制药工艺学习问答题及答案

第一章绪论1. 制药工业的特殊性主要表现在哪几方面？答：（1）药品质量要求特别严格。

药品质量必须符合中华人民共和国药典规定的标准和GMP要求。

（2）生产过程要求高。

在药品生产中，经常遇到易燃、易爆及有毒、有害的溶剂、原料和中间体，因此，对于防火、防爆、安全生产、劳动保护、操作方法、工艺流程设备等均有特殊要求。

（3）药品供应时间性强。

社会需求往往有突发性(如灾情、疫情和战争)，这就决定了医药生产要具有超前性和必要的储备。

（4）品种多、更新快。

2. 制药工业的特点有哪几方面？答：（1）高度的科学性、技术性（2）生产分工细致、质量要求严格（3）生产技术复杂、品种多、剂型多（4）生产的比例性、连续性（5）高投入、高产出、高效益3．新药研发的内容是什么？答：（1）新药研究与开发是一项较复杂的系统工程，涉及化学、药学、生物学、药理学、毒理学、药剂学、临床医学等各学科，经历新药设计、工艺制备、药理筛选、安全评价、临床研究、质量控制和中试放大等较多步骤。

（2）新药研究与开发应包括新药从实验室研究到生产上市，扩大临床应用的整个过程，是制药工艺学研究的一个基本内容。

（3）创新药物的研究开发是一项多学科、跨行业、投资高、周期长、风险大、回报颇丰的技术密集型系统工程,必须以大的制药企业为背景才能持续下去。

新药研发的特点（1）高投入（2）高风险（3）高利润（4）周期长（5）竞争激烈（6）专利保护严密（7）品种更新迅速（8）发展潜力巨大（3）制药工业是一个以新药研究与开发为基础的工业。

4．我国制药工业的发展方向有哪些？（1）化学制药工业应向创制新药和改进生产工艺方向发展（2）开发新剂型，改造老剂型5．针对当前我国化学药品生产所面临的问题，如何提高我国医药企业的研发能力？答：（1）仿制创新是必经阶段。

针对当前我国化学药品生产所面临的新形势，首先在战略上要把化学药品研究从仿制为主转变到以创新为主的轨道上来。

（2）改进创新是主要途径。

目前非专利化学原料药国际市场竞争日趋剧烈，要在这一市场上取得一席之地，必须提高劳动生产率，拥有创新的先进技术路线、生产工艺和高效率的生产线，具备经济合理的生产规模，才能立于不败之地。

（3）完全创新是发展方向。

自主创新，发挥优势，有条件的领域实现原始创新，有的是在引进消化吸收基础上实现再创新，也包括用先进技术改造传统产业。

第二章药物路线的设计和选择1. 药物工艺路线的设计要求有哪些？答：（1）合成途径简易；（2）原材料易得；（3）中间体易分离；（4）反应条件易控制；（5）设备条件不苛求；（6）“三废”易治理；（7）操作简便，经分离、纯化易达到药用标准，最好是多步反应连续操作，实现自动化；（8）收率最佳、成本最低。

2. 药物的结构剖析原则有哪些？答：（1）药物的化学结构剖析包括分清主要部分（主环）和次要部分（侧链），基本骨架与官能团；（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位；（3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法；（4）官能团的引入、转换和消除，官能团的保护与去保护等；（5）若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和整个工艺路线中的位置等问题。

3．药物生产工艺路线的设计和选择的一般程序：答：（1）必须先对类似的化合物进行国内外文献资料的调查和研究工作。

（2）优选一条或若干条技术先进，操作条件切实可行，设备条件容易解决，原辅材料有可靠来源的技术路线。

（3）写出文献总结和生产研究方案（包括多条技术路线的对比试验）（4）确证其化学结构的数据和图谱（红外、紫外、核磁、质谱等）；（5）生产过程中可能产生或残留的杂质、质量标准；（6）稳定性试验数据；（7）“三废”治理的试验资料等等。

4. 药物工艺路线设计的意义是什么？药物工艺路线设计的基本内容，主要是针对已经确定化学结构的药物，研究如何应用制备药物的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。

它的意义在于：①有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量甚微，不能满足要求，在许多情况下需要进行人工合成或半合成。

②根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行合成与工艺路线设计研究，以便新药审批获得新药证书后，能够尽快进入规模生产。

③引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或改变药品质量，都需要在工艺路线上改进与革新。

因此，药物的工艺路线的设计和选择是非常重要的，它将直接关系到药品的质量。

5. 药物工艺路线设计的主要方法有哪些？追溯求源法、类型反应法、分子对称法、模拟类推法、文献归纳法、6．工艺路线的评价与选择方法包括哪几方面？7．工艺路线的改造途径有哪些？选用更好的反应原辅料和工艺条件；修改合成路线，缩短反应步骤；改进操作技术，提高反应收率；新反应、新技术的应用。

8．制药工业过程按照毒性大小溶剂分为几类？选用原则是什么？根据有机溶剂对人体及环境可能造成的危害的程度，分为以下四种类型进行研究：（1）第一类溶剂及研究原则第一类溶剂是指人体致癌物、疑为人体致癌物或环境危害物的有机溶剂。

因其具有不可接受的毒性或对环境造成公害，在原料药、辅料以及制剂生产中应该避免使用。

当根据文献或其他相关资料确定合成路线，涉及到第一类溶剂的使用时，建议重新设计不使用第一类溶剂的合成路线，或者进行替代研究。

由于有机溶剂的选用是合成工艺中比较重要的一点，建议替代研究在工艺研究初期即开始进行，这样，有利于将由于溶剂替换对后续的结构确证、质量研究、稳定性考察的影响降至最低。

但替代研究是一项比较复杂、耗时的工作，有时候由于条件、时间等的限制，替代研究工作在临床研究前可能无法充分进行。

在严格控制残留溶剂量的前提下，可使药物进入临床研究。

在临床研究期间、注册标准试行期间、注册标准转正后，仍可进一步进行替代溶剂的研究工作。

因为溶剂的改变可能导致产品物理化学性质以及质量的改变，因此如发生溶剂的替代，则需要进行溶剂改变前后的产品物理化学性质、质量的对比研究，必要时还需要进行结构对比确证，以说明产品的结构是否发生变化。

如果工艺中不可避免的使用了第一类溶剂，则需要严格控制残留量，无论任何步骤使用，均需进行残留量检测。

（2）第二类溶剂及研究原则第二类溶剂是指有非遗传毒性致癌（动物实验）、或可能导致其他不可逆毒性（如神经毒性或致畸性）、或可能具有其他严重的但可逆毒性的有机溶剂。

此类溶剂具有一定的毒性，但和第一类溶剂相比毒性较小，建议限制使用，以防止对病人潜在的不良影响。

考虑到第二类溶剂对人体的危害以及所使用的溶剂在终产品中残留的可能性，建议对合成过程中所使用的全部第二类溶剂进行残留量研究，以使药物研发者全面掌握产品质量情况，为最终制定合理可行的质量标准提供数据支持。

（3）第三类溶剂及研究原则第三类溶剂是GMP或其他质量要求限制使用，对人体低毒的溶剂。

第三类溶剂属于低毒性溶剂，对人体或环境的危害较小，人体可接受的粗略浓度限度为0.5%，因此建议可仅对在终产品精制过程中使用的第三类溶剂进行残留量研究。

（4）尚无足够毒性资料的溶剂及研究原则这类溶剂在药物的生产过程中可能会使用，但目前尚无足够的毒理学研究资料。

建议药物研发者根据生产工艺和溶剂的特点，必要时进行残留量研究。

随着对这类溶剂毒理学等研究的逐步深入，将根据研究结果对其进行进一步的归类。

选用原则：一般应选择毒性较低的试剂，尽量避免使用第一类溶剂、限制（控制）使用第二类溶剂。

10. 选择药物合成工艺路线的一般原则有哪些？①所选单元反应不要干扰结构中已有的取代基，使副反应尽可能少，收率尽量高；②尽量采用汇聚型合成工艺，如果只能采用直线型工艺，尽量把收率高的反应步骤放在后面；③原料应价廉、供应充足；④反应条件尽量温和，操作宜简单；⑤多步反应时最好能实现“一锅法”操作；⑥尽量采用“平顶型”反应，使操作弹性增大；⑦三废应尽量少。

第三章工艺路线的研究与优化1. 现代有机合成反应特点有哪些？答：（1）反应条件温和，反应能在中性、常温和常压下进行；（2）高选择性（立体、对映体）；（3）需要少量催化剂（1%）；（4）无“三废”或少“三废” 等2. 反应溶剂的作用有哪些？答：（1）溶剂具有不活泼性，不能与反应物或生成物发生反应。

（2）溶剂是一个稀释剂，有利于传热和散热，并使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会，从而加速反应进程。

（3）溶剂直接影响化学反应的反应速度、反应方向、反应深度、产品构型等。

3.用重结晶法分离提纯药物或中间体时，对溶剂的选择有哪些要求？答：（1）溶剂必须是惰性的（2）溶剂的沸点不能高于被重结晶物质的熔点（3）被重结晶物质在该溶剂中的溶解度，在室温时仅微溶，而在该溶剂的沸点时却相当易溶，其溶解度曲线相当陡。

可画图表示。

（4）杂质的溶解度或是很大（待重结晶物质析出时，杂质仍留在母液中）或是很小（待重结晶物质溶解在溶剂里，借过滤除去杂质）。

（5）溶剂的挥发性。

低沸点溶剂，可通过简单的蒸馏回收，且析出结晶后，有机溶煤残留很容易去除。

（6）容易和重结晶物质分离。

（7）重结晶溶剂的选择还需要与产品的晶型相结合。

4. 根据温度与反应速度的关系，下列图分别表示何类型的化学反应？答：（1）较常见的化学反应，符合Arrhenius定律（2）有爆炸极限的化学反应（3）酶或催化剂催化的反应（4）反常型。

5. 反应终点的确定方法有哪些？TLC确定反应终点的原则是什么？答：（1）反应终点的控制，主要是控制主反应的完成；测定反应系统中是否尚有未反应的原料(或试剂)存在；或其残存量是否达到一定的限度。

（2）在工艺研究中常用薄层色谱（TLC）或纸色谱、气相色谱或液相色谱等来监测反应。

一般也可用简易快速的化学或物理方法，如测定其显色、沉淀、酸碱度、相对密度、折光率等手段进行监测。

（3）实验室中常采用薄层色谱(TLC)跟踪检测，判断原料点是否消失或原料点几乎不再变化，除了产物和原料外是否有新的杂质斑点生成，这些信息可以决定是否终止反应。

①原料点消失说明原料反应完全。

②原料点几乎不再变化，说明反应达到平衡。

③有新的杂质斑点，说明有新的副反应发生或产物发生分解。

在药物合成研究中，常发现反应进行到一定程度后，微量原料很难反应完全，继续延长反应时间，则会出现新的杂质斑点的现象。

试验中一般在原料消失时或原料斑点几乎不变而末出现新的杂质斑点时停止反应，进行后处理。

6. 在进行工艺路线的优化过程中，如何确定反应的配料比？合适的配料比，既可以提高收率，降低成本，又可以减少后处理负担。

选择合适配料比首先要分析要进行的化学反应的类型和可能存在的副反应，然后，根据不同的化学反应类型的特征进行考虑。

一般可根据以下几方面来进行综合考虑。

(1)凡属可逆反应，可采用增加反应物之一的浓度，通常是将价格较低或易得的原料的投料量较理论值多加5％~20％不等，个别甚至达二三倍以上，或从反应系统中不断除去生成物之一以提高反应速度和增加产物的收率。