代谢速度的测定和影响速度的因素。
常用的药物代谢途径有药物转化为代谢产物的氧化、脱氧、脱水、加成、解环等反应形式。
药物代谢途径研究的主要实验手段是药物分析技术，如气相色谱法、电离子层析质谱法、核磁共振法等措施。
药物毒性研究是药物研究中的重要环节，主要研究药物在人体中可能产生的毒性反应，以及毒性反应的程度和机制。
药物毒性研究应用生物学、药学、毒理学等多学科知识，以针对药物毒性问题制定和评估药物的安全性，了解特殊人群中的突出毒性问题，并为药物研发提供相关的基础和数据。
药物毒性研究的主要指标有急性毒性、慢性毒性、致癌性、致畸形性和免疫毒性等。
药物毒性研究主要实验手段包括动物试验、体外试验、人体试验和计算机模拟等技术，其中动物试验是最常用的实验手段。
现代药物毒性研究技术还包括基因毒性、神经毒性、肝毒性等方面的研究。
药物代谢动力学和药物毒性研究有着密切的联系，它们是相互关联、相互补充的两个研究领域。
通过药物代谢途径与药物毒性之间的关系研究，可以为新药的研发提供指导性意见。
同时，药物毒性研究还可以为药物的合理应用提供依据，建立药物毒理学模型，为药品的开发与注册提供可靠性科学依据。
因此，药物代谢动力学及药物毒性研究对于药物研发、审批和使用具有重要意义。
药物代谢动力学和药物毒性研究应视为药物研究中不可或缺的组成部分，这不仅有利于推进药物的发展和应用，同时也有助于提高人们的健康水平和生活质量。
药物毒代动力学
2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程 度，在体内相关脏器、组织以及体液中分 布特征的研究，阐明引起实验动物毒性的 量效关系和时效关系；
3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒 性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药 物在人体内的转运转化过程及其安全性， 为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属 , 试验剂量和用药方案的设计)，以及临床 安全用药提供依据。
皮给药。
（三）特点及影响因素
1、口服给药 (Oral ingestion)：
吸收部位： 主要在小肠，因为：
吸收面积大(100 m2)、停留时间长 血流丰富，吸收转运快 pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位
吸收方式：简单扩散为主
36
胃肠道各部位的吸收面积（m2）： 直肠 0.02 大肠 0.04-0.07 胃 0.1-0.2 小肠 100
通道易化扩散
通道：贯 穿脂质双 层的、中 央带有亲 水性孔道 的膜蛋白。
转运物质: Na+、K+、 Ca2+、Cl等带电离 子。
通道易化扩散的特点：
①顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化 扩散快； ②无饱和现象，无竞争性抑制； ③通道具有离子选择性； ④通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有 电压门控（Na+通道）、化学门控（N-Ach受体 ）和机械门控（内耳毛细胞）之分。
影 响
药物理化性质（脂溶性、解离度、分子
口 量等）
服
药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬
药 物 的
剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓 释、控释剂）
吸
药物的制剂工艺
收 的
★ 首过消除
胃酸 、排空 stomach Acid
蠕动度 motility
3、探索毒性反应种属间的差异，明确动物毒 性剂量和推荐临床剂量间的关系，预测药 物在人体内的转运转化过程及其安全性， 为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属 , 试验剂量和用药方案的设计)，以及临床 安全用药提供依据。
皮给药。
（三）特点及影响因素
1、口服给药 (Oral ingestion)：
吸收部位： 主要在小肠，因为：
吸收面积大(100 m2)、停留时间长 血流丰富，吸收转运快 pH5～8，所有药物均有最佳吸收部位
吸收方式：简单扩散为主
36
胃肠道各部位的吸收面积（m2）： 直肠 0.02 大肠 0.04-0.07 胃 0.1-0.2 小肠 100
通道易化扩散
通道：贯 穿脂质双 层的、中 央带有亲 水性孔道 的膜蛋白。
转运物质: Na+、K+、 Ca2+、Cl等带电离 子。
通道易化扩散的特点：
①顺浓度梯度，不耗能。转运速率比载体易化 扩散快； ②无饱和现象，无竞争性抑制； ③通道具有离子选择性； ④通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有 电压门控（Na+通道）、化学门控（N-Ach受体 ）和机械门控（内耳毛细胞）之分。
影 响
药物理化性质（脂溶性、解离度、分子
口 量等）
服
药物剂型（液体＞固体剂；水剂＞混悬
药 物 的
剂＞油剂；散剂＞片剂、丸剂、胶囊剂；缓 释、控释剂）
吸
药物的制剂工艺
收 的
★ 首过消除
胃酸 、排空 stomach Acid
蠕动度 motility
药物毒理学第二讲
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
3. 生物转化酶的特点及种类：
❖专一性酶 如ChE, MAO等 ❖ 非专一性酶（细胞色素P450药物代谢酶系，
CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化 的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也 称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是: ❖ 专一性低，活性有限，个体差异大和活性可受药物影 响
2020/4/23
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
❖ 2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应 II相反应
药物
代谢物 结合物
（氧化、水解、还原等） （结合）
❖ 药物经生物转化后，其结局如下： 1.灭活、毒性降低极性增加 2.仍具有活性 3.无活性的出现活性 4.产生毒性代谢物
2020/4/23
种族和种属有关）
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第一节 药物/毒物的吸收、分布、生物转化与排泄
二、分布 distribution （一）分布容积 distribution volume
毒物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转运的过程 称为分布。
体内毒物总量和血浆药物浓度之 比，Vd非体内生理空间，因此 也 叫 表 观 分 布 容 积 (Apparent
2020/4/23
四 、毒代动力学研究的特殊问题
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1、单剂量毒性研究 通常在药品开发的早期进行，这些研究一般早于
生物分析方法建立之前，因此无法进行毒代动力学监 测。如果需要对其进行研究，可在研究中采集血浆样 本，储存以备后期分析，但要求待分析物在样木基质 中稳定性数据合乎要求。为解决在单剂量毒性研究中 出现的问题，在此项研究完成后可另进行毒代动力学 研究。
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第二章 药物的毒物代谢动力学
第一节 药物体内过程与毒性
毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系
体循环
组织器官
吸收
游离型
Free
Bound
结合型
代谢物
排泄
生物转化
一、吸收（absorption ）
（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一， 主要在小肠内进行。 影响消化道对药物吸收速度的因素： 1. 药物的理化性质 2. 胃肠道存留食物的多少 3. 胃肠道局部的pH 4. 药物在胃肠道各部位的停留时间 5. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛
7. 数据的统计评价
所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。
（二） 经呼吸道吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给
药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。
药 物 鼻 咽
血 液
支 气 管
胃 肠 道
肺泡
（三） 经皮肤吸收
药物通过皮肤吸收的机制
1. 单纯扩散 2. 毛发区的毛囊吸收 3. 汗腺管吸收 4. 经破损皮肤部位吸收
影响药物通过皮肤吸收的因素
弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排
泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄
慢。弱碱性药物则相反。
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，
用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中
毒时用碳酸氢钠解救
2. 经胃肠道及胆汁排泄
肠肝循环（enterohepatic circulation)
(Apparent distribution)
volume
of
（二）药物（毒物）在组织中的储存 1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
影响转运、无药理活性 可逆性 不同药物与血浆蛋白结合率不同
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中
的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速
率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则
归并成为周边室。
三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快
慢之分。
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式： Ct
6. 代谢产物的测定
药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作 用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体
液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：
(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；
(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产
物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；
1. 药物的性质和浓度
2. 皮肤的酸碱度、水分含量、面积 和厚度。 3. 皮肤的解剖和生理特性
不同部位皮肤的吸收能力
1. 黏膜
2. 阴囊6. 上臂及大腿源自7. 前臂及小腿3. 眼皮
4. 脸
8. 手背及脚背
9. 手掌及脚掌
5. 前胸及后背
10. 指(趾)甲
（四） 注射吸收
静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没 有吸收过程。 肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局 部疗效以减少全身反应。
- 毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它 动物模型另行研究。
5. 分析方法
将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方
法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和
检测基质 ( 生物体液或组织 ) 。研究方法对被测药物应
是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足
为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
布速率差异，将机体分为若干房室。
动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model)
二房室模型 (two compartment model)
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即 给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达 到平衡。
4. 样本种类和采样时间点选择
样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研 究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以 免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研 究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应
以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化 的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也 称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个 体差异大和活性可受药物影响
细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
3. 给药途径
以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒 代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性 质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为 口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况 下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该 过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原 形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC和Cm)。如果新给药途 径引起人 AUC和 ( 或 )Cm 的增加，或有生物转化通路的变化， 则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的 新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它 的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。
三、生物转化（Biotransformation）
药物在机体内发生化学结构的改变过程 ，是药物在体内消除的重要途径。
1. 药物代谢的部位
肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应 药物 结合物 （氧化、水解、还原等） 代谢物 （结合） II相反应
药物经生物转化后，其结局如下： （1）毒性降低和极性增加 （2）产生毒性代谢物
毒性研究中剂量水平的设臵主要由受试种属的毒性 和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助 于剂量水平的设臵。
(1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小 中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最 高用量。 (2) 中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正 常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量毒性效应关系。 (3) 高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要 而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。
典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型
通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体 现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基 于生理学进行论述。
生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。
二、分布（distribution）
药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转 运的过程称为分布。 （一）分布容积 (distribution volume)
体内药物总量和血浆药物浓
度之比，Vd非体内生理空间
，因此也叫表观分布容积
A( m g) Vd C ( m g / L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统， 有许多种同工酶。
CYP2D6
家族 亚家族 酶
D
OH
Fe3+ D
H
P-450
Fe3+O
D H
Fe3+
D
H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
P-450
e¯
（结合）
2H
+
H2O Fe2+-O2- D Fe2+
H
D
H
P-450
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水 解后被再吸收的过程。
Liver
Drug
3. 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 4. 经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
5. 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳 汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头 发中。
23
第二节 毒物代谢动力学
生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。
三、毒代动力学研究实验设计 1. 动物选择
根据毒代动力学研究的需要和受试物的作 用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种 实验需要选择合适的实验动物。
2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量
P-450
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
细胞色素 P450催化物质循环
药物RH在细胞色素 P450药物代谢酶 系的作用下，进行如下反应
第一节 药物体内过程与毒性
毒物吸收、分布、生物转化与排泄的相互关系
体循环
组织器官
吸收
游离型
Free
Bound
结合型
代谢物
排泄
生物转化
一、吸收（absorption ）
（一）经消化道吸收：是药物吸收最重要的部位之一， 主要在小肠内进行。 影响消化道对药物吸收速度的因素： 1. 药物的理化性质 2. 胃肠道存留食物的多少 3. 胃肠道局部的pH 4. 药物在胃肠道各部位的停留时间 5. 胃肠道的吸收面积和吸收能力 6. 胃肠道的分泌能力 7. 肠道的微生物菌丛
7. 数据的统计评价
所获数据应能对中毒量进行有代表性的评价。
（二） 经呼吸道吸收
气体、挥发性溶剂或颗粒可经由肺部吸收，如吸入给
药、喷雾给药，因此药物可通过肺泡壁吸收产生毒性作用。
药 物 鼻 咽
血 液
支 气 管
胃 肠 道
肺泡
（三） 经皮肤吸收
药物通过皮肤吸收的机制
1. 单纯扩散 2. 毛发区的毛囊吸收 3. 汗腺管吸收 4. 经破损皮肤部位吸收
影响药物通过皮肤吸收的因素
弱酸性药物在碱性尿液中解离多，重吸收少，排
泄快，而在酸性尿液中解离少，重吸收多，排泄
慢。弱碱性药物则相反。
意义：改变尿液pH值可以改变药物的排泄速度，
用于药物中毒的解毒或增强疗效。如巴比妥类中
毒时用碳酸氢钠解救
2. 经胃肠道及胆汁排泄
肠肝循环（enterohepatic circulation)
(Apparent distribution)
volume
of
（二）药物（毒物）在组织中的储存 1. 药物与血浆蛋白结合（Protein binding）
影响转运、无药理活性 可逆性 不同药物与血浆蛋白结合率不同
2. 药物在肝脏和肾脏的储存
肝脏细胞内的蛋白 谷胱甘肽S-转移酶
药物、毒物 有机酸
二房室模型：药物在某些部位的药物浓度和血液中
的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速
率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则
归并成为周边室。
三房室模型：转运到周边室的速率过程有较明显快
慢之分。
一房室模型（First-order compartment model）
一室模型计算公式： Ct
6. 代谢产物的测定
药物毒代动力学的主要目的是了解受试药物在产生毒理作 用种属中达到的全身中毒量。但在下列情况下，血浆或其它体
液中代谢产物浓度的测定在毒代动力学试验中更为重要：
(1)当受试药物为前体药物而其代谢产物已知是活性药物时；
(2)当药物可被转化为一种或多种具有药理或毒理活性代谢产
物，且这些产物可导致明显的组织器官反应时； (3)受试药物在体内可被广泛生物转化时；
1. 药物的性质和浓度
2. 皮肤的酸碱度、水分含量、面积 和厚度。 3. 皮肤的解剖和生理特性
不同部位皮肤的吸收能力
1. 黏膜
2. 阴囊6. 上臂及大腿源自7. 前臂及小腿3. 眼皮
4. 脸
8. 手背及脚背
9. 手掌及脚掌
5. 前胸及后背
10. 指(趾)甲
（四） 注射吸收
静脉注射可使药物迅速而准确地进入体循环，没 有吸收过程。 肌内注射及皮下注射的吸收速度取决于局部循环。 动脉注射可将药物输送至该动脉分布部位发挥局 部疗效以减少全身反应。
- 毒性效应研究，以及在相同动物模型或可以合理外推的其它 动物模型另行研究。
5. 分析方法
将毒代动力学结合毒性试验，早期建立的分析方
法应根据生物转化情况和种属差异来选择分析药物和
检测基质 ( 生物体液或组织 ) 。研究方法对被测药物应
是特异的，有足够的准确度和精密度，定量限应满足
为获得毒代动力学数据所预期测定的浓度范围。
肝脏、肾脏中的 金属硫蛋白
金属 离子
3. 药物在脂肪组织中的储存
高脂溶性的有机化合物，如硫喷妥。
4. 药物在骨骼组织的储存
含有氟、铅等金属的化合物
（三） 体内生物膜屏障（membrane barriers)
血脑屏障 Blood Brain Barrier
胎盘屏障 Placental barriers
布速率差异，将机体分为若干房室。
动力学的房室概念是抽象的数学概念，其划分 取决于毒物在体内的转运及/或转化速率。 一房室模型 (one compartment model)
二房室模型 (two compartment model)
一房室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，即 给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达 到平衡。
4. 样本种类和采样时间点选择
样本的种类可以是血样、尿样和唾液等。在毒代动力学研 究中，采集体液的时间点应达到所需的频度，但不可太频繁以 免干扰正常的研究，并引起动物过度的生理应激反应。每项研 究的测试时间点应满足药物中毒评估的要求。时间点的确定应
以早期毒性研究的动力学数据为基础，也可根据预试验或剂量
3. 生物转化酶的特点及种类：
专一性酶 如ChE 非专一性酶（细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450） 生物转化主要在肝脏进行，因促进体内药物生物转化 的酶主要是肝脏微粒体氧化酶系统（又称肝药酶）也 称为细胞色素P-450氧化酶。其特点是:专一性低，个 体差异大和活性可受药物影响
细胞色素 P450药物代谢酶系，CYP450
3. 给药途径
以改变给药途径(例如吸入、体表或非肠道释放)来进行毒 代动力学研究时，应基于受试药物拟推荐给药途径的动力学性 质。对某一药品采用新的临床给药途径时，例如一种初期作为 口服剂型开发的产品随后又作为静脉给药产品进行开发的情况 下，必须确定改变临床给药途径是否会显著降低安全范围。该 过程包括在人体比较现行的和推荐的给药途径下，进入体内原 形药物和(或)其相关代谢产物量 (AUC和Cm)。如果新给药途 径引起人 AUC和 ( 或 )Cm 的增加，或有生物转化通路的变化， 则应通过动物毒理学和动力学研究以保证安全性。如果推荐的 新途径与现有途径相比，进人体内的药物无显著改变，则其它 的非临床毒性研究可着重于局部毒性试验。
三、生物转化（Biotransformation）
药物在机体内发生化学结构的改变过程 ，是药物在体内消除的重要途径。
1. 药物代谢的部位
肝脏： 肝外部位：肠、肾、脑 等
2.药物在体内转化的两个步骤：
I相反应 药物 结合物 （氧化、水解、还原等） 代谢物 （结合） II相反应
药物经生物转化后，其结局如下： （1）毒性降低和极性增加 （2）产生毒性代谢物
毒性研究中剂量水平的设臵主要由受试种属的毒性 和药理学效应所决定。以下列举的毒代动力学原理有助 于剂量水平的设臵。
(1)低剂量：即无毒性反应的剂量。任何毒性研究的动物最小 中毒量在理论上应等同于，或刚刚超过推荐病人(或已知的)的最 高用量。 (2) 中等剂量：根据毒性研究的目的，中等中毒剂量应该能正 常反映较低(或较高)中毒剂量的适当倍数(或分数)，以体现剂量毒性效应关系。 (3) 高剂量：在毒性研究中，高剂量水平通常由毒理学的需要 而定。一般要有少数动物中毒死亡，或体重明显减轻。
典毒代动力学由数据定义速率常数，因此这些模型
通常基于数据进行论述；而生理毒代动力学则能体 现已知的或假设的生理过程，因此这些模型通常基 于生理学进行论述。
生理毒代动力学的优点： 1. 这些模型能提供药物分布于任何组织器官的时程。 2. 能预测改变生理参数对药物组织浓度的影响。 3. 通过体表面积换算，相同模型能反映药物通过不 同物种的毒代动力学。 4. 能使复杂的治疗方案容易调节。
二、分布（distribution）
药物从血液向组织、细胞间液或细胞内液转 运的过程称为分布。 （一）分布容积 (distribution volume)
体内药物总量和血浆药物浓
度之比，Vd非体内生理空间
，因此也叫表观分布容积
A( m g) Vd C ( m g / L)
A：体内药物总量 C：平衡时血药浓度
是Ⅰ相反应中促进药物生物转化的主要酶系统， 有许多种同工酶。
CYP2D6
家族 亚家族 酶
D
OH
Fe3+ D
H
P-450
Fe3+O
D H
Fe3+
D
H
（药物氧化）
P-450
(1) (4)
P-450
e¯
（结合）
2H
+
H2O Fe2+-O2- D Fe2+
H
D
H
P-450
(2) (3)
Fe2+-O2 D H
指自胆汁排进十二指肠的结合型药物在肠中经水 解后被再吸收的过程。
Liver
Drug
3. 经肺排泄 挥发性高的有机溶剂如乙醇等 4. 经唾液、汗腺排泄
铅、砷等重金属和某些生物碱等
5. 经乳汁、头发排泄 许多金属、毒品、有机氯农药等可从乳 汁排泄而影响婴儿。某些重金属可排泄到头 发中。
23
第二节 毒物代谢动力学
生理毒代动力学的缺点： 1. 需要较多的信息 2. 许多数学方程较难掌握 3. 许多参数在不同物种、品系或病理情况下很难定义。
三、毒代动力学研究实验设计 1. 动物选择
根据毒代动力学研究的需要和受试物的作 用特点、研究目的、样本的种类和数量等多种 实验需要选择合适的实验动物。
2. 确定剂量水平以达到合适的中毒量
P-450
（活化）
O2
P-450
e¯
（加氧）
细胞色素 P450催化物质循环
药物RH在细胞色素 P450药物代谢酶 系的作用下，进行如下反应