帕金森病剂末现象的治疗策略

2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等）
3.情绪变化 4.身体任何部位的僵硬 5.疼痛/酸痛 6.灵活性减退（如系扣、书写困难等）
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7.思维混乱/迟钝 8.惊恐发作/焦虑 9.肌痉挛（如臂、腿、足等）
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1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21. 2. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12.
PD药物治疗作用靶点
Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.
国内最新PD治疗专家共识
诊断为PD 决定治疗 是 评估患者特点
未伴有认知能力下降的早发PD患者 是 经济负担
伴有认知能力下降的早发PD患者 否
晚发PD患者
震颤症状为主 抗胆碱能类药物
目 录
PD现状与概述 “剂末现象”的现状与诊断 “剂末现象”的治疗策略 总结
PD的主要治疗药物
NMDA阻滞剂
非麦角类主要包括普拉克索、 罗匹尼罗、吡贝地尔罗替戈汀 及阿朴吗啡
左旋多巴
多巴胺受体激动剂 COMT抑制剂
主要包括恩他卡朋、托卡朋
MAO-B抑制剂
NMDA：N-甲基-D-天冬氨酸
主要包括司来吉兰、雷沙吉兰
目 录
PD现状与概述 “剂末现象”的现状与诊断 “剂末现象”的治疗策略 总结
左旋多巴治疗PD“蜜月期”短
• 左旋多巴是PD治疗最有效的药物，临床上最常使用的药物，常与多巴胺 脱羧酶抑制剂联合使用 （卡比多巴、苄丝肼）
1-3年
左旋多巴起始治疗
4-6年
剂末运动不能
6-10年
运动障碍
蜜月期
临床反应
“开”期 “关”期
PD的临床分期与临床表现
5~20年前驱症状
嗅觉减退 便秘
-20y
临床发病
II 单侧震颤 双侧肢 体疾病 肌强直
运动不能
0
15~20年临床阶段
H & Y分期 III 平衡障碍 IV V 跌倒 活动受限 部分依赖性 完全依赖 认知功能下降 痴呆
+20y
症 状
睡眠障碍 抑郁 立体视觉障碍
-10y
I
+10yБайду номын сангаас
第三军医大学新桥医院
陈晓燕
目 录
PD现状与概述 “剂末现象”的现状与诊断 “剂末现象”的治疗策略 总结
帕金森病（Parkinson Disease, PD)
是仅次于阿尔茨海默病的全球第二大神经退行性疾病; 典型病理：黑质变性，以黑质致密部和纹状体为甚
运动症状： 运动迟缓 肌强直 震颤 姿势障碍
Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.
剂末现象的发生原因
早期:可以储存、缓冲外源性LD,多巴胺浓度相对稳定 中晚期:缓冲机制减退,多巴胺浓度不稳定
左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏
Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.
临床症状1,3，运动障碍学会(MDS)推荐其可用于PD患者剂末现象的
诊断筛查2
症状
1.震颤（如手、臂、腿等） 2.任何动作迟缓（如步行、进食、穿衣等） 3.情绪变化 4.身体任何部位的僵硬 5.疼痛/酸痛 6.灵活性减退（如系扣、书写困难等） 7.思维混乱/迟钝 8.惊恐发作/焦虑 9.肌痉挛（如臂、腿、足等）
显著的黑质多巴胺能神经元丢失使 神经细胞胞浆包涵体， 黑质致密部的神经色素显著减少 又称“路易体”
Boska et al. J Neurosci. 2005;25:1691-1700.
帕金森病程图: 显著的病理改变发生于运动症状之前
起病 帕金森病多巴胺能神经元的丢失 诊断
剩余多巴胺能神经元%
非运动症状 睡眠 嗅觉 情绪 自主神经系统 运动症状
Braak分 期
1
肠道神经丛 嗅球 舌咽 迷走运动神经 背核受累
2
蓝斑 中缝核尾端 大细胞网状结构 延髓受累
病 理
3 脑黑质 扁桃体桥脑 被盖受累
4 颞叶皮层神经 原纤维 CA-2丛 丘脑髓板内核
5 前额皮质 第三感觉联 合区
6 初级、 第二运动 和感觉区
Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84. Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
早期应用小剂量左旋多巴不会加速疾病进展
既往观念
2014年PD 指南 2014中国PD治疗指南
现有证据提示早期应用小剂量（≤400mg/d）左旋多巴不会 加速疾病进展，并不增加异动症发生
异动症的风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加(日剂量大于600mg异动症发生率高达 55.8%),不随使用时机而有所变化，异动症的发生取决于疾病的病程。
PD严重危害患者健康
• PD 患者先后或同时出现运动症状和非运动症状， 严重影 响患者工作和日常生活能力，为患者家庭和社会带来沉重 负担
震颤 嗅觉减退
便秘
肌强直
动作迟缓 姿势平衡 障碍
运动 症状
非运动 症状
抑郁
睡眠行为 异常
中国帕金森病治疗指南（第三版）.中华神经科杂志.2014, 43(6):428-433.
强直症状为主 金刚烷胺 震颤症状为主/ 抑郁症患者 DAs
年轻患者
步态障碍
老年患者
需显著改善 症状
MAO-B抑制剂 震颤/抑郁 加多巴胺激动剂
PD发病率较高，随年龄增长而升高
• PD患病率约为100-300/10万人1，我国≥65岁的患病率约为 1.7%2
一项基于人群（ 30 年， 1976-2005 ）观察 PD 发病率的研究表明， PD发病率逐年上升，且随年龄的增长而升高（男性>70岁）3
1.Elbaz A,et al. Rev Neurol (Paris).2016 Jan;172(1):14-26 . 2.Zhang ZX,et al. Lancet. 2005;365:595-7 3.Savica R,et al. JAMA Neurol. 2016 Aug 1;73(8):981-9.
左旋多巴应用
然而，左旋多巴“蜜月期”短，疗效随其使用时间的延长而减退，临 床常发生症状波动和异动
Oertel W,et al.J Neurochem. 2016 Oct;139 Suppl 1:325-337.
血浆浓度
运动并发症
“剂末现象”
症状波动 运动并发症 异动症
“开”期延迟 无“开”期 “开-关”现象
WOQ-9对剂末现象有较高的敏感性
• • 一项横断面研究纳入216例经WOQ-9量表诊断为PD的患者，结合内科医生诊断 标准，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性1 一项验证性研究纳入101例PD患者，评估WOQ-9量表的敏感性和特异性2
横断面研究
120.0% 120.0%
验证研究
96.2%
90.0% 90.0%
剂末现象
• 剂末现象：指在下一次预定剂量的抗帕金森药物服用之前， 出现可预测的一种或多种帕金森病征兆或症状，剂末现象 是左旋多巴治疗常见的并发症
症 状 控 制 症 状 再 现
（ “ 开 ” 期 ） （ “ 关 ” 期 ） 药物起效 第一次服药 传统左旋多巴 第二次服药
时间
第三次服药
传统左旋多巴症状波动的发生（剂末现象经典图示）
87.0%
69.0%
60.0%
60.0%
40.9%
30.0%
30.0%
0.0%
0.0%
敏感性
特异性
敏感性
特异性
1. Stacy MA, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2008;14(3):205-12 2. Chan A, et al. Clin Neurol Neurosurg. 2011;113(7)538-40
WOQ-9量表的使用方法简单方便
第一栏 出现症状 √ 第二栏 通常在下一次服药 后症状改善或消失 √
症状 1.震颤（如手、臂、腿等）
示例中的患者 存在剂末现象
结果判断：如果有一 项或以上的症状出现， 并在下次服药后得到 改善或消失（同一症 状，在第一栏和第二 栏均有“ √ ” ），则 说明“剂末现象”已 经存在
剂末现象的发生原因
左旋多巴治疗-多巴胺缓冲机制破坏
纹状体多巴胺浓度随血药浓度波动
• 早期：虽然外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度 波动，但纹状体突触的多巴胺浓度保持稳定 • 晚期：外源性重复补充L-dopa导致血浆L-dopa浓度波动, 纹状体突触的多巴胺浓度也随之波动
Stacy M, et al. Mov Disord. 2005 Jun;20(6):726-33.
Warren Olanow C,etal,MovDissord. 2013;28(8):1064-71.
运动并发症随左旋多巴治疗时间延长增加
运动并发症发生率(%)
治疗时间(月)
DATATOP研究纳入352例早期帕金森病患者，在研究终点，观察者根据患者的临床症状决定是 否应用左旋多巴治疗。在随后的18个月期间，评估患者运动并发症的发生情况
“潜伏期”
早期非运动性症状
特征性表现 时间（年）
纹状体神经元中多巴胺含量明显减少70-80%
Halperin et al. Neurotherapeutics. 2009;6:128-140. Lang. Neurology. 2007;68:948-952. Ross et al. Ann Neurol. 2008;63:167-173.
剂峰异动 双向异动
Vanessa K. Hinson，Current Treatment Options in Neurology (2010) 12:186–199
Stocchi F , Parkinsonism and Related Disorders 15, Supplement 1 (2009) S9–S15
PD的疾病进展（Braak分期）与临床表现
• 剂末现象于PD早中晚期都有发生，但中晚期发生率更高
1期
• 临床前期：
2期
• •
3期
4期
5期
•
6期
临床中晚期：
嗅觉障碍、自主神 经功能障碍和睡眠 障碍等
非运动症状
临床期： 四主征：震颤、运动迟 缓、强直、姿势步态障 碍
症状波动，包括剂末现
象和“开-关”现象
视幻觉、痴呆等精神症状
运动症状
运动并发症+非运动症状
Hawkes CH,et al.Parkinsonism Relat Disord. 2010 Feb;16(2):79-84. Braak H,et al.Neurobiol Aging. 2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
左旋多巴剂量
左旋多巴剂量越大 发生运动并发症风险越高
剂末现象的出现是疾病进展的重要信号，早期识别显得异常重要！
Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21.
WOQ-9量表可用于剂末现象早期筛查
• WOQ-9（Wearing-off questionnaire-9）汇集9种最为重要的PD
Fahn S, et al. Ann Neurol. 2008;64 Suppl 2:S56-64.
剂末现象随LD使用时间的延长而增加
• 服用左旋多巴1年内，出现剂末现象的患者已接近 30%；服用左旋 多巴5年以上，出现剂末现象的患者比例高于60%。
80 剂末现象患者比例
60
患者比例 （%）
40
20
0 ＜1年 1-1.5年 2-2.5年 5-10年 10+年
Chen W, et al. Transl Neurodegener. 2014 Dec 5;3(1)26.
管理可控因素，防治运动并发症
不可控因素 发病年龄 发病年龄早的患者 更易发生运动并发症 病程 病程越长，发生运动 并发症风险越高 病情严重程度 疾病越严重，越易发生 运动并发症 可控因素 初始治疗药物选择 早发型PD左旋多巴 需注意尽可能小剂量 左旋多巴治疗时间 左旋多巴治疗时间越长 发生运动并发症风险越高
1. Stacy M, et al. Clin Neuropharmacol. 2006;29(6)_312-21. 2.Antonini A, et al. Mov Disord. 2011;26(12):2169-75
第一栏 出现症状 □ □ □ □ □ □ □ □ □
第二栏 通常在下一次服药 后症状改善或消失 □ □ □ □ □ □ □ □ □