第二章-烃化反应-f

（3）应用特点
CH3O HO CHO Me2SO4/NaOH CH3O CH3O
降压药甲基多巴的中间体
CHO
3.重氮甲烷为甲基化试剂

用于酚和羧酸的烃化，副产物只有N2。 后处理简单，产品纯度好，收率高。 重氮甲烷和制备它的中间体有毒，加热易爆炸
OH OCH3
+ H2C
N
N
Et2O
H 2C N N
ROH + B R' X + RO RO + HB
R-O-R' +
x
（2）反应机理：亲核取代

反应机理：SN2
R
R'O
+
R-CH2-X
R'O H
C H
X
R'O-CH2R + 构型翻转
X
从 X的 背 面 进 攻

伯卤代烷（RCH2X）按SN2历程
随着与X相连的C的取代基数目的增加，反应机理越趋向 SN1
第二章 烃化反应
Hydrocarbylation Reaction
定义：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括 在某些官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架 上的氢原子，均称为烃化反应。

烃基： 饱和 、不饱和 / 脂肪 、芳香
烃化反应
O－烃化
N－烃化
C－烃化
O
R
N
R
C
R
应用：
O NH2 C-O-CH-CH2N(C2H5)2
R
EWG = Electron Withdrawing Group O , R O OH , O , CN OR O , H
EWG
4 α,β-不饱和化合物作为烃化剂

二 酚的O-烃化
一 、 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂
Williamson反应：醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧 化钾等）的存在下与卤代烃反应生成醚的反应 （1）通式
Gabriel合成法：
邻苯二甲酰亚胺应用范围较广，生成高纯度的伯胺。
O NH O KOH/EtOH N O O NH 2NH 2 NH + NH O HCl/H2 O sealed tube 180 oC COOH + COOH RNH 2 RNH 2 K O RX DMF O O N R
源自文库
肼解
酸水解
O2N COCH2Br (CH2)6N4 C6H5Cl O2N COCH2N4(CH2)6 Br
C2H5OH, HCl
O2N
COCH2NH2
（4）三氟甲磺酰胺法
O O O S S F 3C CF3 + O O NH 2 Et3 N CH 2Cl2 , -78o C O CF 3 S N O H + CF3 SO3 H.NEt3
N C N
DCC
PhOH+PhCH2OH
H N C N HOR
100℃
H H N C N O R
PhOCH2Ph+H2O
O H H N C N + ArOR
HOAr
第二节 氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化 1、伯胺的制备 2、仲胺的制备 3、叔胺的制备 二、芳香胺的N-烃化
一、氨及脂肪胺的N-烃化
B H 3C CH3
NO2
芳卤化物上的卤素与芳环共轭不够 活泼，一般不易反应。但当芳环上 在卤素的邻对位有吸电基存在时， 可增强卤原子活性。
H 2C H3C C X CH3
H
H H
当卤代烃为叔卤代烃时，在强碱条件下反 应，容易发生消除反应。(E2反应机理)
③催化剂和反应溶剂影响
催化剂: RONa、 Na、 NaH、 NaOH、 KOH
CH3 CH3 + CH3 N CH
CH3 CH3
2
叔胺的制备可以使用仲胺与卤代烃作用
CH2NHCH3
HC
CCH2Cl
CH2NCH2C CH3
CH
(81%)
(降压药伏降中间体)
Li n-BuBr
H N
萘
N n-Bu
（2）伯胺的制备
卤代烃与过量氨反应，N原子主要发生单烃基化得 伯胺。
H3C CHCOOH Br NH3 (70mol) H3C CHCOOH NH2 70%
+ HOPh
- N2 H3C N N Ph
O
CH 3
OPh
OMe CH2N2(过量)
OH
OMe
OH
COOMe OMe
COOH
2mol CH2N2
OH
COOMe
活性：-COOH>-OH
4. DCC 缩合法
DCC用于醇酚偶联,形成酚醚
DCC：
二环己基碳二亚胺 Dicyclohexylcarbodiimide
OTs = O-Toslate =
O O S O
CH3
3. 环氧乙烷类作烃化剂
(1)反应通式
R C H O R H C O
C H
2
+
R 'O
R
H C O
C H 2O R '
C H 2O R '
+
R 'O H
R
H C C H 2O R ' O H
（2） 反应机理： 碱催化反应机理
H R C CH 2 O
t-BuOH/i-Pr2NEt -80~0oC (100%)
t-Bu O t-Bu
t-Bu
+
t-BuOH
(t -Bu) 2OH
i -Pr 2NEt
t-Bu O t-Bu + i -Pr 2NHEt
⑤环醚的制备
卤代醇在碱条件下可发生环化反应即分子内Williamson反应， 产物为环醚。
HO X
碱
O X
H H 3C C CH 2 + O + H
亲核试剂优先与取代 较多的环碳原子结合
HOR
HOR +H H 3C C CH 2 O + H
键的断裂优先于键的形成
O H 3C C CH 2 H OH
H
R
-H
O H 3C C CH 2 H OH
R
（3）应用特点
①烷氧基醇的制备
OCH3 H2SO4 Ph-CH-CH2 + CH3OH
CH3 CH3
Xylene Product Heat
NaOH/Xylene Product Heat
+
ClCH 2CH2 N(CH 3)2.HCl
③二叔丁醚的制备
t-BuO H H 2C H3 C C Cl CH3 H H 3C CH3 H
E2, NO SN2
t-BuCl
SbF5/SO2ClF -70oC t-Bu
1. 卤代烃为烃化剂
OH + RX R' OH R' OR + X + H2O
•碱：NaOH、Na2CO3 •溶剂：水、醇、丙酮、DMF、DMSO、苯、二甲苯 •试剂：R-X、Me2SO4、CH2N2 、DCC
（3）应用特点
① 芳基脂肪醚的制备
CONH2 EtBr / NaOH 80-100 0C OEt CONH2 (75%) OH
相比水解，肼解的反应条件更为温和 (~80 ℃)。
（3） Dé lé pine反应 （德来番）
环六亚甲基四胺为叔胺，第一步只能在氮上引入一个烷基生 成季铵盐 ，因此水解后生成比较纯净的伯胺。
N N N N + RX N N N N RX HCl / EtOH RNH2
环六亚甲基四胺 （乌洛托品）
氯霉素中间体的合成就利用了上述反应：
4. 烯烃作为烃化剂
醇对烯烃双键进攻加成而生成醚。烯烃双键旁无吸电子基
团存在，反应不易进行；只有当双键α位连有吸电子基才反应。
O
吸电子基：
C
HO
-CN
-COOR'
-COOH
R OH
R O
-
H2C
CH CN R O CH2 CH CN R OH
R O CH2 CH2 CN
Michael 加成反应
二、酚的O-烃化
1.反应通式：氨基化反应
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
H3N
C
X
NH3
RNH3X R2NH+NH4X
RNH2+NH4X
R2NH2X
NH3
R3NHX R4NX
R3N+NH4X
注：反应容易得到混合产物
影响因素：
a) 溶剂 水、 醇、 苯、 甲苯、 环己烷、 DMF
b) RX R相同时：RI＞RBr＞RCl＞RF 一般RBr、RCl加入碘盐提高反应活性
（3） 影响因素 ① 醇的影响
活性低的醇，可先制成其钠盐，再反应
CH3ONa + ClCH2COOMe
EtOTl R'X CH3CN
CH3OH/pH=8 64 ℃
CH3OCH2COOMe
改进得Williamson醚合成法：将醇制成醇铊，再进行烃化 R-OH
C6H6
ROTl
R-O-R'
② RX的影响
O + X
2. 芳基磺酸脂为烃化剂
芳基磺酸脂作为烃化剂在药物合成中的应用范围比较广， OTs 是很好的离去基，常用于引入分子量较大的烃基。例如鲨 肝醇的合成，以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后，再用 对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的伯醇羟基进行 O 烃化反应，所 得烃化产物经脱异亚丙基保护，便可得到鲨肝醇。
有机碱 ： 六甲基磷酰胺（HMPA）、 N,N-二甲基苯胺（DMA）
O CH3 N P N CH 3 H 3C N H 3 C CH 3 H 3C H examethylphosphora mide HMPA
H 3C N CH 3
N ,N -D im ethylaniline DMA
溶剂:
非质子溶剂： 苯、 甲苯（toluene）、 二甲苯（xylene）、
O OH
heat, 5h
PhCHCH2OH 90%
OCH 3
+ PhCHCH OCH 2 3 10%
OH
CH3ONa heat, 5h
Ph-CHCH2OH 25%
②聚醚的制备
OCOC 17 H35 O HO OH OH O /KOH/H 2O heat
+ PhCHCH2OCH3 75%
OCOC 17H35 O H m(OH2 CH 2 C)O O(CH 2CH 2O) pH O(CH 2CH2 O) nH
普鲁卡因
O n-C4H9-HN C-O-CH-CH2 N(C2H5)2
丁卡因
丁卡因药效为普鲁卡因的10倍
第一节氧原子上的烃化反应

一 醇的O-烃化
1 卤代烷为烃化剂 2 磺酸酯
R X X = Cl, Br, I
O O S CH 3 O
<
O O S O
O
CH3
<
O O S CF3 O
3 环氧乙烷类作烃化剂
三氟甲磺酸酐
O CF 3 S N O H
苄胺
H n-C7 H15Br/NaOH
O CF 3 S N O C7 H15- n
H NaH DMF
H
O CF 3 S N O C7 H15- n
N
C 7H 15 -n
10% HCl n-C7 H15NH 2 + THF PhCHO
亚胺
制备仲胺：
R ' ( C F S O ) O 3 2 2 R N H 2 R ' X / N a O H R N H S O C F 2 3 R N S O C F 2 3 L i A l H 4 R R ' N H
酚羟基易苄化-制备苄醚
镇痛药
②位阻或螯合酚的烃化
H O O OH MeI/NaOH OH O OMe
HO
O
OMe MeI/NaOH
MeO
O
OMe
O H
O
O H
O
解决方法：将酚变成钠盐或锂盐（ NaH、RLi），或者使用 Me2SO4, MeOTs。
2. 硫酸二甲酯为甲基化试剂
（2）反应机理

Me O O O Me SO2 OMe + MeSO4
3. 应用特点：
（1）仲胺及叔胺的制备
对于某些仲胺，可以利用氨或者伯胺与立体位阻较大的仲 卤代烃反应来制备。
H3C CHI H3C H3C NH3(1.5mol)/EtOH H3C CH NH HC CH3 CH3
CH3 CH3 CH Br
CH3NH2 110 C,18h
0
CH3NH CH (78%)
R'O
H R C CH 2 O
OR'
RHC O
CH2 OR'
R'OH
RHC OH
CH2OR' + R'O
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原 因为主，反应发生在取代较少的碳原子上
酸催化反应机理
H
H H 3C C CH 2 O
H H 3C C CH 2 O H
C-O键先从取代较多的 碳原子一边部分断裂
（7） Hinsberg（兴斯堡）反应法
RNH2 ArSO2Cl/NaOH R'X RNHSO2Ar NaOH R' RNSO2Ar 酸or碱 H2O R R' NH
当R-X中的R相同时，其活性顺序是：RI>RBr>RCl

反应机理：SN1
slow R + X Rate determining step
R X
fast R + R'OH R O R' H R O R' + H
消旋产物
R1 R2 R3 X
H2 Ph C X
H2 R C C C H H
X
按照SN1机理
DMF 、 DMSO 无水条件下 质子性溶剂： 有助于R-CH2X 解离，但与RO-易发生溶剂化，
因此通常不用质子性溶剂
（4）应用特点 ①二苯甲醚制备：反应物的选择
Ph
欲制备
CH Ph A
O B
CH 2CH 2N
CH 3 CH 3
苯海拉明
Ph A Ph
Ph B Ph CH OH
CH
Br
+
NaOCH2CH2N
1）当R相同时，X极化度增加，活性增加
活性： RI>RBr>RCl>RF
成本： RI>RBr>RCl
如果卤代烃的活性不够，可加入适 量的碘化钾，使卤代烃的卤素被置 换成碘，有利与烃化反应。
2) 当X相同时
X , Ar H2 C X
>
R
H2 C
X
,
R1 CH X R2
OEt
>
Ar
X
Cl NaOH + EtOH NO2