埃索美拉唑的合成工艺研究ppt课件

R-BINOL
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不对称氧化法
方法1
H N
S
O
N
3
OCH3 1) Ti(Oi-Pr)4/ (S,S)-DET/ H2O Toluene, △
O
15
PCl3 O
NO2
Cl N O
14
H N
S N
3
OCH3 N
该工艺优点：步骤短，操作简便，原料廉价易得，采用“一锅煮”工艺，总收率
48.7%
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由奥美拉唑硫醚合成埃索美拉唑
OCH3
H N
S
N
O
N
3
OCH3
H N
O
S
O
N
N
Esomeprazole
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
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切断a键
N
O
NS
a
O
N
H
3
O
N
N SH
Cl
O
N
H
1
2
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路线一
H3CO
1）Ac2O H3CO
NO2
KOH/H2O
O
NH2
NH2 2）HNO3
NHCOCH3 Zn/HCl
NH2
4 CS2
O
5
OCH3
H N
SH N
1
N
Cl
2
O
H N
S N
3
6 OCH3
N
•一锅煮工艺
•条件温和，收率高，有很高的实用价值
11
2.药典标准
1.美国药典标准
2.欧洲药典标准
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3.工艺合成路线分析
埃索美拉唑的合成方法
亚砜基
苯并咪唑环
方法一：先合成奥美拉唑，再拆分 方法二：奥美拉唑硫醚的不对称氧化
吡啶环
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反合成分析
b
aN
O
NS
c
O
N
d
H
奥美拉唑硫醚
分析结构，共有4种切断方法 但是切断b、c、d键的原料不易得到，实用价值不大 因而工业生产主要是断裂a键,合成奥美拉唑硫醚
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4
临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃 溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎、卓 -艾综合症（胃泌素瘤）等消化系统疾病。
由于其药代动力学的特点,相比于奥美拉 唑，具有生物利用度更高,副作用更少， 所需剂量更小等优点。
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5
1.3质子泵抑制剂PPIs作用机制
PPIs为弱碱性化合物，在酸性环境中可转 化为次磺酸和次磺酰胺的活性形式，与H＋／K＋ ‐ATP 酶中半胱氨酸残基上的巯基作用，形成 二硫键，使H＋／K＋‐ATP 酶失活，从而抑制胃 酸的分泌。
3
工艺改进：不用Ac2O重排，改用甲磺酸酐。由于磺酸基是优良的离去基团， 重排得到的甲磺酸酯可不经水解直接与1反应即可得到3，省去水解、氯化，
提高了收率
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路线四
H2O2
N
N
O
7
8
H N
SH
O
N1
NaOCH3
O
TCCA：三氯异氰尿酸
HNO3
NO2
TCCA N O
9
OCH3
H N
S
N
N
第二步，经第二信使cAMP或钙离子的介导，刺激由细 胞内向细胞顶端传递
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顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
第一步，组胺、乙酰胆碱或胃泌素刺激壁细胞膜上相应的受 体，引起第二信使cAMP或钙离子的增加
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7
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
第三步，在刺激下位于管状泡处的质子泵—H/K-ATP酶将 氢离子从胞浆泵向胃腔，与从胃腔进入胞浆的钾离子交换，从 而形成胃酸
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9
1.4剂型
埃索美拉唑镁肠溶片
注射用埃索美拉唑钠
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10
埃索美拉唑镁缓释胶囊
2013年8月，一种新型制剂埃索 美拉唑锶缓释胶囊开始在美国上 市
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反应机理：
NO2
N O
9
Ac2O
NO2
异构化
N OO
NO2
N OO
分子内重排
NO2 OAc
N
10
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路线三
H2O2
HNO3
N
N
O
7
8
(CH3SO2)2O
OCH3
O
N
OSO2CH3
NO2
N O
9
H N
SH
N1
NaOCH3
OCH3
N O
12
H N
S
O
N
OCH3 N
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埃索美拉唑的合 成工艺研究
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1
Contents
1.概述
2.药典标准
3.工艺路线分析
4.小结
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2
1.概述
1.1 奥美拉唑简介
奥美拉唑为第一个上市的质子泵抑 制剂，是由瑞典Astra公司研究开 发的
1988年在瑞典首先上市，次年通过 美国FDA审批,在美国上市销售,商 品名为Losec（洛赛克）
奥美拉唑是外消旋体,埃索美拉唑 是它的左旋体
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3
1.2埃索美拉唑简介
❖为第一个上市的光学纯质子泵抑制剂，是奥美拉唑的左旋异构体
❖2000年10月开始在欧洲上市，商品名Nexium（耐信），美国 FDA于2001年2月批准埃索美拉唑上市，2004年在中国上市
❖该药品上市后延续了奥美拉唑的神话，销售额每年以4亿～10亿 美元的速度递增，2006-2010年全球年销售均在52亿美元左右。 但随着2014年该药的化合物专利到期，其销售额开始显著下降
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反应机理：
6
1
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路线二
H2O2
N
ห้องสมุดไป่ตู้
N
O
7
8
NO2 OH
N
SOCl2
11
HNO3
NO2 N
Ac2O
O
NO2 N
9
O Cl
H N
SH
N1
NaOCH3
2
NO2 N
HCl OAc
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H N
S
O
N
3
OCH3 N
此路线为经典合成方法，先后经过氧化、硝化、酸酐重 排、水解、氯化，然后缩合得到3
因为PPI 抑制了胃酸分泌的最后步骤，其 抑酸作用更强，疗效更持久。
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胃酸分泌机制
顶端膜（腔面膜）
胃酸 分泌过程
HCl
H+
K+Cl-
药物 作用部位
第三步
第二步 第一步
s
K+ Ca++ cAMP
Ca++
Ach His G 底 边膜
质子泵抑制剂
H2受体拮抗剂 抗毒蕈碱药物
s Ach：乙酰胆碱 His：组胺 G：胃泌素 ：：胃质子泵
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拆分法
H N
S
O
N
3
拆分剂 O
OCH3
mCPBA N
O
H N
O
S
N
OCH3 N
Esomeprazole
H N
O
S
N
OCH3 N
Omeprazole
首先，奥美拉唑硫醚经mCPBA氧化，得到外 消旋体的奥美拉唑 之后，采用包结拆分法可拆分制得埃索美拉唑
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手性拆分剂
S-BINOL BINOL：1,1'-联二萘酚