埃索美拉唑的合成工艺研究
埃索美拉唑钠(镁)及其制剂的开发讲解材料
制剂开发过程及优化：详细 阐述埃索美拉唑钠(镁)制剂 的开发过程，包括处方设计 、工艺优化、质量控制等方 面的内容，以及针对制剂性 能的提升所进行的研究和改 进。
药理毒理学研究结果：介绍 埃索美拉唑钠(镁)在药理毒 理学研究方面的主要结果， 包括药效学、药代动力学、 安全性评价等方面的数据， 以证明其有效性和安全性。
含量测定
照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。
稳定性考察方案设计与实施结果
影响因素试验
将本品暴露在高温、高湿、强光条件下，观察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在高温、高 湿条件下稳定，但在强光条件下含量有所下降，提示本品应避光保存。
加速试验
将本品在加速条件下放置3个月，考察其性状、含量等关键质量属性的变化情况。结果表明，本品在加速条件下稳定 ，符合相关要求。
埃索美拉唑钠(镁)为白色或类白色 结晶性粉末，无臭，无味。在水 中易溶，在乙醇中微溶，在丙酮 中不溶。
药理作用及机制
药理作用
埃索美拉唑钠(镁)是一种质子泵抑制 剂，通过特异性地抑制胃壁细胞 H+/K+-ATP酶来阻断胃酸分泌的最 后步骤。
机制
埃索美拉唑钠(镁)在胃内转化为活性形 式后，与胃壁细胞的H+/K+-ATP酶的 α-亚基结合，从而抑制该酶的活性，减 少胃酸的分泌。
埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发讲解材 料
• 引言 • 埃索美拉唑钠(镁)介绍 • 制剂开发流程与策略 • 原料选择与质量控制 • 处方设计与优化 • 生产工艺研究与验证 • 质量研究与稳定性考察 • 总结与展望
目录
01
引言
目的和背景
阐述埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂的开发过程
本次讲解旨在详细介绍埃索美拉唑钠(镁)及 其制剂从研发到上市的整个过程，包括药物 设计、合成、制剂开发、药理毒理学研究、 临床试验及注册审批等环节。
埃索美拉唑镁的合成工艺精品资料
制备奥美硫醚时，采用不对称氧化法，产品收率高，手性纯度好，避免了采用拆分法中拆分试剂价格昂贵、物料损失大等缺点，氧化反应条件温和，方便可控。以水为溶剂制备埃索美拉唑镁，绿色环保，产品收率高。通过精制，滤除了产品中残存的无机镁盐，解决了产品镁离子含量超标和溶解度不合格等问题，产品纯度为99.88%，手性纯度ee值达到100%，总收率67.8%，各项检测指标达到药品注册要求。本工艺条件温和，操作简便，生产成本低，绿色环保，适用于工业化生产。
2.3埃索美拉唑镁粗品（6）的制备埃索美拉唑钾盐粗品33g，溶于60mL水，缓慢滴加33mL（3.16mol/L）硫酸镁水溶液，滴毕，继续搅拌反应1h，过滤，滤饼用40mL水洗涤，40℃真空干燥得埃索美拉唑镁粗品（6）（30.3g，收率91.8%），HPLC检测纯度99.13%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值100%（文献[8]：收率83.3%）。
2.2埃索美拉唑钾盐（5）的制备于250mL四口瓶中加入甲苯（185mL），化合物(4)（39.0g，0.12mol），D-(-)-酒石酸二乙酯（4.3mL，0.025mol），搅拌下加热至50℃，在此温度下反应20min；加入异丙醇钛（3.6mL，0.12mol），保温反应45min；冷却反应液至30℃，加入二异丙基乙基胺（3.1mL，0.018mol），滴加过氧化氢异丙苯[20.0g，含量87%（GC法），0.12mol]，控制滴加速度以保持反应温度在28~32℃；滴毕继续反应2h。加入甲醇钾（12.3g，0.18mol）溶液（溶解于醇中），搅拌析晶；过滤，滤饼35℃真空干燥，得埃索美拉唑钾（5）（41.5g，收率91.4%），HPLC检测纯度97.52%，HPLC手性柱法检测对映体纯度ee值98.78%（文献[3]：收率74%）。
埃索美拉唑钠合成生产方法[发明专利]
![埃索美拉唑钠合成生产方法[发明专利]](https://img.taocdn.com/s3/m/64c4e0cb2f60ddccdb38a07b.png)
专利名称：埃索美拉唑钠合成生产方法
专利类型：发明专利
发明人：曾培安,吴锋,刘栋华,张浩,吴建明,张静,贺莲,刘娟申请号：CN201210590638.6
申请日：20121231
公开号：CN103044402A
公开日：
20130417
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种埃索美拉唑钠合成生产方法，可分为以下几个步骤：5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基硫代-1H-苯并咪唑，即前手性硫醚的制备；埃索美拉唑钠粗品的制备；埃索美拉唑钠粗品精制。
将制备的前手性硫醚与干燥的甲苯搅拌加入D-(-)酒石酸二乙酯和水，再加入异丙醇钛，搅拌；恒温加入二异丙基胺，搅拌，滴加质量浓度80%过氧化氢异丙苯，反应完毕，经萃取、成盐、浓缩、洗涤、真空干燥等步骤得粗品，粗品精制过程，最终制得精品埃索美拉唑钠。
本埃索美拉唑钠合成生产方法成本低，毒性小，污染小，易于操作，反应时间短，产品纯度高，易于工业化生产。
申请人：康普药业股份有限公司
地址：415907 湖南省汉寿太子庙工业园康普大道8号
国籍：CN
代理机构：北京风雅颂专利代理有限公司
代理人：李弘
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埃索美拉唑的合成工艺研究精品课件
Yield: 90% e.e.:99.7%
优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯／异丙醇钛，催化活性 更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题
宋伟国等，中国医药工业杂志 2013，44(8)
工艺路线小结
制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤 较短，反应总收率较高，更适宜工业生产 不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高， 适宜工业化生产
因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
OCH3
H N
S
N
O
N
3
OCH3
H N
O
S
O
N
N
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
拆分法
H N
S
O
N
3
拆分剂 O
OCH3
mCPBA N
O
H N
O
S
N
OCH3 N
Esomeprazole
H N
O
S
N
OCH3 N
Omeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究
埃索美拉唑镁肠溶片制备工艺研究邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【摘要】筛选埃索美拉唑镁肠溶片的最优处方并评价制剂质量.用单因素试验和正交试验对处方进行筛选和优化;采用高效液相色谱法测定其溶出度和主药含量及有关物质.筛选出的最优处方为:埃索美拉唑镁微丸33%,微晶纤维素8.3%,淀粉8.3%,交联聚维酮33%,10%聚乙烯吡咯烷酮K-30乙醇溶液8.3%,乳糖8.3%,硬脂酸镁0.8%.实验表明崩解时限<2 min,在pH6.8的磷酸缓冲液中45 min的累积释放率>80%.研究表明,所筛选的处方合理,制成的埃索拉唑镁肠溶片质量稳定可控,工艺可行且重复性好.%The paper is aimed at optimizing the formula of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and evaluating the quality.Orthogonal L9(34) test was designed to optimize the prescription.HPLC method was used to detect dissolution of esomeprazole magnesium enteric-coated tablets and established to determine the content of esomeprazole magnesium and the related substances.It has been found that the optimized prescription assembly was 33% of esomeprazole magnesium pellets,8.3% of microcrystalline cellulose,8.3% of starch,33% of cross-linked povidone,8.3% of povidone,8.3% of loctose,0.8% magnesium stearate.The test showed that disintegration time was lessthan 2 min.The accumulated release of the pellets and the tablets in phosphate buffer(pH6.8) within 45 mins were over 80%.Results showedthat the optimal prescription is feasible.The quality of prepared esomeprazole magnesium enteric-coated tablets issteady and controlled.The pharmaceutical procedure is feasible and reproducible.【期刊名称】《湖北工业大学学报》【年(卷),期】2017(032)002【总页数】4页(P47-50)【关键词】埃索美拉唑镁;肠溶片;制药工艺【作者】邹达亮;张佳;汤媛媛;糜志远【作者单位】湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068;湖北工业大学生物工程与食品学院,湖北武汉 430068【正文语种】中文【中图分类】R944.4埃索美拉唑镁(esomeprazole magnesium trihydrat，EMZ-Mg)是瑞典AstraZeneca公司研发的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂。
埃索美拉唑的合成
埃索美拉唑的合成埃索美拉唑 (esomeprazole ，1H 3CO H S OCH 3OCH 3H 3C)，化学名为(S)-5-甲氧基 -2-[[(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲基 ] 亚硫酰基 ]-1H- 苯并咪唑，是奥美拉唑的左旋异构体，为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，其钠盐可作为注射制剂，2003 年在欧洲上市 ；镁盐则可用作口服制剂，2000 年在欧洲上市。
与奥美拉唑相比，本品具有强烈而持久的酸抑制作用，24 h 内胃液 pH 大于 4 的时间百分比为 50％ ( 奥美拉唑为 34％ )[1]，对胃黏膜也有一定保护作[2,3]，是目前治疗胃酸相关性疾病的首选药物。
1 不对称氧化法1.1 以乙醛 (2) 为起始原料1.1.1 2 和多聚甲醛及氨气反应得 3,5- 二甲基吡啶(3)[4]，再经过氧化[5-7]、硝化[6-8]及甲氧基取代得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -N- 氧化物 (6)[5,6]。
6 经氰基取代、酸化水解得 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基吡啶 -2- 羧酸 (8)，8 经氢化铝锂还原[7]、氯代后得到 3,5- 二甲基 -4- 甲氧基 -2- 氯甲基吡啶盐酸盐(10)[9-11]。
10 再与 5- 甲氧基 -2- 巯基 -1H- 苯并咪唑 (11) 缩合得到 5- 甲氧基 -2- [(4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 ) 甲硫基 ]-1H- 苯并咪唑 (12)[11]。
12 再经四异丙氧基钛、( 1R,2R) -1,2- 二 ( 2- 溴苯基 )-1,2- 乙二醇和叔丁基过氧化氢进行不对称氧化得到 1[12,13]；也可经四异丙氧基钛、D- 酒石酸丙酰胺和异丙苯过氧化氢不对称氧化得到 1[14]，ee 值均大于 99％。
1.1.2 6 与甲醇和过硫酸铵反应直接制得 3,5- 二甲 基 -4- 甲氧基 -2- 羟甲基吡啶(9)[6]，9 经甲磺酰化反应得甲磺酸 (4- 甲氧基 -3,5- 二甲基 -2- 吡啶基 )-甲酯 (17)，17 与11 缩合得到 12[15]。
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---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------埃索美拉唑的合成工艺研究华东理工大学East China University of Science And Technology埃索美拉唑的合成工艺研究1/ 30Contents1.概述2.药典标准3.工艺路线分析4.小结---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 1.概述1.1 奥美拉唑简介奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑制剂，是由瑞典Astra公司研究开发的1988年在瑞典首先上市，次年通过美国FDA审批,在美国上市销售,商品名为Losec（洛赛克）奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑是它的左旋体3/ 301.2埃索美拉唑简介?为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体?2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium （耐信），美国FDA 于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市?该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。
但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉唑，具有生物利用度更高,副作用更少，所需剂量更小等优点。
5/ 301.3质子泵抑制剂PPIs作用机制PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃酸的分泌。
因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其抑酸作用更强，疗效更持久。
---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 胃酸分泌机制顶端膜（腔面膜）胃酸分泌过程 H+ 第三步药物作用部位 K+Cl质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物HClsK+ Ca++第二步第一步AchHis G 底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：：胃质子泵 s第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加7/ 30顶端膜（腔面膜）胃酸分泌过程 H+ 第三步药物作用部位 K+Cl 质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物HClsK+ Ca++第二步第一步AchHis G 底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：：胃质子泵 s第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细胞内向细胞顶端传递---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 顶端膜（腔面膜）胃酸分泌过程 H+ 第三步药物作用部位 K+Cl 质子泵抑制剂 cAMP Ca++ H2受体拮抗剂抗毒蕈碱药物HClsK+ Ca++第二步第一步AchHis G 底边膜Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素：：胃质子泵 s第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H?/K?-ATP酶将氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从而形成胃酸9/ 301.4剂型埃索美拉唑镁肠溶片注射用埃索美拉唑钠---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 埃索美拉唑镁缓释胶囊2013年8月，一种新型制剂埃索美拉唑锶缓释胶囊开始在美国上市11/ 302.药典标准1.美国药典标准2.欧洲药典标准---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 3.工艺合成路线分析埃索美拉唑的合成方法亚砜基苯并咪唑环方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化吡啶环13/ 30反合成分析bOcaN N HN OdS奥美拉唑硫醚分析结构，共有4种切断方法但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 切断a键O N N H N SaO3ON N H1NSHClO215/ 30路线一H3CO1）Ac2O H3CONH2 2）HNO3NO2 NHCOCH3KOH/H2O Zn/HClONH2 NH26OCH34H N SH O N5OCH3CS2NCl2OH N S N N13?一锅煮工艺 ?条件温和，收率高，有很高的实用价值---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 反应机理：6117/ 30路线二NO2 H2O2 N N O HNO3 N O Ac2O N NO2 HCl OAc7NO28NO2 SOCl2 OH N O Cl9H N SH N NaOCH310OCH31OH N S N NN1123此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重排、水解、氯化，然后缩合得到3---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 反应机理：NO2 Ac2O N O N O O NO2NO2异构化N O ONO2 OAcN910分子内重排19/ 30路线三NO2 H2O2 N N O HNO3 N O NaOCH3 N O OCH37OCH3 (CH3SO2)2O N8H N9SH O N H N12OCH31OS NOSO2CH3N133工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。
由于磺酸基是优良的离去基团，重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，提高了收率---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 路线四NO2 H2O2 N N O HNO3 N O TCCA N O Cl NO27H N SH O N NaOCH38H N S O N N O9OCH314OCH3 PCl3 O H N S N N1TCCA：三氯异氰尿酸153该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率 48.7%21/ 30由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑OCH3 H N S O N N O H N N O S OCH3N3Esomeprazole方法一：先合成奥美拉唑，再拆分方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 拆分法OCH3 H N S O N N O mCPBA H N N O S OCH3 N3OCH3 拆分剂O H N N O SOmeprazoleNEsomeprazole首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA 氧化，得到外消旋体的奥美拉唑之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑23/ 30手性拆分剂S-BINOLR-BINOLBINOL：1,1'-联二萘酚---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 不对称氧化法方法1OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O H N S O N N Toluene, △ O H N N O S N 2) (iPr)2NEt / CHP , 30° C OCH33Yield：92% e.e.>94% (S,S)-DET：CHP:OOHH. Cotton et al. : Tetrahedron: Asymmetry 11 (2000) 3819–382525/ 30方法2OCH3 H N S O N NMo-HTL, i-PrOOHOH NH2·HClOCH3 H N O N O SN3 Mo-HTL：钼离子与对甲苯磺酸根预柱撑的镁铝类水滑石进行离子交换得到体系EsomeprazoleYield: 90% e.e.:99.7%优点：该催化体系替代了酒石酸二乙酯／异丙醇钛，催化活性更高，避免了异丙醇钛不能回收、污染环境的问题宋伟国等，中国医药工业杂志2013，44(8)---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 工艺路线小结制备奥美拉唑硫醚路线中，路线3、路线4步骤较短，反应总收率较高，更适宜工业生产不对称氧化方法中，方法2收率、e.e.值较高，适宜工业化生产27/ 30欧洲药典规定的杂质H N SH O NAO H H N N O SH N S OCH3 NNONBCOCH3 H N O N O S OH N O SOCH3OCH3 H N O S NNONNOONDEF---------------------------------------------------------------最新资料推荐------------------------------------------------------ 小结埃索美拉唑是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹” 药品。