P53 信号通路译文

P53信号通路

P53是一个肿瘤抑制蛋白，调节各种各样基因的表达，包括细胞凋亡，生长抑制，抑制细胞周期进程，分化和加速DNA修复，基因毒性和细胞应激后的衰老。作为一个转录因子，p53是N端激活域、DNA中央特定结合域和C-端四聚体化域的组成部分，而且其调控域富含碱性氨基酸。p53半衰期很短，在26S蛋白酶体作用下，通过持续的泛素化和后期降解，p53在无刺激的哺乳类动物细胞中维持较低的含量。

去磷酸化的p53在MDM2（鼠双微体基因-2）泛素连接酶作用下被泛素化。MDM2结合p53使其无活性是通过两种途径：

第一，MDM2结合p53的转录激活域，阻止转录元件的相互作用。

第二，介导p53共价结合泛素蛋白，泛素化的p53被蛋白水解酶降解。

通过使p53的失活，MDM2扮演着p53抑癌基因的主要监视者。当细胞面临着DNA损伤、缺氧、细胞因子、代谢改变、病毒感染或者致癌基因等刺激时，导致p53泛素化被抑制和p53在细胞核内积累，通过多个共价修饰包括磷酸化和乙酰化，p53被激活并稳定存在。

p53的磷酸化大多数出现在N-末端激活域的Ser6，Ser9，Ser15，Thr18，Ser20，Ser33，Ser37，Ser46，Thr55和Thr81残基上，另外还有一些p53磷酸化出现在C-末端连接处和碱性区域的Ser315,Ser371,Ser376,Ser378,和Ser392残基上。大多数位点上的磷酸化是由DNA损伤诱发的，还有一些例如Thr55 and Ser376在基因毒性应激下被压抑。P53磷酸化是由几个细胞激酶所介导，包括Chks，CSNK1-Delta，CSNK2,PKA,CDK7,DNA-PK,HIPK2,CAK,p38和JNK。显然，由ATM/ATR作用在Ser15上磷酸化，直接作用或者通过Chk1/Chk2，在Chk1/Chk2作用下的Ser20磷酸化已经证实能够减缓抑制或减慢降解p53，导致p53稳定并活化。磷酸化诱导的p53稳定和活化是通过多种机制介导以及很多细胞环境或微环境的改变所致。HIF-1Alpha参与p53的稳定，HIF-1Alpha调节p53介导作用的详细机制依然是一个未知数。最近，p53和HIF-1Alpha之间的作用已被报道能够引起HIF-1Alpha的降解。PIAS蛋白家族也被发现能与p53发生相互作用。PIAS1和PIAS-Gamma作用可作为p53的SUMO连接酶。另外，PIAS1的环指域

结合p53抑癌基因的C-末端催化其类泛素化（sumoylation），这个修饰，能抑制报告质粒p53的活性，包含共同序列p53DNA的结合位点。PLM通过吸收p53到多蛋白复合体（称为PLM核体）来激活p53。PLM是一个肿瘤抑制蛋白，也是曾发生变异称为Kremer bodies蛋白核配合物（ND10, PODs and PML-NBs）的主要组成成分。

PLM直接和p53结合并进入PLM-NBs。补充到PLM-NBs激活p53，通过把它引进到与CBP/p300极为贴近。BRCA1和p53发生联合，在体内和体外是相同的肿瘤抑制途径。BRCA1对于生化调节p53作用的能力暗示着在肿瘤抑制过程，这个可能是BRCA1一个基本的角色。

P53另一个重要的修饰是乙酰化作用。在Lys370,Lys372, Lys373, Lys381, and Lys382 byp300/CBP and at Lys320残基上通过PCAF，p53发生特殊的乙酰化。已证明，乙酰化可以增强p53DNA的结合、通过更新辅激活因子刺激p53介导的下游靶基因转录激活。乙酰化可以通过MDM2抑制p53的泛素化来调节p53的稳定性。在机体内，发生Lys320, Lys373, andLys382残基上的乙酰化是通过许多基因毒性介质所诱导的，包括紫外线、电离辐射、缺氧、氧化应激，甚至耗尽的核苷酸池。P53同样也可以被HDAC1和SIRT1去乙酰化。人类的SIRT1是一种酶，属于去乙酰化p53肿瘤抑制蛋白，能够被显示调节p53依赖作用，包括DNA诱导损伤的细胞死亡。P53去乙酰化能够被应用到下调Bax and p21WAF1等基因的活性。磷酸化和乙酰化是相互依赖的。的确，p53N-末端的磷酸化被证实能够增强与乙酰化酶p300/CBP的相互作用和加强p53乙酰化。激活p53功能实际上是一个转录因子和诱导一些基因的转录。DNA靶基因p53是一个有十个5'-PuPu-C(A/T)(T/A)GPyPy-3'重复出现的共有序列。它也可以结合到一个含有四到五个重复出现碱基对的相同序列的回文位点。完整的p53是一个不活跃的特定DNA位点，除非C-末端域发生共价或非共价修饰。激活后p53能够参与阻碍细胞周期、细胞凋亡、基因修复和抑制血管生成。

细胞周期的抑制发生在细胞分裂周期的一个时间点。P53抑制细胞周期是通过刺激p21WAF1/CIP1的表达实现的。这个蛋白是CDKs的抑制剂，CDKs调节细胞周期通路干扰细胞周期蛋白伴侣。细胞周期蛋白参与保证S期向G1期的转变的成功。p21WAF1/CIP1抑制CDKs通过引起Rb高度磷酸化和阻止E2F的释放，导致G1-S期、G2-分裂期的转变收到抑制。此外，p53可以刺激14-3-3,14-3-3是

细胞核外细胞周期蛋白B1-CDK1复合体螯合剂蛋白。这导致一个G2区。激活的p53可能也启动细胞凋亡和中止细胞增殖。p53能激活一个广泛的网络信号，通过两个主要的凋亡通路：

外部途径和内部途径。外在途经包括参与特殊死亡受体，这个受体属于TNFR家族，通过DISC组成，导致一系列半胱天冬酶激活，包括

Caspase8andCaspase3，进而诱导细胞凋亡。最常见的死亡受体参与外在细胞凋亡Fas,DR5和PERP。内部细胞凋亡途径受Bcl2家族蛋白的控制，Blc2家族蛋白能控制CytoC从线粒体中释放。Blc2家族由抗凋亡和促进凋亡两部分组成。Blc2家族可以分为三类：

一类是促生存蛋白，它们在结构上和Blc2很相似，例如BclXL；一类是促凋亡蛋白，如BAX和BAK，它们的结构和Blc2和BclXL很相似，起到抵抗促生存蛋白作用；和‘BH3-only’促凋亡蛋白。

有趣的是，一个关键的Blc2家族基因的亚基是p53作用的靶点，包括BAX,Noxa,PUMA和最近发现的BID。P53也可能抑制细胞凋亡抑制剂Blc2。P53在维持遗传稳定性中扮演一个角色，通过修复DN

A、重组染色体、姐妹染色单体中核苷酸的缺失。GADD45是一种多功能蛋白，能被p53调控，在DNA修复和细胞周期检控点扮演重要角色。P53能抑制血管的生成，肿瘤为了大规模生成，他们必须启动吸收他们周围养分促进血管生长，这是血管生成的过程。P53刺激基因产生防止这个过程的发生。P53激活Tsp1的表达，Tsp1是一种抗血管生成因子，连同其它血管生成抑制剂BAI1。

此外，p53通过负反馈循环调节MDM2，因为MDM2基因是p53的靶基因。因此，激活的p53最终导致自己失活，通过转换一个途径导致自己死亡。MDM2受到进一步的控制，通过直接与ARF蛋白结合，它将防止MDM2介导

p53水解。另一方面，PTEN抑制MDM2介导p53降解。P53形成活化的PTEN，这样可以进一步抑制AKt的活性。因此，通过抑制剂抑制的AKs可能引起一个积极的反馈作用，可能额外产生抗肿瘤的作用。c-Fos原癌基因也是通过p53肿瘤抑制基因转录激活的目标。突变的p53伴随着基因组的不稳定和增加肿瘤发生的概率。在所有肿瘤中p53是最频繁突变的蛋白，据估计有60%的肿瘤有变异形式，影响其生长抑制活动。然而一些常见的肿瘤有较高的发病率，90%的子