创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求.ppt
创新药药学研究的关注点
一个创新药的研究开发需要经历：疾病市场调研、分子机理研究、靶标的选择确认、分子设计、先导化合物合成及优化、药效药代和毒性初筛、临床前研究、临床研究、新药审评及上市等环节，从新药立项到最终上市，需要经历大约8-10年时间周期，所谓：“十年磨一剑”。
新药药学研究经历了一个从发现到认知再到确认的过程，在这个过程中，安全性和有效性始终是筛选或淘汰候选药物的”金标准”，药学研究任务的顺利开展是支持后期临床前研究和临床研究的重要前提，是保证拟上市药物质量可控性的关键所在。
新药药学研究是一个充满不确定性及循序渐进的过程，其研究的深度和广度会随着新药开发的进程逐步推进，会逐步建立安全有效性与产品质量特性之间的关系。
且在这个过程中，由于创新药不同研究阶段的药学研究目标不同，决定了变更亦是创新药研发过程中一个永恒的话题，变更可能会对临床进度、受试者的安全有效性或临床结果产生影响，引入一定的质量风险，所以需要药学研究人员充分评估变更可能引入的质量风险并全面开展相关研究，以支持这些变更应用于临床试验样品的制备。
新药药学研究所重点关注的点主要有以下几方面：1）处方前研究处方前研究是药学研究工作的首要任务，其主要通过借鉴查阅国内外的文献资料或进行相应的实验研究，为后期剂型的选择、制剂的处方工艺研究提供依据。
在制剂研究阶段，首先应对候选药物的物理性质、化学性质、生物学性质等一系列基本性质进行研究，其具体研究内容主要涉及有：药物的溶解度、渗透性、溶出速度、粒径大小、晶型、pKa 电离常数、分配系数、引湿性、原辅料相容性、药物稳定性、药物的药动药效学等研究。
基于QbD“质量源于设计”理念，处方前研究的另一重要目的是为制剂研究提供初步风险评估的依据，为制剂研究的方向和范围提供一个导向作用。
2）剂型及规格相关问题一般会根据药物的理化性质和治疗需求，确定给药的最佳途径，选择合适的剂型和规格。
剂型设计的原则是基于安全、有效、质量可控、方便。
创新药(化学药)临床试验期间药学变更技术指导原则
附件一、概述创新药药学研究具有渐进性、阶段性和不确定性特点，其研究的广度和深度伴随临床试验的进展不断推进。
常规开发模式下，原料药的研发进程领先于制剂，通常遵循以下规律：对于原料药而言，早期临床试验阶段合成路线和工艺相对不成熟，对原料药理化特性和杂质行为等关键质量属性了解有限，仅基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立了初步的质量控制策略和适应其开发阶段的较宽泛的质量标准。
伴随着临床试验的推进和对关键质量属性的深入理解，基于放大生产、提高质量、完善质量控制等的需要，不断优化工艺路线、深入研究杂质行为、加强对关键理化特性的认识及其对制剂潜在影响的研究，并结合多批次的生产经验调整质量控制策略。
在关键临床试验阶段确定拟商业化合成路线和工艺，基于系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数范围，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）生产信息、质量特性、稳定性研究结果等，完善原料药质量标准、包装、贮藏条件和有效期/复验期等。
对于制剂而言，在早期临床试验阶段，基于对药物自身的理化特性、安全性和有效性的有限了解，通常会选择处方工艺相对简单的制剂形式（如口服溶液剂、原辅料混粉直接灌装的胶囊剂等）进行开发，基于临床前安全性试验和相对有限的制备经验，建立适应其开发阶段的较宽泛的质量标准，基于有限的稳定性、相容性（如有必要）、配伍（如有必要）研究信息初步确定了制剂的包装、贮藏条件和临床用法。
后续伴随临床试验的推进，获得了初步的人体数据，对于药物自身特性和体内行为有了一定的认识，并初步积累了生产经验，在此基础上优化剂型、规格和处方工艺，加强制剂处方工艺和降解杂质研究，根据已有的认知和信息完善质量控制。
在关键临床试验阶段，基于较充分的人体安全性和有效性信息、生产信息，确定拟商业化剂型、规格和处方工艺，进行系统的质量风险评估，确定关键工艺步骤和关键工艺参数，制定合理的过程控制和中间体控制，基于历史批次（尤其是安全性试验批次、关键临床试验批次）信息和稳定性、相容性、配伍研究结果，完善制剂质量标准、包装、贮藏条件、有效期和临床用法等。
药物研发中的非临床安全性研究和基本要求
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
反应停的再评价研究
新的作用机制： 抗血栓生成 抑制NF-kB途径 免疫调节 促进肿瘤细胞凋亡
临床应用 多发性骨髓瘤 恶性淋巴瘤 骨髓增生异常综合症 血液系统肿瘤 恶性黑色素瘤 前列腺癌
内容介绍
新药研发过程中非临床安全性研究的地位 全程式安全性评价在药物研发中的应用 新药非临床安全性评价的基本原则 药物非临床安全性评价研究内容与基本要求 毒代动力学在药物非临床安全性评价中的应
用
非临床安全性评价基本原则
① 把握药理毒理评价的系统性 ② 充分暴露毒性 ③ 具体问题具体分析 ④ 执行GLP（药物非临床研究质量
发现毒理学
一般毒性
特殊毒性
致癌性 遗传毒性 生殖毒性 局部耐受性、过敏、 依赖性、免疫毒性 光敏和其它试验等
目 了解毒性反应剂量、时间、强度、症状、靶器官及可逆性等， 的 为临床方案提供参考、预测出现的毒性反应，制订临床防护
措施、保证受试者用药安全
创新药物的基本要求
稳定
质控 安全 有效
药物的基本属性（安全性、有效性、稳定性、可控性），在一定意 义上，由药物的化学结构所决定 药物分子设计是实现新药创制的主要途 径和手段
出血性休克 横纹肌溶解/致死
全程式新药安全性评价研究新模式内容之四
上市药品再评价典范－反应停
1961年，全世界范围内发生了臭名昭著 的“反应停”事件－海豹肢畸形的婴儿。
1962.5－1963.3，海豹肢畸形发生率： 西德：5500多名 英国：8000多名 日本： 300多名
原料药研发流程PPT
04 原料药研发的挑战与解决 方案
新药研发的高成本与长周期
总结词
新药研发需要投入大量的人力、物力和财力，同时研发周期长，风险大。
详细描述
新药的研发需要经过药物发现、临床前研究和临床试验等多个阶段，每个阶段都需要耗费大量的资源 ，并且研发周期通常需要数年甚至更长时间。此外，由于新药研发的不确定性和风险性，很多企业在 研发过程中可能会面临资金链断裂、试验失败等多种问题，导致研发成本进一步增加。
效和安全性。
临床前床前阶段，对药物 进行系统的药效学、药 代动力学和毒理学研究 ，以评估其在动物模型
中的疗效和安全性。
进行初步的药物生产工 艺和质量控制研究，为 后续的临床试验提供保
障。
通过动物模型试验和初 步的人体试验，验证药 物的疗效和安全性，为 后续的临床试验提供依
总结词
计算机辅助药物设计技术是一种利用计算机模拟和预测药物 与靶点相互作用的方法，通过计算机模拟和预测，可以预测 药物的活性、选择性、药代动力学和毒理学性质。
详细描述
计算机辅助药物设计技术利用计算机模拟和预测药物与靶点 相互作用，可以预测药物的活性、选择性、药代动力学和毒 理学性质。这种技术可以大大缩短药物研发周期，提高研发 效率。
原料药研发的重要性
原料药研发是药物创 新的关键环节，是药 物制剂开发的基础。
原料药的研发有助于 降低药物生产成本， 提高药物可及性。
原料药的合成工艺和 质量控制决定了药物 制剂的稳定性和有效 性。
原料药研发的历史与发展
原料药研发的历史可以追溯到19世纪中叶，随着化学和生物学的发展，人们开始探 索药物的合成和制备。
个性化药物的研发与应用
随着基因组学和精准医学的发展，个性化药物的研发和应 用成为未来药物研发的重要方向。个性化药物是指根据患 者的基因组信息、表型特征等个体差异，为其量身定制的 药物。
张明平PPT-不同研发阶段中美双报药学资料的准备#U00a0
Clinical Pre-clinical CMC
Quality & Quality Consistence
CMC的理念
• QbT：质量源于检验 • QbM：质量源于生产 • QbD：质量源于设计
CMC in Pharmaceutical Dev
大纲
CMC 介绍 早期临床申请 CTD及一般药学申报要求
China – Regulatory Requirements & Practice
Moving to ICH Alignment
Current situation:
• Regulatory Reform (currently change from conservative to more aggressive attitude: International Standard – quality & Science) • Technical perspective: Information spread across several laws, regulations and guidelines; Written requirements are not always very clear and do not cover all relevant aspects; Executed practice does sometimes fill gaps in written regulation (but can change without prior notice)
主要药学研究目标
找到成药性和BCS特性可以接受的盐型，晶型。 确证分子的结构，并确定其主要的物理化学性质，包括 产品的稳定性（通常通过加速实验确定）； 初步打通工艺合成路线
创新药药学研究的特点及技术考虑
创新药药学研究的特点及技术考虑药学是一门研究药物的学科，通常包括药物的发现、研发、制备、质量控制以及临床应用等方面。
而在药学领域中，创新药研究则是药物研发的核心内容之一。
创新药药学研究的特点及技术考虑涉及到多个方面，下面将从药物发现、临床试验、技术支持等方面进行探讨。
首先，药物发现是创新药药学研究的第一步。
药物发现的过程通常包括寻找新的药物靶点和药物分子的设计。
在寻找新的药物靶点方面，药学研究者会通过对生物体内的不同分子进行筛选和鉴定，以确定具有潜在治疗作用的目标。
在药物分子的设计方面，药学研究者会利用计算机辅助设计、化学合成等技术手段，来设计具有特定结构和活性的化合物。
这些药物发现的过程需要药学研究者具备广泛的跨学科知识和技术储备。
其次，在临床试验阶段，药学研究者需要对新型药物进行安全性和有效性的评估。
临床试验的过程通常包括多个阶段，在每个阶段中，药学研究者会对药物的毒理作用、药代动力学、剂量选择等进行研究。
在这个过程中，药学研究者需要设计合理的试验方案，收集和分析大量的数据，以评估药物的安全性和有效性。
此外，随着临床试验的推进，需要面对患者的个体差异、疾病特征等多个因素，药学研究者需要考虑药物在不同人群中的适应性和疗效。
同时，在创新药药学研究中，技术支持起着至关重要的作用。
技术支持包括分析技术和工艺开发两个方面。
分析技术是指药学研究者利用各种分析手段对药物的成分、纯度、稳定性等进行检测和分析。
为了保证药物的质量控制，并对药物进行相应的优化，药学研究者需要充分运用各种分析技术手段，如高效液相色谱、质谱等。
而工艺开发是指在药物生产过程中，药学研究者需要对药物的制备工艺进行研发和改进。
通过优化药物的制备方法、提高产率和纯度等，药学研究者可以为药物研发和生产提供技术支持。
此外，创新药药学研究还需要药学研究者具备良好的创新思维和团队合作能力。
药物研发通常是一个复杂的过程，涉及到多个学科的交叉和合作。
药学研究者需要与药物化学、生物学、医学等领域的专家密切合作，共同解决药物研发中的难题。
创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求
创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求创新药物的研发是一个复杂而庞大的过程，涉及多个不同的阶段和环节。
在不同的研发阶段，科研人员需要考虑不同的因素和技术要求，以保证药物的安全性和有效性。
以下是创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求的详细介绍。
1.早期研究阶段：早期研究阶段是创新药物研发的起点，主要目标是发现有效的药物分子。
在这个阶段，科研人员需要考虑以下方面的技术要求：-分子设计和合成：科研人员需要利用化学合成技术设计和合成新的化合物，以寻找具有治疗潜力的药物分子。
-高通量筛选技术：科研人员需要利用高通量筛选技术对大量化合物进行快速筛选，筛选出具有潜在生物活性的分子。
-合适的生物模型：科研人员需要选择与所研究疾病相关的生物模型，如动物模型或细胞模型，以评估候选化合物的药效和毒副作用。
2.预临床研究阶段：预临床研究阶段是在动物模型中对候选化合物进行初步评估的阶段。
在这个阶段，科研人员需要考虑以下方面的技术要求：-动物模型选择：科研人员需要选择适当的动物模型来评估候选化合物的药效和毒副作用。
-定量化药物代谢动力学（PK）和药效动力学（PD）：科研人员需要利用药物代谢动力学和药效动力学技术来研究候选化合物在动物体内的代谢过程和药效特性。
-毒副作用评估：科研人员需要对候选化合物进行全面的毒副作用评估，评估其在目标器官或系统中的毒副作用。
3.临床前研究阶段：临床前研究阶段是在临床试验开始之前的最后准备阶段。
在这个阶段，科研人员需要考虑以下方面的技术要求：-药物安全性评估：科研人员需要进行广泛的非临床安全性评估，评估候选化合物的毒性潜力和安全性。
-药物代谢和药动学研究：科研人员需要进行更详细的药代动力学和药效学研究，确定候选化合物的适宜剂量范围和给药计划。
-制剂优化：科研人员需要优化候选化合物的制剂，以提高药物的生物利用度和稳定性。
4.临床试验阶段：临床试验阶段是最后一个且是最重要的研发阶段，旨在评估药物在人体中的安全性和有效性。
中药新药不同阶段药学研究技术指导原则
中药新药不同阶段药学研究技术指导原则（征求意见稿）目录一、概述 (1)二、一般原则 (1)（一）遵循中医药理论指导 (1)（二）符合中药特点及研发规律 (1)（三）践行全生命周期管理 (1)三、基本内容 (2)（一）申请临床试验前 (2)（二）Ⅱ期临床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前 (3)（三）申请上市许可前 (5)（四）上市后研究 (6)四、参考文献 (7)五、著者 (7)一、概述1中药新药研究是一项涉及药学、药理毒理、临床研究的2系统工程，其中药学研究主要包括处方药味及其质量、剂型3选择、生产工艺、质量研究及质量标准、稳定性研究等内容。
4中药新药研究应在中医药理论指导下，根据中药特点、新药5研发的一般规律及不同研究阶段的主要目的，开展针对性研6究，落实药品全生命周期管理，促进中药传承与创新，保证7药品安全、有效、质量可控。
8本指导原则主要针对中药新药申请临床试验前、Ⅱ期临9床试验结束/Ⅲ期临床试验启动前、申请上市许可前以及上市10后研究各阶段需要完成的药学主要研究内容提出要求，为中11药新药研究提供参考。
12二、一般原则13（一）遵循中医药理论指导14中药新药药学研究应在中医药理论指导下，尊重传统经15验和临床实践，同时鼓励采用现代科学技术进行研究创新。
16（二）符合中药特点及研发规律17根据中药的特点及新药研发的一般规律，充分认识新药18研发的渐进性及不同研发阶段的主要研究目的，分阶段开展19相应的研究工作，注重研究的整体性和系统性，提高新药的20研发质量和效率，促进中药传承创新。
21（三）践行全生命周期管理22中药新药药学研究应体现全生命周期管理，加强药材、23饮片、生产工艺、质量标准等全过程的质量控制研究，建立24完善符合中药特点的全过程质量控制体系，并随着对产品认25知的提高和科学技术的不断进步，持续改进产品生产工艺、26质量控制方法和手段，促进产品质量持续提升。
27三、基本内容28（一）申请临床试验前29申请临床试验前，应完成初步的药学研究工作，为探索30性临床试验提供质量基本稳定的样品，满足临床试验的需求。
新药的原料药研究
合成工艺流程图：
α- 氯 乙 醇 叠氮钠
二氯甲烷
组合
提取
回收二氯甲烷
α-叠氮乙醇
4-氯乙酰醋酸乙酯
马来酸
4.杂质的控制
原料药合成工艺过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源。 （1）起始原料引入的杂质 （2）副产物，如异构体 （3）副反应产生的杂质 （4）残留溶剂、试剂和中间体 （5）痕迹量的催化剂 （6）无机杂质 因此，在合成工艺中要对可能产生的杂质进行详细研究，并在工艺中 考虑分离除去的方法或对中间体进行再精制确保质量。
等）；说明相对应的特征谱带的改变。
紫外—可见吸收光谱
• 可获得药物结构中可能含有的发色团、助色团种类以及初步的连接方 式等信息，同时对药物的鉴别亦有指导意义。
①仪器型号及测试条件 ②仪器校正和检定:
参考中国药典2010年版二部附录
③样品溶液的制备
⑴ 尽量采用易溶中性溶剂；
⑵ 发色团上存在酸性或碱性基因，化合物可增加0.1N HCL、
⑤测试单位原始报告书的复印件
红外吸收光谱：
• 通过对药物进行红外吸收光谱测试，可推测出药物中可能存在的化学 键、所含的官能团及其初步的连接方式，亦可给出药物的几何构型、晶 型、立体构象等信息。
①仪器型号及测试条件 ②仪器校正和检定
参考中国药典2010年版二部附录; 附校正图
③样品制备方法
参考药典会编的“药品红外光谱集”; 溴化钾压片法（氯化钾压片法）;糊法（避免晶型发生变化）
6.三废处理
创新药品研发关键成功因素和最佳实践
创新药品研发关键成功因素和最佳实践随着科技的不断发展和人们对治疗疾病的需求日益增加，创新药品的研发变得至关重要。
创新药品能够提供新的治疗方法和更好的疗效，为患者带来希望。
然而，创新药品的研发过程充满挑战，需要考虑各种因素才能取得成功。
本文将探讨创新药品研发的关键成功因素和最佳实践。
一、市场需求与机会确定在创新药品研发的初期阶段，确定市场需求和机会是至关重要的。
研发团队应该深入了解患者的需求和未满足的治疗需求，了解市场规模和发展趋势。
同时，也需要对已有的药物进行全面的竞争对手分析，寻找差距所在，确定研发该药品的机会。
二、科学创新和技术突破科学创新和技术突破是创新药品研发过程中不可或缺的因素。
研发团队应该投入足够的资源和精力，开展前期的研究和试验，探索新的治疗方法和药物机制。
同时，也需要不断跟进最新的科研进展和技术突破，确保处于行业的前沿地位。
只有通过科学创新和技术突破，研发出具有核心竞争力的创新药品。
三、跨部门协作与资源整合创新药品研发是一个复杂而艰难的过程，需要跨部门的合作与资源整合。
研发团队应该与科研院所、医院、生产企业等多方面的机构进行合作，共享资源和信息。
只有通过跨部门协作和资源整合，才能充分利用各方的专长和优势，提高研发效率和成功率。
四、严格的项目管理和风险控制在创新药品研发过程中，项目管理和风险控制起着至关重要的作用。
研发团队应该建立科学合理的项目管理体系，明确责任分工和工作计划。
同时，也应该制定风险评估和控制计划，及时发现和应对可能出现的问题。
只有通过严格的项目管理和风险控制，才能确保研发过程的稳定和高效。
五、合规管理与监管合规性创新药品研发的过程中，合规管理和监管合规性是不可忽视的因素。
研发团队应该密切关注相关的法规政策和监管要求，确保研发过程的合规性。
与此同时，也需要建立完善的内部合规管理体系，规范研发流程和文件记录，以满足监管部门的要求。
六、国际合作与市场准入创新药品的研发往往需要面对国际层面的竞争和市场准入的挑战。
仿制药开发流程和周期
仿制药开发流程和周期仿制药开发是一个复杂且需要精准执行的过程，从药物研发到市场上市，涉及多个关键步骤和严格的监管要求。
本文将详细探讨仿制药的开发流程和周期，以及每个阶段的主要内容和技术要求。
1. 研发前期准备阶段仿制药的开发始于原创药物的专利保护期结束或专利无效宣告后。
在进入正式开发前，需要进行详尽的市场分析和竞争情报收集，确定药物的商业潜力和市场需求。
必须进行严格的法律和法规审查，确保开发过程合法合规。
2. 研究和开发阶段2.1 评估和选择在确定开发仿制药物的决策后，需要进行详细的原创药物分析，包括化学结构、制造工艺和药效学等方面。
评估原创药物的特性和已有的临床数据，制定仿制策略和开发计划。
2.2 药物研究与开发这一阶段包括仿制药物的药物化学研究（包括药物合成及纯化）、体外和体内药理学评价、药代动力学研究等。
关键技术包括高效液相色谱质谱联用技术（HPLCMS）、核磁共振技术（NMR）、生物等效性研究等。
3. 临床试验阶段3.1 临床前研究在进行人体临床试验之前，需要进行一系列的临床前研究，包括毒理学研究、药物安全性评估、药代动力学研究等。
这些研究必须符合国际上的法规要求和伦理准则。
3.2 临床试验临床试验阶段分为三个阶段（I、II、III期），主要包括药物的安全性、药效学和药代动力学的评估。
每个阶段的试验都需要申请批准，并按照严格的试验方案和伦理审查进行。
试验结果将用于制定仿制药的临床使用指导方针。
4. 注册申报阶段4.1 药品注册准备完成临床试验后，需要准备详尽的注册申请资料，包括药物的化学、制造和控制（CMC）资料、临床试验报告、药物质量标准等。
所有资料必须符合国家药品监管机构的要求。
4.2 注册申请提交注册申请后，国家药品监管机构将进行详细的评审和审批。
审批过程包括文件审查、现场检查和技术评估等，通常需要数月至数年不等的时间。
5. 生产和市场准备阶段5.1 生产工艺验证一旦获得注册批准，仿制药的生产工艺需要进行验证和确认。
创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求
列出已进行临床试验批数据
.
中国医药注册技术联盟
22
IND申请（II、III期临床）药学研 究
原料药特性鉴定
提供合理支持药物化学结构的证据（手性/立体化
学）
申请III期
单晶X线衍射数据，构象分析
影响药理学或毒理学安全性的理化性质
✓ 申请II期 溶解性、晶型、粒度、渗透性（*）
等
——目的是建立药物开发早期、后期得到数据之间的相关
性
——结合临床试验制剂的制剂特点和药物特性
✓ 申请III期 熔点、沸点、旋光点、立体化学、分配
系数、电离常数和等电点、吸水性、生物活性等
.
中国医药注册技术联盟
23
IND申请（II、III期临床）药学研 究
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
.
中国医药注册技术联盟
4
创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
.
中国医药注册技术联盟
7
A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
中药新药研究与开发PPT课件
43
GCP 内容
消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会
44
GCP 内容
伦理委员会由医药相关专业人员、非医 药专业人员、法律专家及来自其他单位的人 员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。
药理毒理研究
＊药理毒理研究资料综述。
＊主要药效学试验及文献资料。
＊一般药理研究的试验及文献资料。
＊急性毒性试验及文献资料。
＊长期毒性试验及文献资料。
＊过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验 研究和文献资料。
＊复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验及文献资料。
审批过程。
13
国家政策导向
•
国家鼓励研制新药，对创制的新药
及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审
批（艾滋病、癌症等）。
14
药品标准
• 国家药品标准，指国家为保证药品质量制
定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术 要求，包括《中华人民共和国药典》《药品注 册标准和其它药品标准》
注册标准，国家药监局批准给申请人特定 药品标准。
※ 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
40
药理毒理研究资料
※ 药理毒理研究资料综述。 ※ 主要药效学试验及文献资料。 ※ 一般药理研究的试验及文献资料。 ※ 急性毒性试验及文献资料。 ※ 长期毒性试验及文献资料；依赖性试验及文献资料。 ※ 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特
生产企业必须执行 有待转正
15
中药、天然药物注册分类
003创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求
003创新药物不同研发阶段的考虑及技术要求创新药物的研发是一个复杂而严谨的过程，通常包括药物发现、药物优化、药物评价和临床试验等多个阶段。
在每个研发阶段，都需要考虑不同的因素和技术要求。
以下是详细说明：1.药物发现阶段：在药物发现阶段，需要考虑以下因素和技术要求：-疾病靶点的鉴定和验证：了解疾病的分子机制，寻找可以干预的关键靶点。
-高通量筛选技术：通过使用自动化设备和高通量筛选技术来测试大量化合物，筛选潜在的药物候选物。
-计算化学和结构活性关系（QSAR）分析：通过分析药物分子的化学结构和活性关系，优化药物的活性和选择性。
-药物库的建立和管理：建立具有多样性和化学空间覆盖的药物库，以提供药物发现的广泛选择。
2.药物优化阶段：在药物优化阶段，需要考虑以下因素和技术要求：-药物代谢和药代动力学研究：评估药物在体内的代谢途径、药代动力学特性和药物与靶标的相互作用，以优化药物的药动学特性。
-毒理学评价：进行药物的毒理学评价，包括急性毒性、亚急性毒性、慢性毒性和生殖毒性等，以评估药物的安全性。
-药物分子的合成和优化：通过改变药物分子的结构，优化药物的药效、稳定性和溶解度等。
-药物传递系统（DDS）的研发：开发适当的药物传递系统，以提高药物的生物利用度和靶向性，减少药物的副作用。
3.药物评价阶段：在药物评价阶段，需要考虑以下因素和技术要求：-药物活性的验证：评估药物在体外和体内的活性，确定药物对靶标的亲和力和选择性。
-药物的相互作用研究：研究药物与代谢酶、转运体和蛋白质的相互作用，了解药物的代谢途径和药物与其他药物的相互作用。
-ADME（药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄）特性研究：评估药物在人体内的吸收、分布、代谢和排泄特性，了解药物的药代动力学特性，指导药物剂量和给药途径的选择。
4.临床试验阶段：在临床试验阶段，需要考虑以下因素和技术要求：-临床试验设计：确定试验的目标、试验人群和试验方案，进行统计学分析来评估药物的疗效和安全性。
药品研制与注册管理PPT课件
确保药品的安全性、有效性和质量可控性，保障公众用药安全和合法权益。
药品注册的流程
申请与受理
申请人向国家药品监管部门提交药品注册申请，并按照规 定提交相关资料。国家药品监管部门对申请资料进行审查， 符合要求的予以受理。
审评与审批
国家药品监管部门组织对申请注册的药品进行技术审评， 对符合要求的药品进行审批，并颁发药品注册证书。
新药申请与审批
完成临床试验后，向药品监管 部门提交新药申请，经过审批 后可上市销售。
药品研制的法规要求
药品管理法
规定了药品研制、注册、生产、经营等环节的基本要求和规范。
药品注册管理办法
细化了药品注册申请、审批、监测等具体操作流程和要求。
药物非临床研究质量管理规范（GLP）
对药物非临床研究过程中的实验设计、操作、记录等环节进行规范管 理，确保研究数据的可靠性。
案例三：某进口药的研制与注册过程
总结词
法规严格、高门槛
详细描述
进口药是指从国外进口并在国内销售的药品。为了在 国内市场销售，进口药必须经过严格的注册审批，符 合家药品监管局的规定。由于不同国家和地区的药 品监管法规存在差异，进口药的研制与注册过程通常 比较复杂。此外，进口药还需要满足国内市场的需求 和标准，因此门槛相对较高。但是，一旦进口药获得 批准并上市销售，它们可能会获得较大的市场份额和 利润。
相互促进
药品研制的结果和数据需要通过注册管理进行审查和评价，以确保其科学性和合规性；注 册管理的结果和意见也可以反馈给药品研制方，以促进其改进和完善。
互动性体现
在药品生命周期的不同阶段，药品研制与注册管理都需要进行密切的沟通和协作，以确保 药品的安全有效性。
04
药品研制与注册的案例 分析
创新药物学 原料药的药学研究
（二）在线分析技术
在线分析是指对反应过程中产生的物质成分或物性参数（如相对 密度、旋光性等）进行连续监测的分析技术。
• 内控标准应重点考虑以下几个方面
• ①对名称、化学结构、理化性质要清楚的描述。 • ②要有具体的来源，包括生产厂家和制备工艺简述。 • ③提供证明其含量的数据，对所含杂质情况（包含有毒溶剂）进行
定量或定性的描述。
• ④如果需要采取起始原料或试剂进行特殊反应，对其质量应有特别 的要求，如对于必须在干燥条件下进行的反应，需要对起始原料或 试剂中的水分含量进行严格的要求和控制；若起始原料为手性化合 物，需要对其异构体的限度有一定的要求。
1.质谱法测定化合物的分子量
2.质谱法测定化合物分子式
3.色谱-质谱联用技术
（六）X射线衍射法
化合物的晶体，无论是单晶还是多晶，都有它自己特定的 X射线衍射图，可用作结晶物质的定性或定量分析。粉末衍射 是用于结晶物质鉴别和纯度检查的常用技术，单晶衍射则主 要用于分子量和晶体结构的测定。
（七）热分析法
工艺数据报告应包括对工艺有重要影响的参数、投料量、 产品收率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比旋度、 晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量等），并说明样品 的批号、生产日期、制备地点。可采用表格的形式进行汇总。
• （四）中间体的研究及质量控制
在原料药制备研究的过程中，中间体的研究和质量控制是 不可缺少的，对稳定原料药制备工艺具有重要意义，为原料 药的质量研究和结构确证研究提供重要信息。中间体的质量 控制应按照产品工艺路线的特点和终产品质控的需要选取质 控项目。
创新药物研发与审批流程解析
创新药物研发与审批流程解析随着科技的不断进步和医疗需求的日益增长，创新药物的研发和审批流程变得尤为重要。
本文将对创新药物研发与审批流程进行详细的解析，以帮助读者更好地了解该领域的重要流程和规定。
一、研发阶段在创新药物的研发过程中，研究人员需要进行一系列的实验和临床试验。
一般来说，研发阶段可分为以下几个阶段：1. 药物发现与筛选：通过大规模的化合物筛选和找寻药物靶点，研究人员可以挑选出具有潜在药效的候选物。
2. 体外和体内实验：研究人员将候选物进行各种体外和体内实验，以验证其疗效和安全性。
3. 临床实验：在临床实验阶段，候选药物将会在人体上进行试验。
这一阶段分为三个不同的临床试验阶段，分别为I期、II期和III期临床实验。
这些临床实验需要经过伦理委员会的批准，并且严格遵守国家的法律和伦理规定。
4. 新药申请和审批：若临床试验结果良好，并且证明该药物对特定疾病具有疗效，研究人员可以向药监部门提交新药申请，申请获准后才能销售和使用该药物。
二、审批流程创新药物的审批过程由相关的药监部门负责。
虽然不同国家和地区的审批流程可能会有所不同，但一般包括以下几个主要环节：1. 提交申请：研究人员和药企需要向药监部门提交新药申请，申请中需要包括药物的研发资料、实验结果、临床试验数据等。
2. 审查与评估：药监部门将对提交的申请进行审查与评估。
这一过程包括对申请材料的详细检查，以及药物的功效、安全性和质量等方面的评估。
3. 专家评审：为了确保审批的客观性和准确性，药监部门一般会邀请相关领域的专家组成专家评审委员会，对药物的申请进行评审。
专家评审的结果将作为审批的重要参考依据。
4. 批准与上市：如果经过评审委员会的认可，并且满足相关法规和要求，药监部门将批准该药物上市，允许其投入市场和使用。
5. 后续监管：一旦药物上市，相关药监部门将继续对其进行监管和评估，以确保其安全性和疗效的持续性。
总结：创新药物的研发和审批流程是一个复杂而漫长的过程，其中涉及到多个环节和各种严格的要求。
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创新药药学研究与评价的考虑(4)
创新药药学研究中应注意试验数据的持续、翔 实记录，特别注意关键数据的记录和积累（如 批分析报告/图谱，批生产记录等）
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性， 及研究阶段数据和拟上市药品之间的相关性
——用于支持产品上市时建立完善的质量控制体系 （如过程控制，质量标准的论证）
➢ 临床研究批次产品的杂质控制，应得到动物安 全性评价试验用样品的杂质数据支持
➢ 用于临床前动物试验、临床试验等不同试验的 药物质量具有可比性
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创新药药学研究与评价的考虑(5)
其他方面的考虑
临床试验用药物应当在符合GMP的车间制备，制 备过程应当严格执行GMP的要求
NDA申请
✓ 临床/药学专业是评价的核心
✓ 药学审评要基于历史批次的生产数据和批分析数据对所 建立的药品质量控制体系进行全面评价
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创新药药学研究与评价的考虑(2)
根据药物开发总体研发策略制定相应药学研究计 划，协调开展相关工作，避免药学研究与其他研 究割裂进行
分别委托不同单位进行研究 研究之间没有沟通 药理毒理各项研究之间，临床各期研究之间脱节；
稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
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创新药药学研究与评价的考虑(1)
II/III期临床申请
✓ 临床专业是评价的核心
✓ 药学审评依然是关注与安全性相关的问题，包括持续更 新的与安全性相关的杂质、稳定性等方面的数据，以及 可能影响药物安全性的各类变更，例如导致杂质谱发生 变化的原料药合成工艺变更、可能影响生物利用度的制 剂处方工艺变更、无菌制剂灭菌方法的变更等
审评部门 ➢未按照创新药研发不同时 期区分关注的重点，早期临 床阶段对药学部分的技术资 料要求过多 ➢创新药技术管理和风险控 制经验
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Discovery/screen
创新药药学研究与评价的考虑
临床前研究
SYNTHESIS PURIFICATION
ANIMAL TESTING Short Long
长毒试验 VS 受试者暴露？
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创新药药学研究与评价的考虑(3)
创新药各研发阶段应提交充足的药学研究信息， 其数量和深度因以下因素存在差异，重点集中 在风险控制和临床试验用药品的质量
临床研究阶段 临床试验类型和持续时间 受试者（志愿者/患者，人群，数量） 疾病的性质和严重性 产品的性质（药物结构/作用机制的新颖性/剂
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创新药药学研究与评价的考虑(6)
其他方面的考虑
对于应用新技术或复杂技术的IND，药学方面可能需要 更详细的研究和控制
IND I期临床试验制剂？ IND阶段的稳定性研究 稳定性研究平行开展且持续至整个临床试验阶段 各项考察指标在计划进行的临床研究期间应符合要求
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临床试验
phaseⅠ
Ⅱ Ⅲ
NDA
上市后
ADVERSE REACTION
REPORT Ⅳ
POST-APPROVAL CHANGES
IND
Safety
NDA
APPROVAL
Safety&efficacy
Safety,efficacy&consistency
cmc
CMC and Drug Development Cycle
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IND申请（I期临床）药学研究
PHASE I申请
➢ 首次用于人体试验，目的是研究药物的药代动力学 /药效学特征、药物耐受等，根据研究结果再确定 详细的研发方案
➢ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、 稳定性、无菌制剂的生产条件和灭菌/除菌方法等
➢ 不需要提供完整的CMC信息 ➢ 因对安全性问题产生担忧或数据不足以进行安全性
同时，药理毒理和临床研究之间脱节
——人体首剂最大安全起始剂量MRSD的估算.FDA/JULY/2008
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A队 原料药合成工艺研究
B队 质量分析方法研究 委托 长毒试验—原料药混悬液
C队 制剂处方工艺研究
委托 药代研究—片剂颗粒
原料药CMCMA混悬液 VS 片剂颗粒 相对生物 利用对比 30%
withdrawal of the IND application. —guidance for industry: cGMP for phase 1 investigational drugs. FDA/july/2008
——用于评价各研究阶段获得数据之间的相关性，及研究阶段数据和拟上市药品
之间的相关性
创新药不同研发阶段 的考虑及技术要求
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1
目录
前言 创新药药学研究与评价的考虑 创新药不同研发阶段药学研究技术要求 相关配套措施 结语
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前言
创新药研发有其自身规律和研发思路，研究工作应 按照其规律有序开展，审评应遵循其规律采取不同策略
研发者 ➢未按照创新药不同研发时 期开展研究，研发早期过分 强调药学方面研究 ➢委托式研究，缺乏系统研 发策略和计划，研发目标不 明确；研究者风险识别能力 和控制能力不足
评价，延缓临床试验的情况
PHASE II/III申请 NDA申请
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IND申请（I期临床）药学研究
——《药品注
Phase samples :both API and phase 1 IND drug We recommend appropriately store and retain the samples for at least two years following clinical trial termination, or
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创新药药学研究与评价的考虑(1)
创新药的药学研究的深度和广度是随着药物开发进 程不断延伸的，不同阶段药学研究目的不同。药学 审评要充分考虑创新药研发的渐进性和不确定性， 审评所把握的技术要求应与研发阶段相适应
I期临床申请 ✓ 药理毒理专业是评价的核心 ✓ 药学审评重点关注和安全性相关的问题，包括杂质、