第四章 酰化反应

H3C
N COOH
CH2OH/C6H6 HCl
H3C
N
COOC2H5
(2)
. HCl
一、醇的O-酰化
（二）影响因素 3.反应物的结构 羧酸的结构对反应速度的影响除了电子效应影响着羰 基碳的亲电能力外，主要是立体效应对反应速度起着主导 作用。
立体位阻 越大，反应越困难。 一般情况下伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇则由于立 体位阻而使反应更加困难。
140
2h ，
二、氮原子上的酰化反应
3．活性酯及其应用
（1）芳环上具有强吸电子基的取代酚与羧酸形成的酚酯， 如羧酸的对硝基苯酯、五氟酚酯等均为活性酯常用于酰胺的 制备。
Et3 N/DMF r.t. 10mni
t BuOOCCHCH2COOC6F5 Fmoc NH
PhCH2CHCOOH NH2
t BuOOCCHCH3CONHCHCOOH Fmoc NH CH2Pt (77%)
NH2 CH3COOH OH
NaHSO3 150 156
NHCOCH3
OH
(12)
二、氮原子上的酰化反应
（二）羧酸酯为酰化剂 1．反应机制
O R C OR R NH2 R O C NH2R OR R OH C NHR
碱
OR
羧酸酯为酰化剂的N酰化反应过程也可以 视为酯的氨解反应
O R O RCONHR R C NHR O R
- H2O
O R C NHR H
OH H
二、氮原子上的酰化反应
（2）胺的结构 羧酸作为酰化剂一般用于碱性较强的胺类，氨基氮原子 上的电子云密度愈大，空间位阻愈小，则反应活性愈强。胺 类化合物酰化反应的活性：伯胺＞仲胺；脂肪胺＞芳香胺。 在芳香族胺类化合物中，芳环上有给电子基团时，反应活性 增强；反之，有吸电子基团时，则反应活性下降。
二、氮原子上的酰化反应
（3）配料比与水
RCOOH
R NH2
RCONHR
H
为加快反应到达平衡并向生成酰胺的方向移动，必须 使反应物之一过量，通常是羧酸过量。移去反应生成的水 对酰化反应有利。一般在高温下脱水，但对于热敏性酸或 胺是不适用的。若在反应物中加入甲苯或二甲苯进行共沸 蒸馏，同样能脱去水份；也可加入化学脱水剂以吸收反应 生成的水。
R
CHO 、 R X - LiX
R
CH
R Li 、 R
C
一、醇的O-酰化
反应难易取决于醇的亲核能力及酰化试剂的活性。 一般情况下：伯醇>仲醇>叔醇
O C OH H C OH2 RCOOH H2O C H C O C R
对于醇的酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、 酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等.
一、醇的O-酰化 （一）反应机制
最常用的酸酐是乙酐，由于其酰化活性较高，通常在 20～90℃即可顺利反应。
NH2 (CH3CO)2O NH2 HCl
水介质 40
NHCOCH3 CH3COOH NH2 HCl
羧酸-磺酸混合酸酐：在一定条件下，使羧酸与磺酰氯作用产 生混合酸酐，此混合酸酐不经分离可直接与胺反应制得酰胺。 羧酸-磷酸混合酸酐：羧酸与磷酸衍生物形成的混合酸酐
间接酰化法
（1）间接亲电酰化
N(CH3)2 [ R2N CH Cl ] . OPOCl2 - HOPOCl2 N(CH3)2 CH Cl H2O N(CH3)2 CHO R2NH HCl NR2
间接酰化法
（2）间接亲核酰化
HS HS R 、C R S S S S O H2O/HgCl2 R C C4H9Li S S
二、氮原子上的酰化反应 （一）羧酸为酰化剂
1．反应机制
RCOOH R R NH RCOO .H2N R R O R C X RCONR R H2O HNR R
首先氨基氮原子的未共用电子对向羰基碳原子 作亲核进攻，形成过渡状配位化合物，然后脱水形 成酰胺。故不适于热敏性酸或胺。
二、氮原子上的酰化反应
R3C R3C
OH HOOCR
R3C
OH2 R3C O
R3C O 、 C R
H2O
一、醇的O-酰化 （三）应用实例 例1 盐酸普鲁卡因(Procaine Hydrochloride)的合成
O2 N COOH HOCH2CH2N(C2H5)2 / 二甲苯 。 146 C ， 6h H2N O2 N COOCH2CH2N(C2H5)2
一、醇的O-酰化 （二）影响因素 1. 反应温度与催化剂 为了加快反应速度，缩短 反应时间，多采用加热回流的方法以提高反应温 度，并常加入催化剂使反应尽快达到平衡。 降血脂药物氯贝丁酯(安妥明，clofibrate,1)合成：
CH3 Cl O C COOH CH3
(1)
C2H5OH/H2SO4 80℃～84℃
间接酰化法，
酰化反应中，氧、氮原子上引入酰基的反应多数 属于直接亲电酰化反应，而在碳原子上引入酰基 ，有的为亲电酰化，有的属于亲核酰化
直接酰化法
（1）直接亲电酰化
O R C Z SH R
O C S H Z
Z= H , OCOR', OH, OR', NHR'
S= R''NH, R''O ， Ar
直接酰化法
二、氮原子上的酰化反应
（三）酸酐为酰化剂 1．反应机制 (RCO)2O HN R R R O C O O C
R
HN R R
O R C O COR RCON R R RCOOH
HN R R 酸酐是活性较强的酰化剂，可用于各种结构胺的酰化 ，其反应为不可逆反应
二、氮原子上的酰化反应
2．反应条件及酰化剂
O O OH
HO OH H R C OH
反应通式： 反应机理：
O R C
R
C
H
、 OR
、 R OH
R
HOR、 R C OH
C
OR、 H2O
、 OR .. C OH OH2
OH
R
OH H2O R C 、 OR R H
O C 、 OR
由于反应为可逆平衡反应，为促进反应完全，常采用增 大其中一种反应物（醇或酸）的配比，或除去其中一种生成 物（水或酯）
Fe/HCl 2h 45 。 C， 浓HCl pH=5.5
20％NaOH COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2
H2N
COOCH2CH2N(C2H5)2 . HCl
一、醇的O-酰化 （三）应用实例
例2 雌激素雌二醇戊酸酯(Estradiol Valerate)的合成
C C C O
H N N H C O
二、氮原子上的酰化反应
2．催化剂的影响 在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子，以增加胺的亲 核性。常用的碱性催化剂有：
NaH 2、n-BuLi、LiAlH 4、NaH、Na
一般来说，反应物的活性越大时，可选择较弱的碱催化； 反之，反应物的活性越小时，则选用较强的碱催化。
二、氮原子上的酰化反应
例如磺胺甲噁唑中间体的合成，采用羧酸酯与活性高 的氨气，在较温和的条件下反应
COOCH3 H3C O N
（过量） NH3
CONH2 H3C O N
30
35
羧酸二酯与二胺类化合物反应时，如果能生成六员 环的化合物，则反应更易进行，活性更大。例如哌拉西 林等青霉素类药物中间体乙基-2，3-哌嗪二酮、催眠药苯 巴比妥等药物的合成。
二、氮原子上的酰化反应
3．应用实例
例1 :抗结核药异烟肼(Isoniazid 11)的合成。
CH3
O2
COOH
H2NNH2•H2O 260℃~280℃ 120℃~130℃
O
C
NHNH2
(90%)
N
N
(70~75%)
N
(11)
二、氮原子上的酰化反应
3．应用实例 例2:解热镇痛药对乙酰氨基酚(扑热息痛，Paracetamol 12) 的合成
OH CH3(CH2)3COOH 。 170-180 C HO
OCO(CH2)3CH3
HO
(77%)
一、醇的O-酰化
（三）应用实例 例3 对氨基苯甲酸乙酯的合成 (局部麻醉药苯佐卡因原料）
1.性状：无色斜方形结晶；mP92℃；bP183℃～184℃；1g本 品溶于250mL水，5mL乙醇，2mL氯仿。
Et O RCOOH R NH2 Et O
O P
Et3N/DMF
O N BDP
N N N
r.t.20min
RCONHR
二、氮原子上的酰化反应
2．影响因素
（1）催化剂 为加快酰化反应的速度，有时需加入少量强酸 作为催化剂。
RCOOH H RC OH OH OH H RC OH OH R NH2 R C N R
O R C Z SH R
O C S HZ
式中的RCOZ为酰化剂：Z代表X，OCOR，OH，OR’， NHR等。 SH为被酰化物质： S= R O， R NH ，Ar等
二、酰化反应的类型
（一）根据接受酰基的原子不同酰化反应可分
氧酰化
氮酰化 碳酰化 （二）根据酰基的引入方式不同，酰化反应可分为
直接酰化法
二、氮原子上的酰化反应
对羧酸酯而言，酰基上R空间位阻越大，则活性越小， 酰化反应速率越慢，需要在较高温度或一定压强下进行反应； 反之，若R空间位阻越小，且具有吸电子作用（氯乙酸酯、 腈乙酸酯、丙二酸二乙酯、乙酰乙酸酯等），则活性高，酯 结构中的离去基团（ ）越稳定，活性越高，反应越易进 RO 行。 对胺而言，空间位阻越小，碱性越强活性越高，反之越 小。
二、氮原子上的酰化反应
CH3COCH2COOC2H5 + PhCH2NH COOC2H5 COOC2H5 NH2