第二章+烃化反应
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药物合成反应-3烃化反应
《药物合成反应》
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
ห้องสมุดไป่ตู้
七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
（Hydrocarbylation Reaction，Alkylation）
一、概念
《药物合成反应》
用烃基取代有机物分子中的氢原子，包括某些 官能团或碳架上的氢原子，均称为烃化反应。
引入的烃基包括： 饱和的、不饱和的烃基 脂肪的、芳香的烃基 含有各种取代基的烃基 举例 NaOH
O CH2OCOC17H33
O
O
/KOH /H2 O
CH2OCOC17H33 O(CH2CH2O)p H
HO OH
OH (75.5%)
H(OCH2CH2)mO (13 )
（m、n、p均约为20）
O(CH2CH2O)nH
四、烯烃为烃化剂
《药物合成反应》
醇可与烯烃双键进行加成反应生成醚， 也可理解为烯对醇的O-烃化。但对烯烃双 键旁没有吸电子基团存在时，反应不易进 行。只有当双键的α-位有羰基、氰基、酯 基、羧基等存在时，才较易发生烃化反应。 例如醇在碱存在下对丙烯腈的加成反应。
HOOC NH
HX
CuSO4/NaOH,pH5~6
F3C NH2
HOOC Cl
Cu/无水K2CO3 HCl
F3C
HOOC NH
pH4
二、酯类为烃化剂
《药物合成反应》
1．硫酸酯为烃化剂
OH COOCH3 S O NH O
(CH3)2SO4/NaOH 25 ,10h
OH COOCH3 S O N CH3 O
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七、溶剂对烃化位置有较大影响：
《药物合成反应》
酚类在DMSO、DMF、醚类、醇类中烃化时，主要 得酚醚(O-烃化产物)，而在水、酚或三氟乙醇中 烃化时，则主要得到C-烃化产物。
第二章 烃化反应
2
芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
Cl
NH2 + Cl
COOH CuSO4/NaOH,PH=5-6
Cl
COOH NH (56%)
△
氯灭酸
3
O 7 65 1 NH HN 2 4 8 O N3 N 9 H (A)
杂环胺N-烃化
Me2SO4 / NaOH,PH=9-10 350C Me N O O Me2SO4 / NaOH,PH=4-8 HN O N
仲卤代烷按SN1和SN2历程；
RI>RBr>RCl (活性)
(2) 采用RO-、OH-试剂。溶剂：ROH、DMSO、DMF、
HMPT等；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
Ph Ph CHOH + ClCH2CH2NMe2
+ O C
+O C
CH3 C2H5
C2H5 CHNHCH C2H5
+ HCHO
73%
H2N C O
NH
HCHO/MeOH/H2/Ni r.t.4h
H2N C O
N CH3
(88%)
二
1
芳香胺及杂环胺的N-烃化
N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备 (1) 苯胺与卤代烃反应
(2) 芳胺与脂肪伯醇反应
(3) 酰胺法 (4) 伯胺与羰基化合物反应
第二章
烃化反应
有机物分子中氢原子(包括-OH、-NH2、 -SH、-C上的氢原子)被烃基取代的反应
第一节 氧原子上的烃化反应
《药物合成反应》闻韧主编第二章烃化反应-知识点总结
#2.10打卡# 李骅轩完成学习目标烃化反应定义：用烃基取代有机分子中的某些功能基上的氢原子得到烃化产物的反应都称为烃化反应。
烃基：饱和、不饱和、脂肪、芳香分类1）按被烃化物不同C-OH（醇或酚羟基）变为-OR醚；C-N(NH3) 变为伯、仲、叔胺；C-C2）按烃化剂的种类分类卤代烷：RX 最常用；硫酸酯、磺酸酯；醇；烯烃；环氧烃：发生羟乙基化；CH2N2：很好的重氮化试剂3）按反应历程分类：SN1 SN2 亲电取代一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂2 磺酸酯3 环氧乙烷类作烃化剂4 烯烃作为烃化剂5 醇作为烃化剂6 其它烃化剂二酚的O-烃化1 烃化剂2 多元酚的选择性烃化一醇的O-烃化1 卤代烷为烃化剂在碱的条件下与卤代烷生成醚：SN1伯卤代烷RCH2X按SN2历程；随着与X相连的C的取代基数目的增加越趋向SN1。
影响因素 a RX的影响ii）活性：RI>RBr>RCl>RFb 醇的影响苯海拉明合成可采用的两种方法。
可以看到，由于醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应时所需的条件也不同。
前一反应醇的活性低，要先制成醇钠；而二苯甲醇中，由于苯基的吸电子效应，羟基中氢原子的活性增大，在反应中加入氢氧化钠作除酸剂即可。
显然后一反应优于前一反应，因此苯海拉明的合成采用了后一种方式c催化剂的影响催化剂:醇钠、Na、NaH、NaOH、KOH有机碱：六甲基磷酰胺(HMPA)、N,N-二甲基苯胺(DMA)有些有旋光活性的醇，如果加金属钠制成醇钠，再与卤代烃反应，产物比较复杂，如用氢化钠，则可立体专一性地得到相应的甲醚。
d溶剂影响溶剂: 过量醇（既是反应物又是溶剂）非质子溶剂：苯、甲苯(Tol)、二甲苯(xylene)、DMF、DMSO无水条件下质子性溶剂：有助于R-CH2X 解离，但是与RO-易发生溶剂化，因此通常不用质子性溶剂。
副反应消除反应2 磺酸酯为烃化剂：主要指芳磺酸酯，引入较大的烃基3环氧乙烷类作烃化剂：反应机理：a 酸催化R为供电子基或苯，在a处断裂R'为吸电子基得b处断裂产物b 碱催化SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主，反应发生在取代较少的碳原子上。
第二章 烃化反应
N
N
扑尔敏
烃基的异构化
n-Pr i-Pr
+ CH3CH2CH2Br
AlCl3
or
i-Pr
+
(CH3)2CHBr
AlCl3
烃基的异构化
烃基的异构化
试 解 释 之
烃基的异构化
所以傅-克反应时间不宜过长，AlCl3用量不宜过大。
Why？ ？？？ ？？？
烃基的定位
用 BF3、H2SO4、FeCl3 得到对二烃基苯。
烯及醇用AlCl3催化易得树脂状副产物，产物有颜色， 用HF或BF3可以避免。但正醇用AlCl3不发生烃基异 构化，而H2SO4或BF3则发生异构化。
芳香族化合物：
影响因素
当环上存在释电子取代基时，反应较易进 行。故当苯环上连有一个烃基后，有利于 反应的进一步进行而得到多烃基衍生物。
？？
影响因素
混合物
芳香胺的N-芳基化－Ullmann反应:
后二者均为非甾体抗炎药
杂环胺的N-烃化: 抗组胺
曲吡那敏
咖啡因
黄嘌呤
可可碱
注意选择性
COOH Cl
OMgBr C2H5OH H2SO 4 CO 2C2H5 Cl C6H5MgBr C Cl H2O H2SO 4
OH Cl C Cl SOCl2 C Cl N H N N C
第一节
氧原子上的烃化反应
醚
一、醇的O-烃化
1、卤代烃为烃化剂 Williamson合成－－醇在碱存在下与卤代 烃反应生成醚的反应－－是制备混合醚的 有效方法。
卤代烃的结构不同，反应可以是单 分子亲核取代反应SN1，也可以是双 分子取代反应SN2。 通常伯卤代烃发生SN2反应
第二章 烃化反应
6
苄基卤化物，烯丙基卤化物活性较大，只要在 较弱的碱碳酸钾催化下与酚反应即得苄醚或烯 丙醚：
OH
K CO , KI 2 3 K K CO CO ,, KI KI K CO , KI 2 2 3 3 2 3 + ClCH CH=CH + 2CH=CH 2 2CH=CH + ClCH ClCH 2 Me CO 2 2 2 Me2CO Me Me CO CO 2 2 2 OH OH OH OH
NO 22 NO NO 2
OH OH OH OH
NO2
NO2
OCH3 OCH3OH OCH 3 OH NaOH OH NaOH NaOH
OCH3 OCH3ONa OCH 3 ONa ClCH2CHOHCH2OH ONa ClCH2CHOHCH CHOHCH2OH OH ClCH
2 2
OCH3 OCH OCH3 OCH2CHCH2OH 3 OCH 2OH OCH22CHCH CHCH OH 2OH OH OH 6 6
伯卤代烃：SN2机理 苄卤和烯丙卤：SN1或SN2的反应活性都很高； 不同卤素对反应活性有影响： R-I > R-Br > R-Cl。 亲核试剂对反应活性有影响，强亲核试剂对SN2反 应有利，但强碱对于易按SN1机理反应的叔卤烷影 响不大，却可引起它发生消除反应生成烯烃。
叔卤代烃作烷基化试剂：会发生消除反应，得不 到相应的醚； 要合成叔烷基混合醚时，需用叔醇与相应的卤代 烷进行反应；
OH + + R'X R-OH R'X
OH OH
R-O-R' R-O-R'
该反应为亲核取代反应（SN） 根据烃基的结构，可按SN1或SN2机理进行。
第二章：烃化反应(1,2节)
CH2CH2NMe2
N
+ ClCH CH NMe . HCl
2 2 2
NaNH2 / Tol , 6h
N
80%
Na2CO3 145~159oC , 2 h 73%
CH3CH(CH3)3
Br
N
O
+
OMe
Na2CO3 CH3CH2(CH4)3
NH N O N
145~150 oC , 8h 93%
NH2
N
Meo
,6h
NH2NH2 (80%) / EtOH
CH3CH2(CH4 )3
NH N
H N N NH
O
CH3CH2 (CH4 )3
NH2 Cl COOH Cl HOOC
CuSO4 / NaOH + pH 5~6 ,
Cl NH
56%
NH2
COOH F3C Cl HOOC
+
CF3
Cu/ K2CO3 105~110oC 73%
HCl
NH
pH=4
3.杂环胺的N 3.杂环胺的N-烃化 杂环胺的 抗组胺药的合成
NHCH2Ph
PhH2CN
第二章
烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子（ 用烃基取代有机分子中的氢原子（官 能团上或碳骨架上） 能团上或碳骨架上）
烃化底物： 烃化底物：
）、酚 醇（ROH）、酚（ArOH） ）、 ） 胺类 活性亚甲基 芳烃
反应位点
OH NH CH2 Ar-H
氧原子上的烃化反应
醇的O 一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
2. 位阻及螯合对烃化的影响
H O O OH OH O
MeI / NaOH
烃化_精品文档
O +
CH2Br
DMF OCH2Ph
CF3CH2OH CH2Ph OH
2.1.3醇、酚羟基的保护
在有醇、酚羟基的化合物中，同时存在其他的官 能团，这些官能团发生转换、氧化或还原反应 时，为了不使羟基发生变化，可先将羟基与某些 试剂反应，生成稳定的衍生物，待其他的官能团 转化完成后，再脱除保护基，恢复羟基。
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不 是O-烃化反应。
CH3
CH3O C CH3 的合成
CH3
（1）CH3ONa
+ Cl
CH3 C CH3 CH3
消除 -HCl
CH3
碱
（2）CH3Cl + HO C CH3
CH3
CH3 CH3 C CH2
稳定
CH3O
CH3 C CH3 CH3
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进 行单分子的亲核取代反应（SN1），也可得 到O-烃化产物。
ROH RCl / R2SO4
• 混合醚：
ROR
ROH + R'Cl
ROR'
• 醇进行O-烃化反应的烃化剂有：
卤代烃RX
硫酸酯（芳磺酸酯）R2SO4、R 环氧烷，如:环氧乙烷
SO3R'
其他的烃化剂
卤代烃RX为烃化剂：
醇在碱（钠、氢氧化钠、氢氧化钾）存在下与 卤代烃RX反应制备混醚，称为威廉森法 （Williamson）。
NO2 非那西丁的中间体
叔卤代烃在强碱中优先发生消除反应，而不是 O-烃化反应。
在中性或弱碱性条件下，叔卤代烃也可以进行 单分子的亲核取代反应（SN1），也可得到O-烃 化产物。
• （2） 醇的影响
第2章 烃化反应
②、环氧乙烷的衍生物为烃化剂 反应机理：
a.在酸催化下
a
R H
H O
C
O
C
H C
H H
+
H O
R H C
b C
H H
C
Na H
H
R H
a b
R H
C CH2-OH
+
Nu
OH
+
RCH-CH2
◆R为推电子基，在a处断裂生成伯醇产物 ◆R为吸电子基，地b处断裂生成仲醇产物
b.碱催化(双分子亲核取代反应)
O NH + RNH2 NH O O
O
NH2NH2 O NR O HCl/H2O
OH + RNH2 OH O
水合肼的水解机理
O NR O
O NR HO
NH2NH2
RHN
O N H NH2
NHNH2
O
RHN
OH NH NH O
NHR H2O N NH O
O
OH2 H
RH2N
OH NH NH O
H
(PhS)2NH BuLi / THF 20℃ (PhS)2NLi RX
RN(PhS)2
HCl
RNH2
⑥还原烃化反应 1）反应分为加成与还原两步，且无季铵盐生成。
NH3 RCHO OH RCHNH2 H2 RCH2NH2
RCH=NH
H2
RCH=NH + RCH2NH2
RCHNHCH2R NH2
RCH2NH2 H2 (RCH2)2NH + NH3
在有机化合物分子中的C、N、O等 原子上引入烃基的反应
第二章 烃化反应
第二章 烃化反应
2.芳磺酸酯类为烃化剂
应用范围广，常用于引入分子量较大的烃基
(CH3)2SO4 ,
R O R O S
(C2H5)2SO4,
O O
SO3R ,
OH 3CSO3R来自很好的离去基团R O S
O
： TsO
制备方法: 1 2CH3OH+H2SO4 SO2Cl 2 CH3 + CH3OH
(CH3)2SO4+2H2O SO3CH3
大多数的烃化反应是通过亲核取代反应完
成的。根据亲核试剂结构的不同，可分为
杂原子的亲核取代反应和碳负离子的亲核
取代反应。
烃化反应的类型
单分子的SN1亲核取代反应； 双分子的SN2亲核取代反应；
带负电荷或未共用电子对的氧、氮、碳原子向
烃化剂带正电荷的碳原子做亲核进攻；
催化剂存在下，芳环上引入烃基的亲电性取 代反应及芳环自由基进攻的取代反应机理。
NaOH
+ NaCl + H2O CH3
例如：鲨肝醇的合成 ：促进白细胞增生药
以甘油为原料，异亚丙基保护两个羟基后；
用对甲苯磺酸十八烷酯对未保护的羟基进行
O-烃化反应；
再脱去异亚丙基保护基，可得鲨肝醇。
3. 环氧乙烷类作烃化剂
非常活泼，开环是环氧乙烷的主要反应。
环氧乙烷可作为烃化剂与醇反应，在氧原子上
②
酚的O-烃化反应 由于酚的酸性比醇强，所以反应更容易 进行，需要的碱相对醇的反应也较弱。 反应通常是通过SN2机理完成
2.碳负离子的亲核取代反应
碳负离子带有负电荷，具有很强的碱性
和亲核能力，可以和卤代烃等烃化试剂
发生取代反应，延长碳链。
第二章 烃化反应
④原酸酯及四烷氧基甲烷的制备 多卤代物与醇钠的反应，可以制备原酸酯或四烷氧基甲烷。
CHCl3 + 3RONa CCl3NO2 + 4RONa CH(OR)3 原酸酯 C(OR)4 四烷氧基甲烷
5）环醚的制备 卤代醇在碱性条件下可发生分子内Williamson反应，合成环醚。
HO X
2016年1月10日星期日
O2N Cl
EtOH NaOH
O2N
OEt
3）反应溶剂
非纳西丁中间体
醚类（Et2O,THF) ,芳烃(Toluene,C6H6),极性非质子溶剂(DMSO, DMF,HMPT)或液氨。质子溶剂可使RO-溶剂化,降低其亲核活性.
（4）应用特点 ①二苯甲醚制备
醇羟基氢原子的活性不同，进行烃化反应的条件就不同。
(Williamson 1850)
（2）反应机理
该反应为亲核取代反应,可以是单分子,也可以是双分子。 • 伯卤代烷按SN2历程，叔卤代烷按SN1历程，容易得烯烃。 仲卤代烷按SN1和SN2历程； 当烷基相同时，卤代烃活性： RI>RBr>RCl (活性) • 采用RO-、OH-试剂.溶剂：ROH、DMSO、DMF、HMPT等； SN2机理
the order of reactivity is also influenced by the nature of the leaving group: OTs~I>OMs>Br>Cl.
The preparation of diaryl ethers from phenoxides and unactivated aryl halides is not possible under the reaction conditions of the Williamson ether synthesis, but in the presence of copper metal or Cu(I)-salt catalysts, diaryl ethers are obtained (see Ullmann biaryl ether synthesis).
第二章 烃化反应(药物合成)
N CHMe H2/Raney Ni
NHCH2Me (88%)
• （6）芳胺的N-芳烃化
U11mann反应
COOH + Cl CuSO4/NaOH,PH=5-6
• 6. 碱性越弱越易离去，卤素、磺酸酯、硫酸酯 都是好的离去基团； • 7. 离去能力越强越利于SN1； • 8. 极性溶剂利于SN1，不利于SN2； • 9. 亲核性越强越利于SN2；亲核性-碱性 • （1）同周期的元素形成的负离子，碱性和亲 核性一致，随电负性增大而减, NH2->HO->F• （2）亲核原子相同时，碱性和亲核性一致， RO->HO->ArO->RCOO->ROH>H2O; • （3）同一族中，碱性随体积增加而减小，亲 核性则相反；
MeONa + ClCH2COOMe MeOH/Ph=8~9 64~66 C,3h
0
MeOCH2COOMe + NaCl
(88.4%)
• • • • •
（3）影响因素 ①卤代烃的结构 如果活性不够，可加入适当的KI； 芳香卤化物-邻对位有吸电子基团存在； ②反应溶剂
• 醚类、极性非质子溶剂
Cl EtOH / NaOH
Raney Ni
PhCHO + NH3
PhCH2NH2 + (PhCH2)2NH (90%) ( 7%)
• （6）重排制胺 Curtius Rearrangement
Example
Schmidt Rearrangement
Lossen rearrangement.
ห้องสมุดไป่ตู้
Example
二、亲电取代反应
• Friedel-Crafts反应
第二章 烃化反应-3碳原子上的烃化反应
> TeCl4 > BiCl3 > ZnCl2 BrØnsted 酸（质子酸）的活性顺序： HF > H2SO4 > P2O5 > H3PO4 Lewis酸中无水AlCl3为最常用，因其 催 化 活 性 强 ！ 价格便宜！
12
3. 应用特点
（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃 氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，该正离 子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环
Withdrawing Group) ，如－ NO2 、－ SO3H 、－ CN 、 和与环直接相连的羰基 (包括醛、酮、羧酸和酯)的 芳环底物、使芳环活性降低， Friedel-Crafts 烷化反 应不易发生。
8
随堂练习题
相同条件下，下列化合物进行傅-克（Friedel-Crafts） 烷基化反应的活性顺序是（ ）。
得定位：烷基芳烃的位置选择性 一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物
15
（3） 氯甲基化反应（Blanc反应）(掌握) 在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用， 芳环上的氢原子被氯甲基 (-CH2Cl)取代，称氯甲基化 反应 (chloromethylation reaction) (Blanc反应)。
36
③ 应用实例4-维拉帕米中间体的合成
维拉帕米，抗心律失常药，为一种钙离
子内流的抑制剂，在心脏，钙离子内流 受抑制使窦房结和房室结的自律性降低。
37
自学内容
2. 醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烃化（自学） 3. 烯胺的C-烃化（自学） 4. 相转移催化反应（自学）
38
小结
芳烃的Friedel-Crafts烷基化反应（重点）
炔烃的C-烃化反应 格氏试剂的C-烃化反应
12
3. 应用特点
（1）烃基的异构化：制备稳定的烷基芳烃 氯代正丙烷在AlCl3存在下，生成丙基正离子，该正离 子可转变成更稳定的异丙基碳正离子，然后进攻苯环
Withdrawing Group) ，如－ NO2 、－ SO3H 、－ CN 、 和与环直接相连的羰基 (包括醛、酮、羧酸和酯)的 芳环底物、使芳环活性降低， Friedel-Crafts 烷化反 应不易发生。
8
随堂练习题
相同条件下，下列化合物进行傅-克（Friedel-Crafts） 烷基化反应的活性顺序是（ ）。
得定位：烷基芳烃的位置选择性 一般符合定位规律，高温下易得不正常的间位产物
15
（3） 氯甲基化反应（Blanc反应）(掌握) 在无水ZnCl2存在下，芳烃与甲醛及氯化氢作用， 芳环上的氢原子被氯甲基 (-CH2Cl)取代，称氯甲基化 反应 (chloromethylation reaction) (Blanc反应)。
36
③ 应用实例4-维拉帕米中间体的合成
维拉帕米，抗心律失常药，为一种钙离
子内流的抑制剂，在心脏，钙离子内流 受抑制使窦房结和房室结的自律性降低。
37
自学内容
2. 醛、酮、羧酸衍生物的α位C-烃化（自学） 3. 烯胺的C-烃化（自学） 4. 相转移催化反应（自学）
38
小结
芳烃的Friedel-Crafts烷基化反应（重点）
炔烃的C-烃化反应 格氏试剂的C-烃化反应
药物合成反应_第二章_烃化反应
3
由右侧实例可知，即便是胺的位
H3C O H3C CH3 HN CH3 CH3 H3C H3C H N H3C H3C CH3 CH3 O CH2 73% N CH3 21% 0.02% O
CH3 CH3 H3C H3C NH CH3
阻较大，但只要醛位阻小（酮几 乎可以直接淘汰，而醛最好也是 甲醛！），反应也能顺利迚行。
反应机理：炔钠中的炔基负离子迚攻带正电的碳核。
1
掌握烃化反应总的知识结构 熟悉典型大类反应的机理
熟悉各反应的条件、影响因素、主产物
2
3
卤代烷烃化 磺酸/硫酸酯烃化
氧原子的烃化
环氧乙烷烃化
重氮甲烷烃化 DCC缩合 氨/胺直接烃化 伯胺制备三法 还原烃化
烃化反应
氮原子的烃化
兴斯堡反应法 芳胺的原甲酸酯烃化 芳胺的芳烃化
芳烃的傅克反应
碳原子的烃化
O
O
O
O
1
反应条件
芳基磺酸酯及类似的硫酸二某酯应用也比较广，前者可以引入较大的烷基；
SO3R O R O S O （对甲）苯磺酸酯 很好的离去基团 H3C SO3R
(CH3)2SO4
(C2H5)2SO4
R O O S O R O 硫酸二某酯
TsO
2
反应条件
环氧乙烷可以在氧原子上引入羟乙基，所有又称羟乙基化反应； 环氧乙烷衍生物在酸和碱性条件下，开环的机理不同：Βιβλιοθήκη Delepine德尔宾反应：
环六亚甲基四胺（乌洛托品）提供氮原子
N RX N N N N N N R X N HCl/EtOH H2N R
O
例如
O2N
(CH2)6N4 C6H5Cl 33~38C,1h Br O2N
药物合成 烃化反应
分子内氢键在较温和条件下不易被破坏
OCH3 OH OH
OH
OCH2Ph OH PhCH2Cl/K2CO3 氯苄保护羟基 OH OH
CH3I
OH
COOMe
COOMe
COOMe
第二节 氮原子上的烃化反应
第二节 氮原子上的烃化反应
▲一、氨及脂肪胺的N-烃化
与卤代烃反应机理：
NH3
RX+NH3 RX+RNH2 RX+R2NH RX+R3N
OCH3
75%
OH OCH3
25%
O
CH3OH/H+
△
80%
Ph-CH-CH2 + EtOH
O
NaOH
CH3CHCH2OEt OH 80%
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
3 环氧乙烷类作烃化剂（羟乙基化反应）
实例:
环 氧 乙 烷 在 催 化 剂 如 四 氯 化 锡 及 少 量 水 存 在 下 ,聚 合 成 聚 乙 二 醇 ,聚 乙 二 醇 是 水溶性产品 SnCl4 少量 H2O HO(CH CH O)nH CH nH C
醇对烯烃双键进攻，加成而生成醚:
烯烃的反位的R为吸电子基团，只有当双键两端连有吸电子基，才 能反应； 吸电子基：
O C -CN -COOR' -COOH
烯烃结构中若无极性基团存在，反应不易进行。
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
4 烯烃作为烃化剂
实例：
O NaOH
H3C O
C3H7OH + CH3CH=CHCH
第一节 氧原子上的烃化反应
▲ 一 醇的O-烃化
第二章烃化反应2
（5）胺的制备-还原烃化法 醛或酮在还原剂存在下，与氨或伯胺、仲胺反应， 使氮原子上引进烃基的反应称为还原烃化反应。
第二节 氮原子上的烃化反应
醛或酮与氨在Raney镍催化下还原烃化：
第二节 氮原子上的烃化反应
二、芳香胺的N-烃化 芳香胺碱性比较弱，需要更强的条件N-烃化， RL可以是卤代烷、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基 酯
不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加 热，可得二苯胺及其同系物, 这叫Ullmann反应。
氯灭酸
第二节 氮原子上的烃化反应
三、杂环胺的N-烃化 （1）卤代烃为烃化剂
含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较 弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。
第二节 氮原子上的烃化反应
RL ArNH2 ArN H2RL
+ -
RL
ArN+HR2L-
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）卤代烃为N-烃化剂 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔 胺，因此得到混合物。通过酸酐酰化，或苯磺酰 氯苯磺酰化，可得到较纯的产物。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）原甲酸乙酯为N-烃化剂 在硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
R-X + NH3(过量) R+NH3XNaOH ，氨和胺亲核能 力较强，比羟基更容易烃基化。 注意区别“氨”、“胺”和“铵”三个字的不同用法
一、氨和脂肪胺的N-烃化
氨的三个氢都可以被烃基取代，生成物为伯、仲、叔 胺和季铵盐的混合物。生成的伯胺、仲胺、叔胺仍是 好的亲核试剂，因此，还会进一步反应。
O
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应（盖布瑞尔(Gabriel)反应）
第二节 氮原子上的烃化反应
醛或酮与氨在Raney镍催化下还原烃化：
第二节 氮原子上的烃化反应
二、芳香胺的N-烃化 芳香胺碱性比较弱，需要更强的条件N-烃化， RL可以是卤代烷、硫酸烷基酯、芳基磺酸烷基 酯
不易与芳香伯胺反应。如加入铜或碘化铜以及碳酸钾并加 热，可得二苯胺及其同系物, 这叫Ullmann反应。
氯灭酸
第二节 氮原子上的烃化反应
三、杂环胺的N-烃化 （1）卤代烃为烃化剂
含氮六元杂环胺中，当氨基在氮原子邻或对位时，碱性较 弱，可用NaNH2先制成钠盐再进行烃化。
第二节 氮原子上的烃化反应
RL ArNH2 ArN H2RL
+ -
RL
ArN+HR2L-
第二节 氮原子上的烃化反应
（1）卤代烃为N-烃化剂 苯胺与卤代烃反应，生成仲胺，进一步反应得叔 胺，因此得到混合物。通过酸酐酰化，或苯磺酰 氯苯磺酰化，可得到较纯的产物。
第二节 氮原子上的烃化反应
（2）原甲酸乙酯为N-烃化剂 在硫酸存在下，用原甲酸乙酯烃化
第二节 氮原子上的烃化反应
R-X + NH3(过量) R+NH3XNaOH ，氨和胺亲核能 力较强，比羟基更容易烃基化。 注意区别“氨”、“胺”和“铵”三个字的不同用法
一、氨和脂肪胺的N-烃化
氨的三个氢都可以被烃基取代，生成物为伯、仲、叔 胺和季铵盐的混合物。生成的伯胺、仲胺、叔胺仍是 好的亲核试剂，因此，还会进一步反应。
O
邻苯二甲酰亚胺与卤代烃反应（盖布瑞尔(Gabriel)反应）
第二章烃化反应
药物合成反应 Organic Reactions for Drug Synthesis
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
第二章 烃化反应
制作：李清寒 副教授
西南民族大学化学与环境工程学院
第二章 烃化反应 (Alkylation Reaction)
烃化反应：用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在 某些官能团（如羟基，氨基，巯基）或碳架上的氢原 子。 烃基：饱和的，不饱和的，脂肪的，芳香的以及许多 具有各中取代基的烃基。 烃基引入方式：取代反应，双键加成。 烃化剂：卤代烃，硫酸酯，其它的芳磺酸酯，醇类， 醚类，烯烃类，重氮甲烷，甲醛，甲酸。
•the reactivity of alkyl halides is the highest for
alkyl fluorides and the lowest for alkyl iodides (F
> Cl > Br > I);
•the branching of the alkyl group has a dramatic influence, since tertiary alkyl halides are the most reactive: tertiary,benzyl > secondary> primary;
二、亲电取代反应 主要是芳烃的Friedel-Crafts反应
•In addition to aluminum chloride，other Lewis acids are also used for Friedel-Crafts alkylations: BeCl2, CdCl2, BF3, BBr3, GaCl3, AlBr3, FeCl3, TiCl4, SnCl4, SbCl5, lanthanide trihalides, and alkylaluminum halides (AlRX2). The most widely employed catalysts are AlCl3 and BF3 for alkylations with alkyl halides.
第二章 烃化反应
第二章
烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction， Alkylation)
烃化反应
1.在有机分子中的碳、氮、氧原子上引入烃基的反应 • 碳烃化反应 • 氧烃化反应 • 氮烃化反应 2.烃基化试剂 • 卤代烃 • 磺酸酯 • 硫酸酯 • 环氧化合物
§1 氧原子上的烃化反应
§1.1 醇的O-烃化 §1.1.1 卤代烃为烃化剂 §1.1.2 芳基磺酸酯为烃化剂 §1.1.3 环氧乙烷为烃化剂 §1.2 酚的O-烃化 §1.2.1 烃化剂 §1.2.2 O-烃化与C-烃化
H2SO4
OPh C H D
OMe H2SO4 MeOH PhCHCH2OH (90%) +
OH PhCHCH2OMe (10%)
PhCH O
CH2
OMe CH3ONa PhCHCH2OH (25%) +
OH PhCHCH2OMe (75%)
与格氏试剂反应
CH2 O
1.RMgX CH 2 + 2.H / H2O
抗菌药氯霉素的一个中间体的合成
O2N
COCH 2Br
1. (CH 2)6N4 2. HCl/EtOH
O2N
COCH 2NH 3 Cl
+
-
§2.1.3 醛和酮的还原胺化反应
PhCHO
+
NH 3
H2/Raney Ni
PhCH 2NH 2 + (PhCH 2)2NH (90%) (7%)
Me NH 3 + n-Pr C=O H2/Raney Ni
§1.1.1卤代烃为烃化剂
• 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 醚合成，是制备混合醚的有效方法。 • 亲核取代反应存在单分子(SN1)或双分子 (SN2)两种极限机理，这取决于卤代烃的结 构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反 应。
烃化反应
(Hydrocarbylation Reaction， Alkylation)
烃化反应
1.在有机分子中的碳、氮、氧原子上引入烃基的反应 • 碳烃化反应 • 氧烃化反应 • 氮烃化反应 2.烃基化试剂 • 卤代烃 • 磺酸酯 • 硫酸酯 • 环氧化合物
§1 氧原子上的烃化反应
§1.1 醇的O-烃化 §1.1.1 卤代烃为烃化剂 §1.1.2 芳基磺酸酯为烃化剂 §1.1.3 环氧乙烷为烃化剂 §1.2 酚的O-烃化 §1.2.1 烃化剂 §1.2.2 O-烃化与C-烃化
H2SO4
OPh C H D
OMe H2SO4 MeOH PhCHCH2OH (90%) +
OH PhCHCH2OMe (10%)
PhCH O
CH2
OMe CH3ONa PhCHCH2OH (25%) +
OH PhCHCH2OMe (75%)
与格氏试剂反应
CH2 O
1.RMgX CH 2 + 2.H / H2O
抗菌药氯霉素的一个中间体的合成
O2N
COCH 2Br
1. (CH 2)6N4 2. HCl/EtOH
O2N
COCH 2NH 3 Cl
+
-
§2.1.3 醛和酮的还原胺化反应
PhCHO
+
NH 3
H2/Raney Ni
PhCH 2NH 2 + (PhCH 2)2NH (90%) (7%)
Me NH 3 + n-Pr C=O H2/Raney Ni
§1.1.1卤代烃为烃化剂
• 醇在碱(钠、氢氧化钠、氢氧化钾等)存在下 与卤代烃反应生成醚的反应称为Williamson 醚合成，是制备混合醚的有效方法。 • 亲核取代反应存在单分子(SN1)或双分子 (SN2)两种极限机理，这取决于卤代烃的结 构。通常伯卤代烃发生双分子亲核取代反 应。
第二章 烃化反应
28
3. 环氧乙烷为烃化剂
(1) 反应通式
O
C
R'OH +
R H
C H H
R'OCHRCH OH 2
环氧乙烷属小环化合物，其三元环的张力很大，非常活泼， 可发生开环反应； 环氧乙烷与醇反应，引入羟乙基，又称羟乙基化反应； 反应一般用酸或碱催化。
29
(2) 反应机理 a. 碱催化
R'O R-CH-CH2
O O RO S OR O Ar O S OR O
环氧乙烷
O
HO
S OH O
其他（醇类、烯烃、烷基金属等）
5
第一节 烃化反应机理
反应类型:
杂原子的亲核取代反应 亲核取代反应
碳负离子的亲核取代反应
亲电取代反应
芳烃亲电取代反应
6
一、亲核取代反应
1. 杂原子的亲核取代反应 （1）O原子的亲核取代反应 ①醇的O-烃化反应 SN2：
O O
R-CH-CH
OR'
RCHCH2OR'
O
R'OH RCHCH2OR' +
OH
R'O
SN2 双分子亲核取代，开环单一，立体位阻原因为主， 反应发生在取代较少的碳原子上
30
b. 酸催化
a R H O C C H H H+ R H H O C C H H R H Nu C H O C b H H b R + CH 2-OH H C OH + RCH-CH 2
酸性条件下反应得伯醇 碱性条件下反应得仲醇
32
b. 聚醚的制备
用环氧乙烷进行氧原子上的羟乙基化反应时，由于生 产的产物仍含有羟基，如环氧乙烷过量，则可形成聚 醚。 因此，在合成烷氧基乙醇时，所使用的醇必须过量， 以免发生聚合反应。
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第二章 烃化反应
用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些 官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的 氢原子，称为烃化反应。 醇和酚氧原子上的烃化反应
胺类化合物氮原子上的烃化反应 活性亚甲基和芳基碳原子上的烃化反应
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
Williamson Synthesis ROH R'X B OR RO R'OR HB X
3. 杂环胺的N-烃化
NHCH2Ph N PhH2C N (CH2)2NMe2 N
ClCH2CH2NMe2.HCl
NaNH2/Tol. , 6h
(80%)
O O H N O N H N NH
Me2SO4/NaOH, pH 9~10 35oC
Me N O N Me N
NMe
黄嘌呤
Me2SO4/NaOH, pH 4~8
(CH2)6N4, C6H5Cl 33~38oC, 1h
O 2N
O 2N
COCH2N4(CH3)6.Br
C2H5OH. HCl 33~35oC, 1h
COCH2NH3Cl
(CF3SO2)2O
PhCH2NH2
Et3N/CH2Cl2 -78oC
PhCH2NHSO2CF3
SO2CF3
3
H R C O
CH2
R'O-
H R C O
CH2
OR'
H R C O
CH2OR'
R'OH
H R C OH
CH2OR'
R'O
环氧乙烷酸催化开环，亲核试剂优先接近取代较多的 环碳原子。
H H 3C C O
CH2
H
H H 3C C
δ + R'OH H 3C C CH2 CH2 H δ + O O H H C-O 键先从取代较多的 亲核试剂优先与取代 碳原子一边部分断裂 较多的碳原子结合 H OR OR H 3C C H CH2 HO
NH
HCHO/MeOH/H2 /Ni r.t. , 4h
O C H2 N
N CH3 (88%)
二、芳香胺及杂环胺的N-烃化
1. N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备
MeI MeI
NMe2
NH2
NHMe
NH2
Et
N CHO
NHEt
CH(OEt)3/H2SO4 120oC
Cl
(65%~70%)
Cl Cl
H H3C C COOH Br
NH3(70mol) (70%)
H H3C C COOH NH2
Gabriel Synthesis
O NH O O
KOH/EtOH
N K O O
RX/DMF
NH O N R O
NH2NH2
O
NH
RNH2
HCI/H2O
CO2H
RNH2
CO2H
伯胺喹的合成 O NH O Br(H 2C)3 H CH 3 C Br Na2 CO 3 145~150 oC, 2h (73%) O 6-甲氧基-8-胺基喹啉/ Na2CO3 145~150 oC, 2h (93%) MeO NH N O N NH 2NH2 .H2 O (80%)/EtOH , 6h H3 CBrHC(H2 C) 3 N O
Cl
NH2 HO C 2 Cl
Cl
CuSO4/NaOH, pH 5~6
HO2C N H
(56%)
Chlofenamic Acid
CF3 COOH NH2 Cl F3C
HO2C N H
无水K2CO3/Cu HCl pH 4 105~110oC
Flufenamic Acid PhOH PhNH2 ZnCl2 260oC Ph2NH
O
NH N MeO
N H
O N NH 30% NaOH/Tol. MeO
NH 2 NH N
O2 N NO2
Cl
NH 3/AcONH4 170o C, 6h
O 2N NO2
NH2 (70%)
烃化反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐，因增加铵离 子，使氨的浓度增高，有利于反应进行。
氯霉素中间体
O 2N COCH2Br
R1 R N SO2Ar
H or OH/H2O
RR1NH
Ph3PO PhCH2NH2 (12%)
3. 叔胺的制备
仲胺与卤代烃作用可得叔胺。
CH2NHCH3 Cl N CH3
优降宁中间体
N H
n-BuBr
Li
N Bu-n
R1R2NH2
ROPPh3
DMF or PhH
R
N R2 R1
Ph3PO
CH 3 H 3 CHNHC C2 H5
NaOH CH3CH3NH3Br NH3 CH3CH2NH2 (CH3CH2)2NH (CH3CH2)3N (CH3CH2)4N Br CH3CH2NH2 NH4Br NH4Br NH4Br
CH3CH2Br
NH3
CH3CH3NH3Br
1. 伯胺的制备
用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃 化而主要得到伯胺。
RNHSO2CF3
R1X/NaOH R1
R N SO2CF3 R
LiAlH4
RR1NH
1 R1X/NaOH (EtO)2POH/CCl4 HCl R N PO(OEt)2 RNHPO(OEt)2 RNH2
RR1NH
Hinsberg Reaction ArSO2Cl/NaOH RNH2 RNH2 NH3 RNHSO2Ar DMF or PhH R1OPPh3.Br 2PhCHO H2/RaneyNi RR1NH2.Br (PhCH2)2NH (81%) R1X/NaOH
TsOMe/MeOH 180oC , 20min
O O
(100%)
3. O-烃化与C-烃化
DMF
ONa OCH2Ph
(97%) PhCH2Br CF3CH2OH (85%)
CH2Ph OH OCH2Ph
(7%)
第二节 氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化 卤代烃与氨的烃化反应又称氨基化反应。
OH OH OH Me2 CO/HCl OH O O C 18 H37OTs/KOH > 110o C, 3h OC18H 37 EtOH/HCl O , 2h O OC18H 37 OH OH
3、环氧乙烷为烃化剂 环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子 上引入羟乙基，亦称羟乙基化反应。
环氧乙烷衍生物在碱催化下进行的是双分子亲核取代 反应。由于位阻原因，R’O-通常进攻环氧环取代较少的 碳原子。
CH3 H C 3
CH3 N Ph N
பைடு நூலகம்
CH3ONa/MeI/MeOH
O
CH3 O N Ph
CH3 N CH 3
O
O
CH3
CH3 H3CO N Ph N
OCH 3 (100%)
SbF5 /SO 2ClF -70 C
o
t-Bu
t-BuOH/i-Pr 2NEt -80o C~0o C
t-BuOBu-t (100%) (95.6%) NO2
Cl NO2
EtOH/NaOH
EtO
2、芳基磺酸酯为烃化剂
芳基磺酸酯（OTs）是很好的离去基团，常用 于引入分子量较大的烃基。
MeNH2/EtOH 110oC , 18h
H3C H3C CHNHMe
(78%)
H3C CH3 CH N CH H3C CH3 Me
（少量）
H H3C C (CH2)3NEt2
Cl OMe Et2N(H2C)3 CH3 CH NH2
NH
PhOH 110oC, 4h
Cl N
OMe
Cl
N
(91%)
(CF3SO2)2O RNH2
(90%) OMe Ph CHCH2 OH (25%)
(10%) OH Ph CHCH2 OMe (75%)
二、酚的O-烃化 1. 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷等。
卤代烃：
R1 OH
RX
OH
R1
OR
X
H2O
CONH2 OH ONa N N
EtBr/NaOH 80~100oC , 196kPa
CONH2
(80%~86%) MeOH
(ArNH2)2.H2SO4
ArNHMe
MeOH/H
ArNMe2
NH2
NMe2
MeOH/H2O/SiO2/Al2O3 280 C , P. 3h
NH2 NHR
o
(98%)
ROH/ Raney Ni , 16h Na ArNHCOCH3 ArNMeCOCH3
Ph Ph NH2 NH
(75%)
OEt O(CH2)3N(CH3)2
Cl(CH2)3N(CH3)2/二甲苯 125~128 C, 7h
o
N
N
(57%)
CH2Ph
CH2Ph
Benzydamine
Br HO OH Br
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
PhH2CO
OCH2Ph
硫酸酯：
MeO HO
CHO
MeO
CHO
H δ + OR
-H
H 3C C CH2 H 3C C CH2 δ + H H HO O H 在过渡态，键的断裂优于键的形 成，环碳原子上带部分正电荷
苯基环氧乙烷在酸催化下与甲醇反应，主要得到伯醇， 而以甲醇钠催化，则主要得仲醇。
用烃基取代有机分子中的氢原子，包括在某些 官能团（如羟基、氨基、巯基等）或碳架上的 氢原子，称为烃化反应。 醇和酚氧原子上的烃化反应
胺类化合物氮原子上的烃化反应 活性亚甲基和芳基碳原子上的烃化反应
第一节 氧原子上的烃化反应
一、醇的O-烃化
1. 卤代烃为烃化剂
Williamson Synthesis ROH R'X B OR RO R'OR HB X
3. 杂环胺的N-烃化
NHCH2Ph N PhH2C N (CH2)2NMe2 N
ClCH2CH2NMe2.HCl
NaNH2/Tol. , 6h
(80%)
O O H N O N H N NH
Me2SO4/NaOH, pH 9~10 35oC
Me N O N Me N
NMe
黄嘌呤
Me2SO4/NaOH, pH 4~8
(CH2)6N4, C6H5Cl 33~38oC, 1h
O 2N
O 2N
COCH2N4(CH3)6.Br
C2H5OH. HCl 33~35oC, 1h
COCH2NH3Cl
(CF3SO2)2O
PhCH2NH2
Et3N/CH2Cl2 -78oC
PhCH2NHSO2CF3
SO2CF3
3
H R C O
CH2
R'O-
H R C O
CH2
OR'
H R C O
CH2OR'
R'OH
H R C OH
CH2OR'
R'O
环氧乙烷酸催化开环，亲核试剂优先接近取代较多的 环碳原子。
H H 3C C O
CH2
H
H H 3C C
δ + R'OH H 3C C CH2 CH2 H δ + O O H H C-O 键先从取代较多的 亲核试剂优先与取代 碳原子一边部分断裂 较多的碳原子结合 H OR OR H 3C C H CH2 HO
NH
HCHO/MeOH/H2 /Ni r.t. , 4h
O C H2 N
N CH3 (88%)
二、芳香胺及杂环胺的N-烃化
1. N-烷基及N，N-双烷基芳香胺的制备
MeI MeI
NMe2
NH2
NHMe
NH2
Et
N CHO
NHEt
CH(OEt)3/H2SO4 120oC
Cl
(65%~70%)
Cl Cl
H H3C C COOH Br
NH3(70mol) (70%)
H H3C C COOH NH2
Gabriel Synthesis
O NH O O
KOH/EtOH
N K O O
RX/DMF
NH O N R O
NH2NH2
O
NH
RNH2
HCI/H2O
CO2H
RNH2
CO2H
伯胺喹的合成 O NH O Br(H 2C)3 H CH 3 C Br Na2 CO 3 145~150 oC, 2h (73%) O 6-甲氧基-8-胺基喹啉/ Na2CO3 145~150 oC, 2h (93%) MeO NH N O N NH 2NH2 .H2 O (80%)/EtOH , 6h H3 CBrHC(H2 C) 3 N O
Cl
NH2 HO C 2 Cl
Cl
CuSO4/NaOH, pH 5~6
HO2C N H
(56%)
Chlofenamic Acid
CF3 COOH NH2 Cl F3C
HO2C N H
无水K2CO3/Cu HCl pH 4 105~110oC
Flufenamic Acid PhOH PhNH2 ZnCl2 260oC Ph2NH
O
NH N MeO
N H
O N NH 30% NaOH/Tol. MeO
NH 2 NH N
O2 N NO2
Cl
NH 3/AcONH4 170o C, 6h
O 2N NO2
NH2 (70%)
烃化反应中加入氯化铵、硝酸铵或醋酸铵等盐，因增加铵离 子，使氨的浓度增高，有利于反应进行。
氯霉素中间体
O 2N COCH2Br
R1 R N SO2Ar
H or OH/H2O
RR1NH
Ph3PO PhCH2NH2 (12%)
3. 叔胺的制备
仲胺与卤代烃作用可得叔胺。
CH2NHCH3 Cl N CH3
优降宁中间体
N H
n-BuBr
Li
N Bu-n
R1R2NH2
ROPPh3
DMF or PhH
R
N R2 R1
Ph3PO
CH 3 H 3 CHNHC C2 H5
NaOH CH3CH3NH3Br NH3 CH3CH2NH2 (CH3CH2)2NH (CH3CH2)3N (CH3CH2)4N Br CH3CH2NH2 NH4Br NH4Br NH4Br
CH3CH2Br
NH3
CH3CH3NH3Br
1. 伯胺的制备
用大大过量的氨与卤代烃反应，可抑制氮上进一步烃 化而主要得到伯胺。
RNHSO2CF3
R1X/NaOH R1
R N SO2CF3 R
LiAlH4
RR1NH
1 R1X/NaOH (EtO)2POH/CCl4 HCl R N PO(OEt)2 RNHPO(OEt)2 RNH2
RR1NH
Hinsberg Reaction ArSO2Cl/NaOH RNH2 RNH2 NH3 RNHSO2Ar DMF or PhH R1OPPh3.Br 2PhCHO H2/RaneyNi RR1NH2.Br (PhCH2)2NH (81%) R1X/NaOH
TsOMe/MeOH 180oC , 20min
O O
(100%)
3. O-烃化与C-烃化
DMF
ONa OCH2Ph
(97%) PhCH2Br CF3CH2OH (85%)
CH2Ph OH OCH2Ph
(7%)
第二节 氮原子上的烃化反应
一、氨及脂肪胺的N-烃化 卤代烃与氨的烃化反应又称氨基化反应。
OH OH OH Me2 CO/HCl OH O O C 18 H37OTs/KOH > 110o C, 3h OC18H 37 EtOH/HCl O , 2h O OC18H 37 OH OH
3、环氧乙烷为烃化剂 环氧乙烷可以作为烃化剂与醇反应，在氧原子 上引入羟乙基，亦称羟乙基化反应。
环氧乙烷衍生物在碱催化下进行的是双分子亲核取代 反应。由于位阻原因，R’O-通常进攻环氧环取代较少的 碳原子。
CH3 H C 3
CH3 N Ph N
பைடு நூலகம்
CH3ONa/MeI/MeOH
O
CH3 O N Ph
CH3 N CH 3
O
O
CH3
CH3 H3CO N Ph N
OCH 3 (100%)
SbF5 /SO 2ClF -70 C
o
t-Bu
t-BuOH/i-Pr 2NEt -80o C~0o C
t-BuOBu-t (100%) (95.6%) NO2
Cl NO2
EtOH/NaOH
EtO
2、芳基磺酸酯为烃化剂
芳基磺酸酯（OTs）是很好的离去基团，常用 于引入分子量较大的烃基。
MeNH2/EtOH 110oC , 18h
H3C H3C CHNHMe
(78%)
H3C CH3 CH N CH H3C CH3 Me
（少量）
H H3C C (CH2)3NEt2
Cl OMe Et2N(H2C)3 CH3 CH NH2
NH
PhOH 110oC, 4h
Cl N
OMe
Cl
N
(91%)
(CF3SO2)2O RNH2
(90%) OMe Ph CHCH2 OH (25%)
(10%) OH Ph CHCH2 OMe (75%)
二、酚的O-烃化 1. 烃化剂：卤代烃、硫酸酯、重氮甲烷等。
卤代烃：
R1 OH
RX
OH
R1
OR
X
H2O
CONH2 OH ONa N N
EtBr/NaOH 80~100oC , 196kPa
CONH2
(80%~86%) MeOH
(ArNH2)2.H2SO4
ArNHMe
MeOH/H
ArNMe2
NH2
NMe2
MeOH/H2O/SiO2/Al2O3 280 C , P. 3h
NH2 NHR
o
(98%)
ROH/ Raney Ni , 16h Na ArNHCOCH3 ArNMeCOCH3
Ph Ph NH2 NH
(75%)
OEt O(CH2)3N(CH3)2
Cl(CH2)3N(CH3)2/二甲苯 125~128 C, 7h
o
N
N
(57%)
CH2Ph
CH2Ph
Benzydamine
Br HO OH Br
PhCH2Cl/Me2CO/KI/K2CO3
PhH2CO
OCH2Ph
硫酸酯：
MeO HO
CHO
MeO
CHO
H δ + OR
-H
H 3C C CH2 H 3C C CH2 δ + H H HO O H 在过渡态，键的断裂优于键的形 成，环碳原子上带部分正电荷
苯基环氧乙烷在酸催化下与甲醇反应，主要得到伯醇， 而以甲醇钠催化，则主要得仲醇。